Журнал «Здоровье ребенка» 3 (46) 2013

Вступ

Алергічний риніт (АР) є наріжною проблемою педіатричної практики. Поширеність захворювання значна, сягає приблизно 10–40 % і має тенденцію до зростання [1]. Алергічний риніт є також однією з важливих причин пропусків занять у школі, а хворі діти мають значно гіршу успішність, ніж їх однолітки [2], тому розробка та удосконалення ефективних схем лікування АР є актуальними.

Згідно з сучасними рекомендаціями ARIA (Аllergic rhinitis and its impact on asthma), виділяють 2 основні форми АР: інтермітуючий та персистуючий АР [3]. Інтермітуючий АР визначається як захворювання, при якому ринорея, назальна обструкція, свербіж носа, чхання спостерігаються 3 або менше рази на тиждень, тоді як персистуючий АР проявляється 4 або більше рази на тиждень. Алергічний риніт класифікують і за ступенем тяжкості: легкий або помірно тяжкий. Ознаками АР легкого ступеня тяжкості є нормальний сон, відсутність щоденної активності, відпочинку, нормальна успішність. При АР легкого ступеня тяжкості симптоми, навіть за їх наявності, не турбують хворого. Натомість при помірно тяжкому АР спостерігають одну або більше ознак: порушення сну, порушення щоденної активності, включаючи активний відпочинок, погіршення успішності у школі; симптоми захворювання значно турбують хворого.

Відповідно до згаданої класифікації рекомендованим непріоритетним лікуванням (пріоритетність не визначена у клінічних випробуваннях) легкого інтермітуючого АР вважається: 1) використання пероральних антигістамінних препаратів; 2) інтраназальних антигістамінних препаратів та/або деконгестантів; 3) антилейкотрієнових препаратів за умови наявності супутньої бронхіальної астми. Непріоритетна терапія інтермітуючого помірно тяжкого (середньотяжкого) або персистуючого легкого АР включає вищенаведене та додатково передбачає можливість застосування інтраназальних глюкокортикостероїдів або кромонів. Найбільший рівень доказовості досягнуто в лікуванні помірно тяжкого персистуючого АР, при якому пріоритетним лікуванням є введення інтраназальних глюкокортикостероїдних гормонів із подальшим додаванням антигістамінних препаратів за наявності свербежу носа/чхання, іпратропію — за наявності вираженої ринореї, назальних деконгестантів — при вираженому порушенні носового дихання. При цьому розглядається можливість збільшення дози глюкокортикоїдного гормону, але при ретельному виключенні інших причин риніту [3].

Отже, залишається проблематичним вибір пріоритетних засобів у лікуванні інтермітуючого помірно тяжкого або персистуючого легкого АР. В арсеналі лікарських середників наводяться пероральні антигістамінні препарати та інтраназальні форми кромоглікату натрію. Розв’язання даної проблеми було предметом нашого дослідження.

Матеріали та методи

У дослідженні брали участь діти віком 6–12 років, які хворіли на інтермітуючий помірно тяжкий або персистуючий легкий AР протягом останніх 12 місяців. Пацієнти не включались у дослідження за наявності бронхіальної астми, хронічного аденоїдиту, тонзиліту, аденотонзилярної гіпертрофії, рецидивного синуситу, вазомоторного риніту, при плануванні або проведенні специфічної гіпосенсибілізації, тяжкому перебігу захворювання (порушення сну, денної активності, успішності у школі, виражені симптоми), необхідності в місцевій кортикостероїдній терапії. Критеріями виключення також були: наявність бронхіальної астми, вживання місцевих кортикостероїдів протягом 2 тижнів, вживання системних кортикостероїдів протягом останнього місяця, кетотифену, пероральних або інгаляційних бета-2-агоністів тривалої дії, антихолінергічних препаратів протягом останнього тижня, лоратадину або фексофенадину протягом останніх 3 днів перед включенням.

Після попереднього відбору (початковий період) батькам/пацієнтам видавали щоденник симптомів алергічного риніту, що включав по 4 основні ознаки захворювання з боку носової порожнини (ринорея, назальна обструкція, свербіж у носовій порожнині та чхання) та очей (сльозотеча, свербіж, почервоніння, набряк), які оцінювались за 4-бальною шкалою: 0 — нема симптому, 1 — незначний симптом, 2 — помірний симптом, 3 — сильно виражений симптом. Протягом 0, 1 і 2-го тижня спостереження визначали сукупну активність захворювання як суму всіх балів за тиждень (4 назальних або очних симптоми • 3 бали • 7 днів = максимально по 42 бали відповідно).

Надалі дітям призначали сироп левоцетиризину 2,5 мг/мл (L-цет) у дозі 10 мг щоденно протягом 4 тижнів. Діти контрольної групи отримували назальний спрей кромоглікату натрію (20 мг/мл) по 1 впорскуванню (2 мг) у кожний носовий хід 4 рази на день, за наявності алергічного кон’юнктивіту — очні краплі кромоглікату натрію (20 мг/мл, по 1 краплі в кожне око 4 рази на день) за аналогічний період. За потребою протягом початкового періоду основного й контрольного лікування пацієнтам дозволяли використовувати назальні судинозвужувальні краплі.

Первинним критерієм ефективності лікування була зміна суми назальних та очних симптомів протягом 1-го і 2-го тижня лікування порівняно із –1-м тижнем скринінгового періоду. Вторинними критеріями ефективності служили зміна вираженості ринореї, назальної обструкції, свербежу в носовій порожнині, чхання, сльозотечі, свербежу, почервоніння й набряку очей.

Активність, сон, неочні/назальні симптоми, успішність, назальні симптоми, очні симптоми, емоційний стан, оцінені за опитувальником на початку та наприкінці 2-го тижня лікування служили показниками якості життя дитини з АР [4]. Кожен із симптомів ранжувався за 4-бальною шкалою (0 — нема ознаки, 1 — ознака незначна, 2 — ознака середньої вираженості, 3 — ознака надзвичайно виражена). Загальна якість життя оцінювалася як сума перелічених 7 ознак (0 — найкраща; 21 — найгірша якість життя).

У роботі застосовано статистичний аналіз наміру лікуватись (intent-to-treat аналіз) усіх пацієнтів, які пройшли однотижневий курс лікування одним із препаратів та після цього мали хоча б один заповнений тижневий щоденник симптомів. У розрахунках вірогідності вважали, що левоцетиризин не менш дієвий порівняно з кромоглікатом натрію в межах 20% ефекту за первинним критерієм ефективності. Безперервні показники аналізувались за критерієм Стьюдента, непараметричні — за тестом Манна — Уїтні. Обробка статистичного матеріалу виконувалася за допомогою програми Statistica 5.

Результати дослідження та обговорення

Усього в дослідження були включені по 34 пацієнти в кожну групу. В основній групі 2 пацієнти (6 %) вибули внаслідок захворювання на гостру респіраторну вірусну інфекцію, 1 (3 %) — унаслідок необхідності вживання місцевого глюкокортико­стероїдного гормону, 1 (3 %) — унаслідок застосування системного деконгестанту. У групі порівняння 1 пацієнт (3 %) вибув унаслідок захворювання на гостру респіраторну вірусну інфекцію, 1 (3 %) — унаслідок вживання місцевого глюкокортикостероїдного гормону. Статистична різниця щодо вибуття хворих була невірогідною.

Перед отриманням лікування пацієнти основної та контрольної груп були порівнянні за основними біологічними та клінічними параметрами (табл. 1).

Переважну більшість пацієнтів становили діти молодших класів із майже однаковим розподілом за статтю. Середня тривалість захворювання в обох групах — приблизно 4 роки. На момент обстеження у значного відсотка пацієнтів виявлено майже всі симптоми алергічного риніту. Серед хворих, які  страждали від алергічного кон’юнктивіту, основними скаргами були свербіж, почервоніння очей, меншою мірою — набряк і сльозотеча.

Протягом лікування спостерігалася неоднакова динаміка зменшення симптомів в основній і конт­рольній групах (рис. 1).

Протягом основного та контрольного лікування спостерігалась позитивна динаміка симптомів захворювання (рис. 1).

Зокрема, наприкінці 1-го тижня лікування левоцетиризином загальна вираженість назальних симптомів зменшилася більше ніж у 2 рази, тоді як при застосуванні кромоглікату натрію — на 30 %, різниця між групами становила 18 % (р < 0,05). Упродовж 2-го тижня у дітей, які отримували основну та контрольну терапію, виявлено подальше послаблення проявів АР: порівняно з 1-м тижнем лікування інтенсивність захворювання зменшилася на 15 і 14 % відповідно (р < 0,05), але різниця між групами була невірогідною.

Динаміка очних симптомів також була позитивною в обох групах. Протягом 1-го тижня інтенсивність проявів зменшилася на 45 %, протягом 2-го тижня — на 55 і 59 % в основній і контрольній групах відповідно. Різниця у 4 % між групами дітей, які отримували левоцетиризин перорально або очні краплі кромоглікату натрію, була невірогідною (р = 0,63).

Детальний аналіз складових назальних та очних симптомів виявив їх варіабельність залежно від типу отриманого лікування (рис. 2).

У групі левоцетиризину найбільшу ефективність препарату відзначено щодо свербежу (82 і 96 %) у носовій порожнині і чхання (75 і 89 %) на 1-му і 2-му тижні відповідно. Дещо меншими були зміни виділень із носа (45 і 64 %), найменші — при назальній обструкції (30 і 43 %). Хворі, які отримували кромоглікат натрію, відмічали ослаблення свербежу в носовій порожнині на 50 і 63 %, чхання — на 45 і 60 %, ринореї — на 14 і 25 %, закладеності носа — на 11 і 28 % протягом 1-го і 2-го тижнів відповідно. При цьому важливо підкреслити, що різниця між групами сягала вірогідних значень за всіма переліченими симптомами (р < 0,05).

Серед очних симптомів у групі левоцетиризину найбільшу ефективність відмічено щодо свербежу (75 і 87 %) і сльозотечі (66 і 74 %) на 1-му і 2-му тижні відповідно. Значно меншими були зміни набряклості очей (17 і 31 %) і почервоніння (22 і 28 %). Хворі, які додатково отримували очні краплі кромоглікату натрію, відмічали ослаблення свербежу на 79 і 89 %, сльозотечі — на 62 і 83 %, набряклості — на 17 і 26 %, гіперемії очей — на 22 і 38 % протягом 1-го і 2-го тижнів відповідно. Різниця між групами не сягала вірогідних значень за жодним із перелічених симптомів (р > 0,05).

З огляду на тісний зв’язок між АР й алергічним кон’юнктивітом та дискутабельність вживання системних або місцевих антиалергічних препаратів нами було проведено аналіз системності уражень при алергічному риніті: сили зв’язку назальних та очних симптомів (табл. 2).

Зокрема, кореляційний аналіз виявив сильні вірогідні зв’язки між симптомами з боку носа та очей, такими як свербіж, чхання, сльозотеча (р < 0,01), дещо слабші, до невірогідних — для ринореї, закладеності носа, набряку й почервоніння очей. Отже, указані кореляції свідчать про більшу доцільність системної терапії порівняно з локальною.

На початку дослідження спостерігалось незначне і невірогідне погіршення якості життя в дітей, які отримували місцеву форму кромоглікату натрію, як за окремими показниками, так і загальною оцінкою (табл. 3).

Наприкінці 2-го тижня лікування в пацієнтів основної групи вірогідно покращився згаданий показник активності дитини, якості сну, назальних/очних та супутніх симптомів, успішності. Невірогідно змінився порівняно із групою кромоглікату натрію лише показник емоційного стану (р = 0,15).

Для визначення прогностичних ознак ефективності левоцетиризину при АР ми проаналізували деякі його клінічні характеристики (табл. 4).

Виявлено, що тривалість захворювання до 2 років або більше не впливала на ефективність лікування АР. Іншими незначущими його характеристиками були наявність супутнього алергічного кон’юнктивіту, алергічного синуситу або сезонного риніту. Ефективність левоцетиризину була вірогідно високою як у групі пацієнтів із легким персистуючим перебігом, так і серед дітей із помірно тяжким інтермітуючим АР.

Більша ефективність левоцетиризину проявлялась й у меншому застосуванні симптоматичних препаратів. Зокрема, протягом 2 тижнів лікування 13 % (n = 4) дітей основної і 25 % (n = 8) контрольної групи були вимушені вживати назальні судинозвужувальні препарати (р < 0,05). Частота впорскування останніх також вірогідно відрізнялась: 3,2 ± 1,2 і 7,5 ± 3,4 у групі левоцетиризину і кромоглікату натрію відповідно. Протягом лікування в основній та контрольній групах не виявлено небажаних ефектів, пов’язаних із проведеним лікуванням.

Наше відкрите контрольоване дослідження свідчить про переваги перорального використання левоцетиризину порівняно з місцевими формами кромоглікату натрію при легкому персистуючому або помірно тяжкому інтермітуючому АР у дітей. Переваги системних антигістамінних препаратів над кромонами наведені в міжнародному консенсусі ARIA [3]. Зокрема, вказується, що за впливом на чхання, ринорею, свербіж блокатори гістаміну у 3 рази ефективніші від кромонів, а вплив на очні симптоми є однаково помірним. Ні кромони, ні антигістамінні препарати не мають впливу на назальну обструкцію або цей вплив не має клінічного значення.

У наведеному дослідженні левоцетиризин майже у два рази був ефективнішим за назальну форму кромоглікату натрію на першому тижні лікування, дещо менша різниця спостерігалась на другому тижні, а вираженість очних симптомів не була відмінною, що концептуально збігається з наявними літературними даними [3]. Дещо менша відмінність між основною та контрольною групами на 2-му тижні лікування також може бути пов’язана з більш повільним розвитком дії кромоглікату натрію. Згідно з рядом досліджень, препарат мав маргінальну активність при алергічних захворюваннях, з одного боку, та ефект, що повільно розвивається, — з іншого [5].

Це може пояснюватись тим, що в дітей біодоступність місцевих препаратів є значно меншою внаслідок вужчих носових ходів і меншої кооперації під час введення препарату. Іншою проблемою під час застосування кромонів місцевої дії є необхідність частого їх уведення, що впливає на виконавчу дисципліну. У нашому дослідженні 38 % (n = 12) дітей контрольної групи або їх батьків відмічали проблематичність регулярного 4-разового впорскування кромоглікату натрію в носову порожнину і додатково його застосування для кон’юнктиви очей, особливо під час відвідування школи. В основній групі такі скарги не зустрічались у жодного пацієнта (p < 0,001). Натомість 77 % (n = 23) сімей із групи левоцетиризину сповістили про зручність одноразового прийому препарату (p < 0,001). Унаслідок цього у середньому в контрольній групі 16 % (n = 5) дітей недоотримали більше ніж 95 % курсової дози, тоді як в основній — лише 7 % (n = 2) (p < 0,001).

Клінічна значущість ефектів левоцетиризину позначилася й на якості життя дітей. При цьому статистично вірогідно змінилися всі основні показники, крім емоційного стану, що, очевидно, залежить від мікросоціальних, а не клінічних показників. Зменшення симптоматичних середників упродовж лікування разом із добрим профілем безпечності дає підстави рекомендувати терапію із використанням пероральної форми левоцетиризину як пріоритетну у лікуванні легкого персистуючого або помірно тяжкого інтермітуючого АР у дітей.

Висновки

1. Пероральна форма левоцетиризину (L-цет сироп) на 28 і 29 % (р < 0,05) перевищує ефективність назальної форми кромоглікату натрію при лікуванні легкого персистуючого або помірно тяжкого інтермітуючого АР у дітей на 1-му і 2-му тижнях лікування.

2. Левоцетиризин однаково активний на 1-му і 2-му тижнях лікування, як і офтальмологічна форма кромоглікату натрію (–45 vs –45 % та –55 vs –59 % відповідно, p > 0,05).

3. Одноразове вживання левоцетиризину сиропу на 38 % збільшує виконавчу дисципліну порівняно з пацієнтами, які застосовували 4-разове введення назальної та очної форми кромоглікату натрію.

4. Порівняно з місцевими формами кромоглікату натрію левоцетиризин на 46 % покращує якість життя дітей із цілорічним алергічним ринітом (р < 0,05).

5. Пероральна форма левоцетиризину у формі сиропу є референтною при використанні в дітей із легким персистуючим або інтермітуючим цілорічним алергічним ринітом.