Международный неврологический журнал 4 (58) 2013

Глобальне постаріння населення безпосередньо пов’язане з проблемою якості життя осіб старшого віку. Зниження когнітивних функцій (КФ) входить до числа найбільш поширених і соціально значущих розладів нервової системи і є прогностично несприятливим чинником у осіб літнього віку, тоді як високий рівень мнестично-інтелектуальних функцій є позитивною прогностичною ознакою щодо тривалості життя [1, 2, 6, 8, 12].

Останніми роками особлива увага нейрогеронтологів приділяється додементним когнітивним розладам, а саме синдрому помірних когнітивних порушень (ПКП), що діагностично визначається як синдром із певними ознаками погіршення пам’яті та/або загальним когнітивним зниженням за відсутності даних про наявність синдрому деменції [3, 10, 33]. Найчастіше когнітивні порушення виникають на фоні нейродегенеративного процесу, судинних розладів та їх поєднання. На особливу увагу заслуговують когнітивні порушення при хронічній цереброваскулярній патології у людей похилого віку [2, 6, 12, 15].

У забезпеченні когнітивної діяльності ключову роль відіграють процеси синаптичної передачі. Оптимізація синаптичної передачі за допомогою препаратів, що впливають на нейротрансмітерні системи, є однією з основних стратегій терапії когнітивних порушень [2–4, 6, 12, 15]. При лікуванні когнітивних розладів на додементному рівні використовують препарати, що впливають на дофамінергічну та норадренергічну системи. Теоретичним підґрунтям для застосування дофамінергічних та норадренергічних препаратів при недементних когнітивних порушеннях є кореляції вікового послаблення пам’яті та уваги з дефіцитом у вказаних нейротрансмітерних системах. Було встановлено, що в процесі старіння в головному мозку закономірно розвивається певна дофамінергічна недостатність [2, 4, 6, 8, 11, 26, 30]. Про це свідчить зменшення біодоступності D2-рецепторів смугастих тіл за даними позитронно-емісійної томографії головного мозку похилих людей у порівнянні з особами молодого віку [20, 30, 32]. Простежується вірогідна кореляція між зазначеними нейрохімічними змінами і вираженістю когнітивних порушень лобного типу [7, 13, 18, 23]. Передбачається, що в основі цієї кореляції лежить недостатність дофамінергічної активації лобних часток із боку вентральної зони покрівлі середнього мозку (так званий мезокортикальний дофамінергічний шлях) [7, 11, 30, 32]. Для розвитку вікозалежної когнітивної дисфункції також мають значення порушення норадренергічної іннервації кіркових відділів головного мозку. Когнітивна роль норадренергічної медіації обумовлена її участю в забезпеченні необхідного рівня концентрації уваги, процесах обробки сенсорної інформації та мнестичній діяльності. З віком відбувається зменшення кількості нейронів блакитної плями (locus cоereleus). Так, у період із 2-го до 8–9-го десятиліття життя ступінь втрати нейронів становить 30–50 % [2, 11, 13, 35].

Усе це стало підставою для використання препарату Проноран® (пірибедил) — агоністу D2/D3-дофамінових рецепторів і антагоністу пресинаптичних а-адренорецепторів у хворих похилого віку з синдромом помірних когнітивних порушень. За експериментальними даними, пірибедил, блокуючи а2-адренорецептори, сприяє посиленню вивільнення ацетилхоліну в лобній корі та дорсальному гіпокампі, що може покращувати когнітивне функціонування [24]. Слід відзначити, що дофамінергічні та норадренергічні ефекти пірибедилу обумовлюють додаткову вазоактивну дію препарату на церебральну та периферичну мікроциркуляції. У клінічних дослідженнях був продемонстрований позитивний вплив пірибедилу на емоційно-вольову сферу у хворих старших вікових груп [11].

Метою нашого дослідження було оцінити ефективність застосування препарату Проноран® в осіб похилого віку при синдромі помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії.

Матеріал та методи дослідження

У клінічне дослідження було включено 27 хворих похилого віку з синдромом помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії ІІ стадії. Середній вік хворих в обстежених групах становив 70,45 ± 1,58 року. Середній бал, за даними тесту MMSE, — 26,13 ± 0,09. Середня сума років навчання становила 12,87 ± 0,58 року.

Терапія проводилась препаратом Проноран® перорально в дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 3 місяців. Пацієнти з хронічними захворюваннями, зокрема гіпертонічною хворобою, отримували супутню базову терапію, схема якої не змінювалася протягом 3 місяців до початку дослідження та в період дослідження і не включала будь-яких інших судинних, ноотропних або психотропних препаратів, здатних вплинути на результати дослідження.

Діагностика синдрому ПКП встановлювалася відповідно до модифікованих діагностичних критеріїв R. Petersen и J. Touchon (2004) [3, 10, 33].

Методи дослідження: загальноклінічне обстеження, що включало тест оцінки скарг хворого, електрокардіографію (ЕКГ), лабораторні тести; КТ/МРТ головного мозку, дослідження неврологічного статусу; експериментально-психологічні тести; комп’ютерна електроенцефалографія (КЕЕГ).

Для оцінки когнітивних порушень використовували тест MMSE (Mini-Mental State Examination — міні-тест ментального обстеження), що складається з ряду субтестів, за допомогою яких можна швидко й ефективно оцінити орієнтування в часі, місці, сприйняття, увагу, стан короткотривалої та довготривалої пам’яті, функцію мови, гнозис та праксис. Сума балів за субтестами становить загальний бал MMSE [3].

Для дослідження розумової працездатності застосовували спеціальне експериментально-психологічне завдання з використанням таблиць Шульте, пробу на запам’ятовування 8 чисел і 10 слів, тест кодування [3, 10]. Дослідження розумової працездатності за допомогою таблиць Шульте дає можливість оцінити сенсомоторний темп, активну увагу, тренованість та втомлюваність. Тести на запам’ятовування 8 чисел і 10 слів дають можливість дослідити зорову та слухову пам’ять. Субтест кодування оцінює концентрацію уваги та психомоторний темп, здатність до навчання.

З метою визначення порушень виконавчих функцій використовували батарею тестів для оцінки лобної дисфункції Дюбуа [23], оцінювання здатності до концептуалізації, швидкості мовлення, динамічного праксису, простої та складної реакції вибору, дослідження хватальних рефлексів.

Для більш поглибленого вивчення мнестичної діяльності використовувалася шкала пам’яті Векслера переглянута (WMS-R — Wechsler Memory Scale — Revised), що складається з серії методик, за якими оцінюються основні показники мнестичної діяльності на підставі аналізу субтестів [36]. Перший субтест дає можливість скринінгової оцінки орієнтації в часі, знань пацієнтів щодо особистих та суспільних подій; 4 субтести дають змогу оцінити концентрацію уваги; 8 субтестів шкали оцінюють короткотривале запам’ятовування, зокрема візуальну та вербальну пам’ять; 4 субтести оцінюють довготривалу пам’ять (вербальну та візуальну).

Вираженість емоційних порушень оцінювалась за допомогою шкали тривожності Спілбергера — Ханіна [10] та геріатричної шкали депресії — GDS (Geriatric Depression Scale) [27].

Для оцінювання біоелектричної активності головного мозку була застосована система КЕЕГ NeuroCom («ХАИ-Медика», м. Харків). Використовувалися 19 хлорсрібних електродів, що розташовувалися відповідно до Міжнародної системи «10–20» із референтним електродом на мочках вух. Спектральний аналіз ЕЕГ був проведений за алгоритмом швидкого перетворення Фур’є. Зазначені параметри спектра були розраховані для всього запису з усередненням по 9–10 епохам. Розмір епохи становив 4 секунди. Параметри хвиль визначалися в таких діапазонах частот (Гц): дельта (1,5–3,9), тета (4,0–7,9), альфа (8–13), бета (14–35). Потужність спектра всередині смуги розраховували шляхом інтегрування щільності потужності спектра за відповідним діапазоном частот. Для визначення вираженості змін ЕЕГ до і після застосування пірибедилу проведена оцінка спектральних коефіцієнтів — співвідношень абсолютних значень потужності альфа/тета-, альфа/дельта-, альфа/(тета + дельта)- та (альфа + бета)/(тета + дельта)-ритмів [19, 22, 25, 28, 31, 34].

Усі нижченаведені дані відображають результати власних досліджень. Для кожного з отриманих результатів наводиться значення середнього та його похибки (M ± m), вірогідність змін за критерієм Стьюдента для парних вибірок. Обробка отриманих даних проводилась за допомогою програми Statistica 6.

Результати та їх обговорення

Хворі скаржились на погіршення пам’яті, головний біль, відчуття тяжкості в голові, запаморочення, шум у вухах, підвищену втомлюваність, загальну слабкість, біль чи неприємні відчуття в ділянці серця, дратівливість, неспокій і тривогу, порушення сну, серцебиття. Оцінювання скарг проводилось за 4-бальною рейтинговою шкалою з критерієм оцінки кожного симптому від 0 (немає скарг) до 3 (значно виражені скарги).

У неврологічному статусі хворих переважно відмічалися: центральна недостатність лицьового нерва (78 %), рефлекси орального автоматизму (69 %), анізорефлексія сухожилкових та періостальних рефлексів (40 %), патологічні рефлекси згинальної та розгинальної груп (50 %), стато-координаторні порушення (50 %).

Згідно з отриманими результатами МРТ/КТ-досліджень головного мозку, у більшості обстежених хворих виявлені поодинокі ділянки лейкоареозу перивентрикулярно та/або в субкортикальних відділах головного мозку, префронтальній корі та нерізко виражені атрофічні зміни.

В обстежених пацієнтів у більшості випадків (70 %) електроенцефалограми характеризувалися переважанням недостатньо регулярного альфа-ритму з середнім (30 %) або низьким (25 %) амплітудним рівнем, помірно вираженим бета-ритмом і наявністю нерегулярних повільних хвиль, що не перевищували рівень фонової активності. У частини (18 %) пацієнтів відмічалося домінування бета-активності за наявності помірної кількості повільних (тета- і дельта-) хвиль, що не перевищували рівень фонової амплітуди, і малої вираженості альфа-активності. Відповідно до класифікації вираженість змін електроенцефалограм у даних пацієнтів оцінювалася як помірна [5]. У ряді випадків (12 %) відмічалося переважання патологічних коливань (хвилі тета- і дельта-діапазонів і поліфазних хвиль), ступінь вираженості змін у таких випадках оцінювався як значний.

Нейропсихологічні дослідження підтвердили наявність синдрому помірних когнітивних порушень із середнім балом 26,13 ± 0,09 за даними тесту MMSE.

Після завершення прийому препарату Проноран® хворі відзначали суттєве покращення свого стану. Так, уже через 1 місяць лікування препаратом виявлена тенденція (p = 0,09) до більш позитивної оцінки хворими свого самопочуття. Після проведеного 3-місячного курсу лікування препаратом Проноран® спостерігалося вірогідне зменшення цього показника до лікування — 20,13 ± 0,57 бала, після лікування — 16,42 ± 0,70 бала відповідно (p < 0,01) (рис. 1).

Після лікування препаратом Проноран® хворі відзначали суттєве покращення пам’яті (р < 0,01), зменшення відчуття тяжкості в голові (р < 0,05) та запаморочення (р < 0,05), втомлюваності (р < 0,05) і загальної слабкості (р < 0,05), поліпшення нічного сну (р < 0,01). Слід зазначити, що через 1 місяць лікування спостерігалося вірогідне зниження скарг на погіршення пам’яті (р < 0,05) та порушення нічного сну (р < 0,05) (табл. 1).

На фоні проведеної терапії відзначалося загальне зменшення проявів когнітивних порушень, про що свідчить позитивна динаміка експериментально-психологічних показників: MMSE, субтесту кодування, тестів на запам’ятовування 10 слів і 8 чисел, батареї тестів оцінки лобної дисфункції, WMS-R. Позитивні зміни когнітивного статусу відбувалися через 1 місяць лікування з певною тенденцією до покращення показників на фоні збільшення тривалості прийому препарату Проноран®.

До лікування загальний бал за тестом MMSE становив 26,13 ± 0,09. Після 3-місячного курсу терапії препаратом Проноран® спостерігалося вірогідне зростання загального бала тесту до 28,04 ± 0,29 (р < 0,01).

При аналізі субтестів MMSE на фоні терапії препаратом Проноран® встановлено покращення орієнтування в просторі (р < 0,05), відтворення слів (р < 0,01), поліпшення уваги та лічби (р < 0,05) (рис. 2).

Отримані результати свідчать про підвищення рівня концентрації уваги, покращення психомоторного темпу, здатності до опановування нового матеріалу.

Аналіз показників тесту WMS-R свідчить про позитивну динаміку на фоні проведеного курсу лікування препаратом Проноран® за субтестами, що характеризують рівень уваги, короткотривалу (вербальну, візуальну) пам’ять і деяких характеристик довготривалої пам’яті. Встановлено, що вже через 1 місяць прийому відбулися вірогідні зміни показників, які характеризують короткотривалу пам’ять (логічна пам’ять (р < 0,05), образна пам’ять (р < 0,05)), вербальну асоціативну пам’ять, як легку (р < 0,05), так і складну (р < 0,05), та показник довготривалої пам’яті (логічна пам’ять (р < 0,05)). Через 3 місяці лікування покращилась концентрація уваги, що підтверджено вірогідним зростанням показників субтесту «психологічний контроль» (р < 0,02), «цифровий ряд, зворотний» (р = 0,04). Підвищився сумарний бал за виконання субтесту «візуальний мнестичний ряд» (р = 0,02), головним чином, за рахунок його зворотної складової. Відбулися позитивні зміни показників, що характеризують короткотривалу пам’ять. Особливо це стосується завдань на вербальну пам’ять — результати зросли вірогідно за всіма субтестами. Встановлено вірогідне зростання параметрів субтестів, що характеризують довготривалу пам’ять: вербальну смислову (р < 0,01), вербальну асоціативну, як легку (р < 0,02), так і складну (р < 0,05), а також візуальну зорово-просторову (р < 0,01) (рис. 3).

У даному дослідженні оцінювалися порушення виконавчих функцій за допомогою батареї тестів оцінки лобної дисфункції Дюбуа. До лікування загальний бал за вищевказаним тестом становив 14,46 ± 0,37. Після проведеного курсу терапії препаратом Проноран® спостерігалося вірогідне зростання загального бала до 16,63 ± 0,25 (р < 0,01). При аналізі субтестів встановлено, що покращення відбувалося, головним чином, за рахунок показників «динамічний праксис» (р < 0,01), «складна реакція вибору» (р < 0,01) та позитивної тенденції до збільшення показника субтесту «швидкість мовлення» (р = 0,07). Результати динаміки показників подані в табл. 3.

Зменшення проявів лобної дисфункції може бути відображенням покращення метаболізму і кровообігу головного мозку під впливом лікування препаратом Проноран®.

На основі отриманих результатів показників емоційно-вольової сфери встановлено, що рівні депресивності та тривожності відповідали середнім показникам. Після проведеного курсу лікування препаратом Проноран® звертає на себе увагу вірогідне зниження параметрів рівня депресивності за шкалою GDS (р = 0,003), а також тривожності за шкалою Спілбергера — Ханіна, як ситуативної (р < 0,01), так і особистісної (р = 0,002) (табл. 4).

Виявлена динаміка показників експериментально-психологічних тестів супроводжувалась позитивними змінами КЕЕГ у хворих в обстежених групах після завершення курсового лікування препаратом Проноран®. Для оцінки функціональних змін головного мозку, що відбулися під впливом лікування препаратом Проноран®, був проведений аналіз динаміки спектральних коефіцієнтів швидких і повільних ритмів КЕЕГ (рис. 4).

Після проведеного курсу терапії препаратом Проноран® у центральних відведеннях праворуч і ліворуч відмічено вірогідне збільшення коефіцієнтів спектральної потужності альфа/дельта, альфа/(тета + дельта) та (аль-фа + бета)/(тета + дельта). Водночас у тім’яних відведеннях ліворуч зареєстровано вірогідне зростання всіх спектральних коефіцієнтів, а праворуч — лише коефіцієнтів альфа/(тета + дельта) та (альфа + бета)/(тета + дельта).

При аналізі отриманих результатів виявлено, що в скроневих відведеннях ліворуч відбулося вірогідне збільшення коефіцієнтів спектральної потужності альфа/(тета + дельта) та (альфа + бета)/(тета + дельта).

У потиличних відведеннях праворуч і ліворуч на фоні терапії відмічено вірогідне зростання коефіцієнту спектральної потужності альфа/дельта, а також ліворуч виявлено вірогідне збільшення коефіцієнтів альфа/(тета + дельта) та (альфа + бета)/(тета + дельта).

Лікування препаратом Проноран® добре переноситься хворими похилого віку з синдромом ПКП, курсовий його прийом пройшли 24 пацієнти. У 3 хворих виникли нерізко виражені побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту, через що прийом препарату був припинений.

Висновки

Отже, результати проведених досліджень свідчать про підвищення рівня виконавчих функцій, у першу чергу уваги, покращення різних складових короткотривалої та довготривалої пам’яті, емоційного стану на фоні лікування препаратом Проноран® у хворих похилого віку з синдромом помірних когнітивних порушень. Виявлені зміни показників коефіцієнтів спектральної потужності КЕЕГ можуть бути розцінені як результат позитивного впливу на біоелектричну активність головного мозку.

Результати дослідження дозволяють рекомендувати препарат Проноран® у дозі 50 мг 1 раз на добу протягом 3 місяців як патогенетично обумовлену терапію для ефективного використання у хворих похилого віку з когнітивними порушеннями на додементній стадії, а саме при синдромі помірних когнітивних порушень на фоні дисциркуляторної енцефалопатії.