Международный эндокринологический журнал 4 (52) 2013

Закінчення терміну патентного захисту на оригінальні біопрепарати першої генерації стало основним чинником розробки і широкого виходу на фармацевтичний ринок біосимілярів — препаратів, які є відтвореними версіями оригінальних біотехнологічних лікарських засобів. Проблеми, пов’язані з використанням цього нового класу лікарських засобів, мають безпосереднє відношення до діяльності ендокринологів, оскільки багато із використовуваних у повсякденній практиці препаратів (інсуліни та їхні аналоги, гормон росту та ін.) належать до генерації біотехнологічних.

Згідно з визначенням у перших документах Європейського фармацевтичного кодексу, які виділили біосиміляри як окремий клас препаратів (2003 р.), біосиміляр, або «подібний біологічний лікарський продукт» (similar biological medicinal product), — це відтворений за допомогою біотехнології лікарський засіб, схожий з оригінальним біотехнологічним і представлений на реєстрацію після закінчення терміну дії патенту оригінального препарату.

У свою чергу, біотехнологічним (чи біофармацевтичним) називають препарат, що містить активну речовину, отриману за допомогою біотехнологічних методів, найбільш відомим із яких є метод рекомбінантної ДНК. Діючою (активною) субстанцією біотехнологічних лікарських засобів є білок. Саме в силу особливих властивостей білкових молекул, які відсутні в небіологічних речовин, клас біотехнологічних лікарських засобів принципово відрізняється від звичайних хімічних препаратів.

Велика молекулярна маса, складна просторова структура, посттрансляційна модифікація молекули, нестабільність білкових молекул — усі ці властивості визначають наявність високої варіабельності як структурних, так і функціональних характеристик біотехнологічних лікарських засобів.

Білкові молекули за своєю природою нестабільні, їхні властивості можуть істотно змінюватися аж до повної втрати біологічної активності під впливом багатьох чинників. Зміна технології на будь­якому етапі виробництва — від початкових компонентів до виділення й очищення, взаємодія з допоміжними субстанціями (наприклад, стабілізатором), умови зберігання — може пошкоджувати білок і змінювати його властивості.

Вже в самому терміні «біосиміляри» пов’язані два найважливіших для розуміння цієї концепції поняття: «біо» — живий, «симіляр» — схожий. Оскільки процес біотехнологічного виробництва здійснюється в «живих системах» клітин (бактеріях, вірусах, дріжджових грибках), схильних до природної варіабельності, то і продукт цього виробництва неминуче стає варіабельним — властивість, яка дістала назву мікрогетерогенності білків. Мікрогетерогенність може проявлятися навіть між різними серіями препарату одного й того самого виробника. Щоб нівелювати вплив цієї природної властивості білків, усі використовувані інгредієнти, технологічні процеси, склад домішок при виробництві оригінальних біопрепаратів проходять дуже ретельний багатоетапний конт­роль якості, забезпечуючи найвищий рівень стандартизації кінцевого продукту. Наскільки виробники біосимілярів, орієнтовані на зниження вартості і витрат на виробництво, можуть забезпечити відповідні стандарти якості — питання, на яке відсутня однозначна відповідь (на жаль).

Однак навіть за умови дотримання контролю якості біосиміляр не може бути «ідентичною ко­пією» оригінального біопрепарату через особливості біотехнологічного виробництва. Так, розроблені лінії рекомбінантних клітин­виробників діючої речовини, як і всі подальші стадії культивування і ферментації, абсолютно унікальні для кожного біопрепарату і є власністю виробника оригінального бренду, тобто предметом патенту. Отже, існування відмінностей між біосимілярами й оригінальними біопрепаратами є неминучим і закономірним наслідком неможливості точного відтворення технології виробництва.

Найважливіше, що наслідки цих відмінностей, особливо стосовно імуногенності, неможливо прогнозувати. На відміну від простих молекул хімічних речовин, де кожен атом має визначене функціональне навантаження, структурно­функціональні взаємовідносини білків відомі лише частково. Єдиним методом вірогідної оцінки біотехнологічних продуктів, ефективності й безпечності їх застосування є порівняльні клінічні дослідження.

Проведені дослідження переконливо довели нееквівалентність оригінальних і відтворених біологічних препаратів. Зокрема, це досвід компанії Marvel (Mumbai, India), заявка якої на реєстрацію в Європі трьох біосимілярів людського інсуліну була відхилена у 2007 р. внаслідок низки неприпустимих порушень контролю якості, у тому числі недостатніх даних про вміст домішок та імуногенності препаратів. При перевірці реєстраційного пакета були виявлені численні порушення вимог до клінічних досліджень (відсутність контролю рівня ендогенного інсуліну), а також значущі відмінності фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристик і клінічної ефективності порівняно з референсним оригінальним інсуліном.

При аналізі біосимілярів гормону росту була виявлена особлива ізоформа гормону, яка порушує взає­модію з рецептором і призводить до зниження біологічної активності. Ця ізоформа утворюється тільки за певних умов (при високих значеннях рH і температури), що свідчить про грубі порушення технологічного процесу.

На відміну від оригінальних лікарських засобів (як хімічних, так і біотехнологічних), для реєстрації яких разом із повним спектром доклінічної оцінки слід надати відомості про клінічні дослідження, що підтверджують ефективність і безпечність терапії, для реєстрації генериків (відтворених хімічних препаратів) достатньо доказу біоеквівалентності, тобто однакового фармакокінетичного профілю з оригінальним препаратом.

За відсутності диференційованого підходу до відтворених біологічних препаратів існує небезпека застосування цієї «скороченої» процедури і для реєстрації біосимілярів, що й відбувається в Україні та інших державах, де відповідний закон не ухвалений.

Оскільки клінічні дослідження — єдиний вірогідний метод оцінки біопрепаратів, виключення їх зі списку реєстраційного пакета неприпустимо і може спричинити серйозні і непередбачувані наслідки для здоров’я пацієнтів. Тому поточна ситуація вимагає диференційованого підходу до реєстрації відтворених біологічних препаратів і перегляду стандартів їх допуску до клінічного застосування. У Європі, де проблема біосимілярів вивчається понад 10 років, вже створена потужна нормативно­правова база, спрямована на попередження допуску на фармакологічний ринок біосимілярних копій, які не довели еквівалентність оригінальним препаратам за ефективністю та безпечністю терапії.

Основні документи Європейського медичного агентства з лікарських препаратів, що регулюють обіг біосимілярів, — це загальне керівництво стосовно подібних біологічних лікарських продуктів 2005 року (Guideline on Similar Biological Medicinal Products, ЕМЕА/CHMP/437/04), окремі посібники, що містять вимоги до проведення доклінічних і клінічних досліджень біосимілярів, контролю аналізу якості, оцінки імуногенності, а також інші документи, що регламентують реєстрацію різних класів біотехнологічних лікарських засобів, у т.ч. біосимілярів інсуліну.

Регуляторні директиви Європейського медичного агентства з лікарських препаратів відображують той факт, що в силу специфіки біовиробництва біосиміляр не розглядається як «ідентична копія» оригінального біотехнологічного лікарського засобу і є не аналогом, а саме іншим біологічним препаратом.

Тому вимоги Європейського медичного агентства з лікарських препаратів до реєстрації біосимілярів прирівнюються до вимог реєстрації оригінальних лікарських засобів і містять повний пакет документів: характеристику складу і властивостей препарату, технології виробничого процесу й методів контролю якості, дані доклінічних досліджень (у т.ч. токсичність на тваринних моделях), дані клінічних досліджень ефективності і безпечності терапії з обов’язковою оцінкою імуногенності, а також довгостроковий план управління ризиками.

У грудні 2012 р. опублікована оновлена версія керівництва за оцінкою біосимілярних медичних продуктів, що містить не лише інсуліни, але й аналоги інсулінів — Guideline on non­clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. Цим керівництвом чітко визначені перелік і вимоги до проведення доклінічних і клінічних досліджень інсулінів, а також обґрунтований вибір репрезентативної популяції для їх адекватної оцінки.

Вибір популяції обумовлений необхідністю запобігання впливу на результати досліджень ендогенної секреції інсуліну. З цією метою у дослідження обов’язково повинні включатися пацієнти з цукровим діабетом 1­го типу та проведенням контролю рівня С­пептиду. До здорових волонтерів повинні застосовуватися методи пригнічення власної продукції інсуліну (за допомогою екзогенного інсуліну або соматостатину), адекватність супресії слід оцінювати за допомогою моніторування рівня С­пептиду впродовж усього періоду дослідження. Внаслідок можливого впливу на чутливість до інсуліну гормонального фону в жінок рекомендовано включення в дослідження тільки осіб чоловічої статі. Єдиним методом вірогідної оцінки дії інсулінів визнана стандартизована методика гіперінсулінемічного еуглікемічного клемпу, бажано автоматизована (біостатор).

Дослідження, обов’язкові для доказу еквівалентності ефектів досліджуваного й референсного інсуліну: оцінка фармакокінетики (принаймні однодозове перехресне подвійне сліпе дослідження з використанням підшкірного шляху введення здоровим волонтерам із нормальною масою тіла і пацієнтам із цукровим діабетом 1­го типу; оцінка фармакодинаміки (обов’язкове подвійне сліпе перехресне дослідження з використанням гіперінсулінемічного еуглікемічного клемпу, що дозволяє демонструвати профіль гіпоглікемічної відповіді за співвідношенням «час — концентрація» і «час — ефект». При цьому потрібне надання інформації про швидкість інфузії глюкози і концентрації інсуліну. Ці дані мають найбільше значення для підтвердження еквівалентності ефектів досліджуваного і референсного інсуліну. Клінічну оцінку ефективності терапії (проведення окремих досліджень ефективності) визнано необов’язковою, оскільки кінцеві точки подібних досліджень, зазвичай за рівнем глікозильованого гемоглобіну, визнані недостатньо чутливими для доказу еквівалентності ефектів. Клінічні дослідження безпечності терапії мають бути переважно зосереджені на оцінці імуногенності продукту, однак частота розвитку й тяжкість гіпоглікемії є одними з обов’язкових порівнюваних кінцевих точок. Оцінюються наявність і титр антитіл при підшкірному шляху введення та їх потенційний вплив на глікемічний контроль, потреба в інсуліні й параметри безпечності, особливо реакцій локальної і системної гіперчутливості. Необхідна тривалість дослідження — не менше 12 місяців, включаючи порівняльну фазу тривалістю не менше шести місяців.

Успішність тактики законодавчих заходів, скерованих на запобігання допуску до застосування біосимілярних копій, що не довели еквівалентність оригінальним біопрепаратам, підтверджує продовження історії з компанією Marvel, що у 2011 р. спробувала ще раз зареєструвати в Європейському медичному агентстві з лікарських препаратів три біосиміляри інсуліну (Solumarv, Isomarv, Combinarv), а в листопаді 2012 р., за місяць до виходу нового керівництва, самостійно відкликала заявку. В офіційному листі Marvel заявила, що «рішення анулювати заявку на авторизацію препаратів пов’язане з необхідністю підтвердити еквівалентність фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей у пацієнтів із цукровим діабетом 1­го типу за допомогою клемп­методу, щоб відповідати вимогам нового керівництва для інсулінів». Слід додати, що 11 лютого 2013 р. Комітет з ліків (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Європейського медичного агентства (European Medicines Agency (EMEA)) опублікував свій повторний висновок про відмову реєстрації інсулінів компанії Marvel.

Той факт, що до теперішнього часу Європейське медичне агентство з лікарських препаратів не схвалило жодного біосиміляру інсуліну, вказує на невідповідність відтворених інсулінів стандартам якості або принаймні недостатню доказову базу, щоб цю відповідність підтвердити.

Однак у таких країнах, як Індія, Китай, Мексика, Пакистан, Перу, де не існує закону про біосиміляри, широко використовуються біосимілярні копії рекомбінантного людського інсуліну, а за останні 3 роки виникли копії аналогів інсуліну (гларгіну). Крім того, що спектр досліджень цих препаратів досить обмежений і явно не відповідає вимогам Європейського медичного агентства з лікарських препаратів, встановлено, що біосиміляри відрізняються від оригінального гларгіну за складом домішок. Клінічні наслідки цих відмінностей не вивчені і, відповідно, можуть становити потенційну загрозу, особливо стосовно імуногенних реакцій.

У зв’язку з обмеженістю термінів клінічних досліджень небажані ефекти, у т.ч. імуногенність, можуть бути не виявлені до реєстрації препарату. Тому для всіх біосимілярів повинен надаватися план управління ризиками — програма довгострокового контролю безпечності терапії, що ґрунтується на визначенні всіх небажаних ефектів вже після реєстрації препарату. Проте в країнах, де відсутній закон про біосиміляри, державна підтримка системи фармацевтичного нагляду зазвичай не працює. Крім того, існуюча система обігу лікарських засобів за міжнародним непатентованим найменуванням не дозволяє диференціювати біосиміляри й оригінальні біопрепарати, що становить серйозну проблему здійснення ефективного фармацевтичного нагляду.

Зрештою постає питання, яке в практичному відношенні уявляється ключовим: чи можуть бути взаємозамінними оригінальні і відтворені біологічні препарати?

Слід підкреслити, що поняття взаємозамінюваності й заміщення лікарських засобів близькі, але не тотожні. Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, взаємозамінним є препарат, що довів терапевтичну еквівалентність із референсним препаратом порівняння. Критерії терапевтичної еквівалентності містять фармацевтичну еквівалентність (тобто вміст однакової діючої речовини в однаковій дозі й лікарській формі, призначеноїдля одного шляху введення) і клінічну еквівалентність, тобто однакову ефективність і безпечність терапії.

Оскільки фармацевтично оригінальні й відтворені біопрепарати відрізняються a priori (внаслідок особливих властивостей білків і відмінностей біотехнологічного виробництва), а клінічна еквівалентність біосимілярів не підтверджена, вони не можуть вважатися взаємозамінними.

Заміщення лікарських засобів відображує можливість заміни препарату, призначеного лікарем, іншим препаратом, що вважається однаковим за якістю, ефективністю й безпечністю. Ця функція зарахована до сфери національної політики і регулюється на законодавчому рівні.

У більшості європейських країн, де діє регуляторна база Європейського медичного агентства з лікарських препаратів, — Франції, Німеччині, Греції, Італії, Словенії, Іспанії, Швеції і Великобританії, заміщення на біосиміляри заборонене. Аналогічна політика прийнята і в тих країнах, де набули чинності власні закони про біосиміляри: Канаді, Австралії, Туреччині, Мексиці, Саудівській Аравії, Японії, Тайвані, Сінгапурі, Малайзії та Казахстані. У деяких країнах Європи, таких як Данія, Фінляндія, Норвегія, Угорщина і Словаччина, публікується офіційний перелік лікарських засобів, які не можуть замінюватися, до якого включена більшість біотехнологічних препаратів, у т.ч. інсуліни. В Україні до теперішнього часу немає спеціалізованих нормативно­правових актів, що регламентують процедуру реєстрації, допуску до клінічного застосування й питання заміщення біосимілярів.

Отже, отримані на сьогодні докази нееквівалентності відтворених і оригінальних біопрепаратів дозволяють із відповідальністю заявити, що біосиміляри становлять особливий клас лікарських засобів, що потребують диференційованого, відмінного від звичайних генериків, підходу. Рішення про допуск біосиміляру до клінічного застосування має бути сфокусоване передусім на питаннях безпечності, що вимагає підтвердження даними власних клінічних досліджень. Оскільки доступні на сьогодні біосиміляри не відповідають вимогам еквівалентності, заміщення на них оригінальних препаратів є передчасним і не виправданим.

Надсилаю вітання читачам із єдиного міста, розташованого на двох континентах. Стамбул багаторазово змінював своє ім’я, кожне з яких знаменує яскраві періоди світової історії, — Візантія, Новий Рим, Константинополь, Стамбул, Царгород... Він неодноразово переживав руйнівні катаклізми й завжди відроджувався оновленим. Серед чудових декорацій, створених природою і людиною, впродовж століть розігрувалася трагедія з багатьох актів, а її дійовими особами були римські імператори, візантійські придворні, лицарі хреста, мешканці гаремів, султани...

Туреччину зазвичай сприймають або як один великий ринок, де можна за безцінь купити шкіряні куртки й дублянки, або як один великий пляж, де можна їсти й пити цілодобово, — адже все це вже включено у вартість путівки. Насправді ж Туреччина — унікальна країна. Свого часу столицю перенесли зі Стамбула до Анкари. Та навіть позбавившись цього офіційного титулу, місто, як і годиться старому аристократові, не втратило ні своєї шляхетності, ні величі.

Тут мирно уживаються християнські собори та мусульманські мечеті. Їх багато, вони дивовижні й надзвичайно гарні. Крім того, Стамбул — суцільний музей, у якому мільйони експонатів, розкиданих по всьому місту.

У собору Святої Софії — однієї з найбільших святинь двох релігій — складна доля. Вибудуваний за наказом візантійського імператора, собор пізніше потрапив під владу османського султана. І донині стіни собору бережуть образи святих на християнських мозаїках і мусульманські медальйони із золотими арабесками. Свого часу саме відвідання собору Святої Софії переконало Великого київського князя Володимира віддати перевагу православ’ю, а не іншим релігіям.

Побувати в Стамбулі й не відвідати мавзолей (тюрбе) Роксолани, зрозуміло, не можна. Загальновідомо, що Роксолана, в дівоцтві Настя Лісовська, дочка православного священика, була захоплена в полон і потрапила до гарему Сулеймана Пишного. Завдяки своїм талантам, розуму й красі вона стала не лише найулюбленішою дружиною султана, а й вірною порадницею в справах державної ваги. Вона також займалася тим, що нині називається добродійністю: будувала лікарні, школи й фонтани, відкривала їдальні для бідних...

А сьогодні у Стамбулі після того, як поліцейський спецназ, використовуючи гумові кулі, сльозогінний газ та водомети, розігнав наметовий табір демонстрантів у стамбульському парку Гезі і вигнав опозиціонерів із площі Таксім, стало тихіше і спокійніше. Перехопивши ініціативу, турецький прем’єр Реджеп Ердоган узяв ситуацію під контроль. Невідомо, правда, чи втримає він її. Адже проблем, що викликали протести, — невдоволення політикою впровадження елементів традиційної ісламської культури у світське турецьке суспільство, втома від багатолітнього правління Ердогана — поліцейські водомети не змили. Протестні настрої такі ж сильні, і невдоволення тільки посилюватиметься.

Бажаю читачам успіхів, натхнення, гармонії та активної життєвої позиції. Пам’ятайте, що прекрасне поряд. Озирніться довкола, подивіться на небо, адже зоряне небо — одне з найчарівніших видовищ на нашій планеті. Радійте кожній миттєвості, відчувайте життя кожною клітинкою тіла. Вірте в чудеса і творіть дива самі. У шаленому ритмі життя так багато справ і так мало часу.

Головний редактор професор Володимир Іванович Паньків