Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (8) 2013

Статистика последних лет показывает, что частота случаев сепсиса и его осложнений не снижается, несмотря на внедрение современных методов хирургического и консервативного лечения и использование новейших антибактериальных средств.

Анализ заболеваемости сепсисом в крупных центрах США показал, что частота развития тяжелого сепсиса составляет 3 случая на 1000 населения или 2,26 случая на 100 госпитализаций. 51,1 % пациентов были госпитализированы в отделение интенсивной терапии [1].

Национальный центр статистики здравоохранения США опубликовал большой ретроспективный анализ, согласно которому в 500 негосударственных стационарах было зарегистрировано 10 млн случаев сепсиса в течение 22-летнего периода наблюдения. Сепсис составлял 1,3 % всех причин стационарного лечения. Заболеваемость сепсисом увеличилась в 3 раза за период с 1979 по 2000 г. — с 83 до 240 случаев на 100 000 населения в год [3, 4].

Следует отметить, что с 90-х годов прошлого столетия отмечается тенденция к возрастанию доли грамотрицательных микроорганизмов как наиболее частой причины сепсиса [3, 4].

Ранее считалось, что сепсис является проблемой преимущественно хирургических стационаров. Но распространение внутрибольничных инфекций, применение инвазивных методов исследования и мониторирования состояния больного, увеличение числа пациентов с иммунодефицитными состояниями, широкое применение цитостатиков и иммуносупрессоров, увеличение числа микст-патологий привели к возрастанию частоты возникновения сепсиса у пациентов отделений нехирургического профиля [1, 4].

Существующие современные теории развития септического процесса не позволяют раскрыть все разнообразие природы и механизмов развития данного процесса. В то же время они дополняют наше понимание этого сложного клинико-патогенетического процесса.

Традиционным подходом к проблеме сепсиса с точки зрения инфектологии являются данные, представленные В.Г. Бочорошвили. Под сепсисом понимают нозологически самостоятельное инфекционное заболевание, характеризующееся многообразием этиологических агентов, проявляющееся бактериемией и злокачественным (ацикличным) течением вследствие иммуносупрессии [5]. Ациклический характер течения заболевания является одним из определяющих факторов, т.к. большинство «классических» инфекционных болезней (брюшной тиф, бруцеллез, лептоспироз, сыпной тиф и другие) протекают с бактериемией, но не являются сепсисом и обладают циклическим течением с последующим выздоровлением.

По мнению А.В. Цинзерлинга, сепсису свойственны общие и частные характерные клинические и клинико-анатомические признаки [6], т.е. наличие бактериемии, септицемии, септикопиемии, входных ворот и генерализации инфекции.

Центральным аспектом в теории сепсиса всегда было взаимодействие микро- и макроорганизма. Поэтому для сепсиса характерна разнообразная гамма микробиологических факторов, которые в большинстве случаев являются представителями факультативной флоры открытых полостей организма человека. В то же время бактериемия при сепсисе не отличается от таковой при «классических» инфекционных заболеваниях. Не установлено, что возбудители сепсиса обладают особыми вирулентными свойствами. Преимущественно они являются представителями факультативной флоры организма человека, поэтому не обладают выраженной иммуногенностью. Это объясняет ацикличность и фатальность клинического течения сепсиса.

C 1992 года сепсис стали рассматривать в тесной связи с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) — неспецифической реакцией иммунной системы на инфекционный возбудитель или повреждение (Bone R.C., 1992). Таким образом, ССВО — патологическое состояние, обусловленное одной из форм хирургической инфекции и/или повреждением ткани неинфекционной природы (травма, панкреатит, ожог, ишемия или аутоиммунные повреждения тканей и др.). Данное понятие предложено Американским колледжем пульмонологов и Обществом специалистов критической медицины (ACCP/SCCM), что привело к существенному пересмотру концепции патогенеза, клиники, лечения и профилактики сепсиса и его осложнений. ССВО характеризуется наличием более одного из четырех следующих основных клинических признаков, характерных для воспаления: гипертермии, тахикардии, тахипноэ, изменений гемограммы (лейкоцитоз/лейкопения) [7].

Вышеперечисленные клинические признаки могут встречаться при сепсисе, но при этом обязательным является наличие инфекционного очага в тканях или органах.

Таким образом, современная классификация сепсиса основана на диагностических критериях, предложенных на согласительной конференции ACCP/SCCM.

Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность — звенья одной цепи в реакции организма на воспаление и, как следствие, генерализации микробной инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть синдрома системной воспалительной реакции организма на инфекционный агент, а результатом прогрессирования системного воспаления является развитие нарушения функций систем и органов [7].

Современная концепция сепсиса, основанная на ССВО, не является абсолютной и подвергается критике со стороны многих отечественных и западных ученых. Продолжающаяся полемика в отношении клинического определения ССВО и его связи с инфекционным процессом и специфичности для сепсиса по-прежнему поднимает вопрос о бактериологической диагностике, которая во многих случаях является решающим фактором в подтверждении инфекционной природы патологического процесса.

Бактериемия является одним из важных, но не обязательных проявлений сепсиса, так как возможна периодичность в ее проявлении, особенно в случаях длительного течения заболевания. Отсутствие подтвержденной бактериемии не должно влиять на постановку диагноза при наличии обозначенных выше клинических критериев сепсиса, что является важным для лечащего врача при принятии решения об объеме проводимой терапии. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных микробиологических технологий для диагностики у больных с самым тяжелым течением сепсиса частота положительных результатов, как правило, не превышает 40–45 % [8].

Обнаружение микроорганизмов в кровотоке без клинико-лабораторных подтверждений ССВО следует расценивать как транзиторную бактериемию, что может иметь место при сальмонеллезе, иерсиниозе и ряде других кишечных инфекций. Высокая и продолжительная бактериемия, признаки генерализации инфекционного процесса имеют весомое клиническое значение при постановке диагноза «сепсис».

Обнаружение возбудителя является важным аргументом в пользу диагностики сепсиса по причине:

— доказательства механизма развития сепсиса (например, катетер-ассоциированная инфекция, уросепсис, гинекологический сепсис);

— подтверждения диагноза и определения этиологии инфекционного процесса;

— обоснования выбора схемы антибиотикотерапии;

— оценки эффективности терапии.

 Положительный результат посева крови на стерильность является диагностически наиболее информативным методом исследования. Посевы крови следует проводить не менее 2 раз в сутки (в течение 3–5 дней), как можно раньше после начала подъема температуры либо за 1 час до введения антибиотиков. Для повышения вероятности выделения возбудителя можно произвести последовательно 2–4 посева с интервалом в 20 минут. Антибактериальная терапия резко снижает возможность выделения возбудителя, но не исключает положительный результат посева крови на стерильность [8].

Роль полимеразной цепной реакции в диагностике бактериемии и интерпретация полученных результатов остается неясной для практического применения.

Отрицательные результаты посевов крови не служат основанием для исключения сепсиса. В таких случаях необходимо осуществлять забор материала для микробиологического исследования из предполагаемого очага инфекции (спинномозговая жидкость, моча, посев мокроты, отделяемое из раны и т.д.). При поиске очага инфекции необходимо помнить о возможной транслокации условно-патогенной микрофлоры из кишечника на фоне снижения местной резистентности в стенке кишечника — нарушения кровоснабжения, хронического воспаления в сочетании с общей иммуносупрессией [8, 9].

При постановке диагноза «сепсис» необходимо учитывать следующие признаки, свидетельствующие о генерализации инфекции:

— обнаружение лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме стерильны (плевральная, спинномозговая жидкость и др.);

— перфорация полого органа;

— рентгенографические признаки пневмонии, наличие гнойной мокроты;

— клинические синдромы, при которых высока вероятность инфекционного процесса;

— лихорадка с проявлением тяжелой интоксикации, возможно бактериальной природы;

— гепатоспленомегалия;

— наличие регионального лимфаденита в месте возможных входных ворот инфекции;

— полиорганность поражения (пневмония, менингит, пиелонефрит);

— высыпания на коже (полиморфная сыпь, частое сочетание воспалительных и геморрагических элементов);

— признаки ДВС-синдрома и др.

Терапия сепсиса направлена на устранение очага инфекции, поддержание гемодинамики и дыхания, коррекцию нарушений гомеостаза. Лечение сепсиса — сложная задача, требующая мультидисциплинарного подхода, который включает хирургическую санацию очага инфекции, назначение адекватного этиологии антибактериального лечения и применение методов интенсивной терапии и профилактики осложнений.

Учитывая тот факт, что начало развития сепсиса связано с размножением и циркуляцией микроорганизмов, а этиологическое подтверждение требует определенного времени, перед лечащим врачом возникает вопрос выбора адекватного антибактериального препарата (АБП) для эмпирической терапии и критериев оценки эффективности терапии.

По данным ретроспективных исследований, раннее назначение эффективной антибактериальной терапии коррелировало с уменьшением летальности при лечении неосложненного сепсиса [10]. Поэтому важным моментом в выборе АБП для эмпирической терапии сепсиса является:

— предполагаемая этиология процесса;

— спектр действия препарата;

— способ и характеристики дозирования;

— профиль безопасности.

Предположить характер микрофлоры, вызвавшей ССВО, можно на основании локализации первичного очага инфекции (табл. 2).

Таким образом, еще до получения результатов бактериологического посева, ориентируясь на предполагаемый очаг бактериальной инфекции, можно выбрать эффективную схему эмпирической антибиотикотерапии. Рекомендуется проводить в каждой клинике микробиологический мониторинг высеваемой микрофлоры, что позволяет составить «микробиологический паспорт стационара». Это необходимо учитывать при назначении АБП.

Следует принимать во внимание локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АБП, что может быть основой для создания локальных протоколов эмпирической антибиотикотерапии [14].

При эмпирической терапии сепсиса наиболее часто используется комбинация двух АБП. Аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

— невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;

— высокая вероятность полимикробной этиологии сепсиса;

— риск развития резистентности к одному из антибиотиков [15].

При сохраняющейся клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами, назначенными эмпирически. При отсутствии клинического эффекта в течение 48–72 ч АБП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых антибиотиков, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей [14–16].

При сепсисе АБП необходимо вводить только внутривенно, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и внутримышечного введения является возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах. Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально.

Перед терапией АБП стоят следующие задачи:

— добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге;

— доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов;

— купировать реакцию системного воспаления.

Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики (не менее 3–5 дней нормальной температуры) стандартная длительность терапии должна составлять не менее 10–14 дней при учете восстановления лабораторных показателей. Более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном штаммами MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и легких [15, 16].

Применение цефалоспоринов III поколения, комбинированных с ингибиторами бета-лактамаз, является обоснованным при лечении сепсиса.

Высокоэффективной является комбинация цефоперазона и сульбактама — Цефосульбин. Цефоперазон активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (табл. 3). Сульбактам — необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Он предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов бета-лактамазами. Кроме того, сульбактам связывается с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Таким образом, комбинация сульбактама и цефоперазона позволяет достичь синергидного антимикробного действия в отношении к чувствительным к цефоперазону микроорганизмам, что снижает минимальную подавляющую концентрацию в 4 раза для данных бактерий и увеличивает эффективность терапии.

Данные ряда исследований показывают, что 80–90 % штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с сепсисом, обладают чувствительностью к цефоперазону/сульбактаму (Цефосульбин), в том числе штаммы A.baumannii и P.aeruginosa [19–23]. Применение цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин) по клинической эффективности не уступает карбапенемам и может быть альтернативой часто применяемой комбинации цефалоспоринов ІІІ поколения и аминогликозидов [23].

Была показана высокая клиническая и микробиологическая эффективность при лечении сепсиса (до 95 %), обусловленного мультирезистентными штаммами грам­отрицательных и грамположительных микроорганизмов [23].

Таким образом, диапазон антибактериальной активности цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин) в отношении анаэробных возбудителей позволяет рекомендовать данный препарат при лечении абдоминального, хирургического и гинекологического сепсиса.

Клиническая эффективность при лечении инфекционных осложнений с использованием цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин) показана на группе пациентов с ожогами и онкологической патологией [21, 23].

Раннее назначение эффективной этиотропной терапии является важным фактором в лечении сепсиса и часто решает судьбу пациента. Во многих случаях лечащий врач не имеет резерва времени для подбора АБП, что обусловлено тяжестью клинического течения сепсиса, поэтому необходимо наиболее эффективное антибактериальное средство с максимально широким спектром антибактериального действия. Учитывая широкий спектр антимикробного действия, возможность внутривенного применения, хорошую фармакокинетику и фармакодинамику цефоперазона/сульбактама (Цефосульбин), данный комбинированный антибактериальный препарат можно рекомендовать в качестве первой линии эмпирической терапии для лечения сепсиса [16–18, 23].

Таким образом, принимая во внимание высокую клиническую эффективность, показанную в ряде клинических исследований, хорошую фармакобезопасность, цефоперазон/сульбактам (Цефосульбин) может являться препаратом выбора при лечении сепсиса до получения бактериологического подтверждения.