Международный эндокринологический журнал 6 (54) 2013

Введение

Объемные образования гипоталамо­гипофизарной области (ГГО) у детей и подростков являются одной из актуальных проблем в нейроэндокринологии, детской эндокринологии, нейрохирургии [1–7].

В структуре онкологических заболеваний детского возраста по частоте встречаемости опухоли центральной нервной системы (ЦНС) занимают второе место после лейкозов. Они составляют около 17–20 % случаев всех злокачественных новообразований у детей [18] или 3,48 случая на 100 000 детского населения в год [2].

Среди опухолей мозга у детей наиболее часто встречаются опухоли задней черепной ямки, представленные главным образом астроцитомой и медуллобластомой. Эти опухоли имеют свойство инвазировать в ГГО, приводя к различным нейроэндокринным и офтальмологическим осложнениям, вплоть до слепоты. Кроме того, это опухоли ствола мозга и опухоли срединных структур (глиомы зрительных путей, герминативно­клеточные опухоли, эпендимомы различной локализации) [11–13].

Среди злокачественных опухолей ЦНС в детском возрасте наиболее часто встречаются медуллобластомы и герминативно­клеточные опухоли. Эти опухоли обладают высокой склонностью к метастазированию по ликворным путям, что обусловливает агрессивность проводимой терапии [14–16]. Зачастую эти опухоли также инвазируют в ГГО, приводя к дополнительным осложнениям. Помимо хирургического лечения, облигатным компонентом современных протоколов лечения медуллобластомы и герминативно­клеточных опухолей является лучевая терапия (ЛТ), в большинстве случаев включающая краниоспинальное облучение. В последние десятилетия облучение сочетается с полихимиотерапией (ПХТ), применение которой позволило улучшить показатели выживаемости, а также снизить дозы ЛТ в отдельных группах больных [17–20].

Однако применение комплексных программ терапии связано с частым развитием нейроэндокринных и психологических осложнений. Краниальное облучение может приводить к дефициту гормонов гипофиза, спинальное облучение и ПХТ — к поражению периферических эндокринных желез [21].

Классификация опухолей гипоталамуса и гипофиза у детей и подростков (по Лавиной Н., 2008): краниофарингиома (КФ), глиома зрительного нерва, хромофобная аденома гипофиза, астроцитома, пинеалома, гамартома гипоталамуса.

На сегодняшний день результаты различных режимов лечения оцениваются не только по показателям выживаемости, но и по отсроченным побочным эффектам терапии и качеству жизни. В разработке новых протоколов терапии большое внимание уделяется снижению частоты побочных эффектов химиолучевого лечения [22].

Среди опухолей гипоталамо­гипофизарной области наиболее часто у детей встречается краниофарингиома, которая составляет 5–17 % от всех интракраниальных новообразований (Улитин А.Ю., 1997; Хилько В.А., 2000; Sorva R. et al., 1986; Young S.C. et al., 1987). Они являются самыми распространенными супратенториальными опухолями у детей. Несмотря на то, что имеется большое количество публикаций в нашей стране и за рубежом, посвященных различным аспектам проблемы диагностики и хирургического лечения краниофарингиом у детей, эти опухоли остаются одной из самых сложных проблем детской нейроонкологии (Коновалов А.Н. с соавт., 2000; Горелышев С.К., 2001; Carmel P.W., 1996; Duff J.M. et al., 2000). Глубина их расположения вблизи жизненно важных структур, многообразие топографо­анатомических вариантов, особенности гистобиологии определяют значительную сложность хирургического лечения краниофарингиом (Семенова Ж.Б., 2004; Zuccaro G., 1996; Dulou R. et al., 2000).

После операции большинство исследователей отмечают нарастание нейроэндокринных нарушений в сочетании с изменениями в нейропсихологическом и эмоциональном статусе, часто требующие проведения заместительной терапии и социальной адаптации (Мазеркина Н.А., 1996; Краснова Т.С., 2003; Sclar С.А., 1994; Abboud C.F., 1995). Хотя в настоящее время принят комплексный подход к лечению краниофарингиом, что позволяет улучшить результаты лечения, однако остается высокой частота рецидивов, отсутствуют единые подходы к вопросам проведения заместительной гормональной терапии у детей (Мазеркина Н.А. с соавт., 2002; Paja М. et al., 1995; Kang J.K. et al., 2003). Дискутабельной остается роль лучевой терапии при лечении краниофарингиом у детей (Краснова Т.С. с соавт., 2003; Wen B.C. et al., 1989; Wara W.M. et al., 1994), а также других опухолей ГГО [23–25].

Остаются малоизученными вопросы качества жизни у детей с краниофарингиомой и другими объемными образованиями ГГО, частота нарушений физического и полового развития у детей и подростков, хотя нарушения, возникающие после хирургического лечения, могут существенно затруднять социальную и бытовую адаптацию пациентов (Топорук Т.Г., 2002; Anderson С.A. et al., 1997; Duff J.M. et al., 2000).

Все вышеуказанное подчеркивает актуальность данной проблемы и служит причиной для проведения настоящего исследования.

Цель исследования — дать сравнительную характеристику нарушений физического и полового развития у детей и подростков (мальчиков) с различными объемными образованиями гипоталамо­гипофизарной области.

Материал и методы исследования

Нами был выполнен анализ данных подростков­мальчиков, находившихся под нашим наблюдением амбулаторно и стационарно в отделении нейроэндокринологии РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз в период с 2010 по 2012 г. (15 больных), а также анализ архивных данных отделения детской эндокринологии за десятилетний период (2002–2012 гг.) — 14 больных. Всего нами проанализировано 29 случаев болезни мальчиков — детей и подростков. Возраст больных колебался от 2 до 17 лет и составил в среднем 12,2 года.

Больные были распределены на 7 групп в зависимости от этиологии основного заболевания: I гр. — неактивная аденома гипофиза (НАГ) — 11 больных (из них у одного пинеалома, а у другого — ВГКН), II гр. — гамартома (опухоль гипоталамуса) — 5 больных, III гр. — краниофарингиома — 6 больных, IV гр. — болезнь Иценко — Кушинга (БИК, кортикотропинома) — 3 больных, V гр. — гигантизм (соматотропинома) — один больной, VI гр. — пролактинома и пинеалома — один больной, VII гр. — злокачественная опухоль мозга и герминома — один больной.

Всем больным был выполнен спектр исследований, включавший исследование эндокринного статуса, общеклинические, биохимические, гормональные (СТГ, ЛГ, ФСГ, пролактин, ТТГ, АКТГ, кортизол, Т4, тестостерон и др.), в лаборатории радиоиммунных исследований РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз, исследования крови, используя наборы фирмы Immunotech (Республика Чехия). Кроме того, выполнялись рентгенологические (рентгенограмма кисти и турецкого седла, КТ/МРТ турецкого седла и надпочечников у всех больных), антропометрические исследования (рост, вес, дефицит роста и веса, целевой рост, центиль, скорость роста, SDS роста и веса и др.) на основе международной росто­весовой карты Таннера — Вайтхауза, оценки стадии полового развития по Таннеру, кариотипирование.

Часть пациентов была осмотрена проф. Ашли Гроссманом (Великобритания, Лондон, госпиталь Св. Варфоломея) во время его визитов, которым были даны различные рекомендации. Из 29 больных одному больному со злокачественной опухолью мозга и герминомой было выполнено трансфронтальное удаление опухоли (НИИ им. Н. Бурденко, г. Москва, 2010 г.) с последующей лучевой терапией гипофиза (40 Грей), другому больному с пролактиномой и герминомой была выполнена лучевая терапия гипофиза и спинного мозга. Также один больной перенес удаление КФ. Один больной с БИК отказался от предложенной трансназальной аденомэктомии гипофиза. 20 здоровых мальчиков соответствующего возраста составили группу контроля.

Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica 6. Достоверность различий количественных показателей (n > 12) определялась по методу Вилкоксона для несвязанных диапазонов, для определения достоверности малых выборок (n < 12) использовался непараметрический критерий рандомизации компонент Фишера для независимых выборок, для качественных значений использовался точный критерий Фишера — Ирвина. Различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05. Вычислялись средние значения (M), стандартные отклонения средних (m).

Достоверность различий в уровне между группами оценивалась по величине доверительного интервала и критерия Стьюдента (р). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Данные группы контроля соответствующего возраста и пола для гормональных исследований были предоставлены заведующей лабораторией гормональных РИА исследований РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз к.мед.н. А.М. Абдурахмановой (методические рекомендации). Антропометрические показатели сравнивали с данными литературы [26].

Результаты исследования и их обсуждение

В табл. 1 дано распределение больных по возрасту (по стадиям пубертата Таннера).

Как видно из табл. 1, наибольшее число больных приходилось на препубертат и на возраст 14,7 ± 1,1 года (27,6 %). Вместе с тем большая часть пациентов была в различных возрастных группах пубертатного периода — всего 21 пациент из 29 (72,4 %). В табл. 2 дана частота задержки и различных нарушений развития у детей и подростков.

Как видно из данных, представленных в табл. 2, наиболее часто наблюдалась задержка физического и полового развития (ЗФПР) — 11 случаев (37,9 %), а также задержка роста — у 6 больных (20,7 %). В одном случае ЗФПР сочеталась с ХНН вторичного генеза. Кроме того, отмечались такие нарушения, как истинное ППР у больных с гамартомой гипоталамуса — 4 из 5 пациентов с ускорением стадии пубертата и скелетного возраста.

В табл. 3 представлена частота нейроэндокринных осложнений у пациентов.

Как видно из табл. 3, среди нейроэндокринных нарушений у наших пациентов доминирующим был пангипопитуитаризм — 15 больных (51,7 %), в одном случае сочетавшийся с ХНН вторичного генеза, далее — несахарный диабет — 4 случая (13,8 %) и другие: микропения, гинекомастия, гигантизм, кушингоидное ожирение, остеопороз, артериальная гипертензия, атрофия зрительных нервов, крипторхизм — по одному случаю соответственно (3,4 %). В табл. 4 дана частота сопутствующих заболеваний у детей и подростков.

Исходя из данных, приведенных в табл. 4, можно увидеть разнообразие сопутствующих заболеваний у наших пациентов.

Далее нами была изучена сравнительная характеристика нарушений физического и полового развития у детей и подростков (мальчиков) с различными объемными образованиями гипоталамо­гипофизарной области (табл. 5).

Как видно из табл. 5, наиболее часто ЗФПР наблюдалась у больных с НАГ — в 6 случаях (20,6 %), при этом она также наблюдалась у пациентов III и IV группы. Задержка роста явилась также частым симптомом у больных I, III, VI группы (6 случаев — 20,6 %). Изолированная задержка пубертата была выявлена только у одного больного III группы (3,4 %).

Изучение гормонального статуса выявило следующие нарушения у больных (табл. 6).

Как видно из данных, приведенных в табл. 6, у обследованных пациентов наблюдались соответствующие гормональные нарушения. Так, у больных с хромофобной аденомой (НАГ — I группа больных) отмечалось достоверное снижение средних значений ЛГ, ФСГ, Т, кортизола крови, что указывает на наличие вторичного гипогонадизма на фоне гиперпролактинемии. У этих же больных было наличие диффузного зоба I–II ст. с гипотиреозом, что вызвало повышение ТТГ.

У пациентов с ацидофильной аденомой гипофиза (пролактинома, соматотропинома — V и VI группы) средние значения ЛГ, ФСГ, Т также достоверно отличались от группы контроля и были снижены, что указывает на наличие вторичного гипогонадизма у этих пациентов. Были значительно высокими средние значения пролактина крови и СТГ (p < 0,05).

У пациентов с базофильной аденомой (кортикотропинома — IV группа больных) также обнаружены аналогичные нарушения: средние значения ЛГ, ФСГ, Т также достоверно отличались от группы контроля и были снижены (p < 0,5), что указывает на наличие вторичного гипогонадизма у этих пациентов на фоне гиперкортизолемии и гиперпролактинемии.

У больных с гамартомой, пинеаломой, герминомой, в большинстве случаев страдавших истинным ППР, были достоверно повышенными относительно возраста средние значения ЛГ, ФСГ, Т, что объясняется патогенезом заболевания и усилением секреции гонадолиберинов.

Средние значения базального уровня утреннего СТГ во всех группах, кроме VI, в которой они были несколько повышенными (соматотропинома), находились в пределах нормы, хотя колебались от 0,5 до 2,5 нг/мл. Далее нами были изучены антропометрические показатели больных по группам, указанные в табл. 7.

Как видно из табл. 7, наиболее выраженный дефицит роста и веса наблюдался у больных I группы с НАГ, где дефицит роста был в среднем 28,1 см, а дефицит веса — 12,1 кг. Также выраженные отклонения от нормы наблюдались во всех группах пациентов (кроме VII группы), особенно у пациентов с краниофарингиомой и болезнью Иценко — Кушинга.

Выводы

1. У обследованных больных наиболее часто наблюдалась задержка физического и полового развития — 11 случаев (37,9 %), а также задержка роста — у 6 больных (20,7 %). В одном случае ЗФПР сочеталась с ХНН вторичного генеза. Кроме того, отмечались такие нарушения, как истинное ППР у больных с гамартомой гипоталамуса — 4 из 5 пациентов с ускорением стадии пубертата и скелетного возраста.

2. Наиболее часто ЗФПР наблюдалась у больных с НАГ — в 6 случаях (20,6 %), при этом она также наблюдалась у пациентов III, IV групп. Задержка роста явилась также частым симптомом у больных I, III, VI группы (6 случаев — 20,6 %). Изолированная задержка пубертата была выявлена только у одного больного III группы.

3. Наиболее выраженный дефицит роста и веса наблюдался у больных I группы с НАГ, где дефицит роста был в среднем 28,1 см, а дефицит веса — 12,1 кг. Также выраженные отклонения от нормы отмечались во всех группах пациентов (кроме VII группы), особенно у пациентов с краниофарингиомой и болезнью Иценко — Кушинга.