Журнал «Актуальная инфектология» 1 (1) 2013

Вступ

За даними Українського центру профілактики та боротьби зі СНІДом, щороку в Україні близько 4 тис. дітей народжується від ВІЛ–інфікованих матерів. У кожної 4–5–ї дитини надалі підтверджується діагноз ВІЛ–інфекції [1]. Із літературних джерел відомо, що у 20–50 % ВІЛ–інфікованих дітей відбувається швидке прогресування захворювання — розвиток ІІІ–IV клінічних стадій ще на першому році життя [2–7]. У м. Києві у 2009–2010 роках у 22 % дітей, народжених ВІЛ–позитивними матерями, відмічалось швидке прогресування захворювання. За нашими даними, на перебіг захворювання впливає ряд факторів: фізичний стан матері під час вагітності, її перебіг, вірусне навантаження на момент народження дитини, соціальні умови проживання, коінфікованість вірусами гепатитів В, С, а також мікобактеріями туберкульозу, зловживання ін’єкційними наркотиками, куріння, алкоголізм тощо [8]. Проте жоден цей фактор, а також їх поєднання не є достатньо чутливими для прогнозування перебігу ВІЛ–інфекції. У дітей першого року життя найбільш вірогідним предиктором швидкого прогресування захворювання є відсоткова кількість CD4+ Т–лімфоцитів, але навіть при їх нормальних значеннях можливий розвиток клінічних ознак СНІДу. З огляду на непередбачуваність ВІЛ–інфекції в дітей даної вікової групи питання призначення високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), що є на сьогодні єдиним методом лікування ВІЛ, є надзвичайно актуальним. Вчасний її початок дозволяє контролювати реплікацію ВІЛ протягом багатьох років із переходом інфекції в латентну стадію. Оскільки ВААРТ призначається довічно, раннє її призначення є небажаним з огляду на розвиток побічної дії антиретровірусних препаратів, резистентності вірусу до них, а також на зростання вартості лікування. Тому початок ВААРТ повинен бути обґрунтованим та зваженим. У зв’язку з тим, що час початку антиретровірусної терапії й надалі залишається дискутабельним, у світі триває пошук додаткових маркерів швидкого прогресування ВІЛ–інфекції в дітей першого року життя. Рекомендації щодо нього постійно змінюються з урахуванням нових даних досліджень. Так, у західноєвропейських країнах, а також у США ВААРТ розпочинається з моменту підтвердження ВІЛ–інфекції. Такий підхід зумовлений відсутністю надійних маркерів швидкого прогресування захворювання. В Україні ж на сьогодні лікування призначають згідно з Протоколом лікування ВІЛ–інфікованих дітей, спираючись на результати динамічного спостереження за клінічним розвитком хвороби, а також за кількістю CD4+ Т–лімфоцитів.

Метою роботи було вивчити розвиток ВІЛ–інфікованих дітей першого року життя та виявити клінічні ознаки, що вказували б на швидке прогресування хвороби.

Матеріали та методи дослідження

У дослідження включено 135 дітей, народжених ВІЛ–інфікованими матерями. Серед них 83 ВІЛ–інфіковані дитини, інші — з ВІЛ–негативним статусом. У свою чергу в 21 дитини мало місце швидке прогресування захворювання, в інших (62 ВІЛ–інфіковані дитини) — повільне. Усі діти перебували на обліку в Київському міському центрі профілактики та боротьби зі СНІДом. Дані про фізичний розвиток дітей першого року життя заносили в спеціально розроблені таблиці. Узагальнення даних проводили у віці 2, 6 та 12 місяців.

Були проаналізовані психомоторний розвиток, стан шкіри та слизових оболонок, розміри печінки та селезінки, збільшення лімфатичних вузлів, ураження травного тракту та нервової системи.

Для оцінки психомоторного розвитку користувались «Клінічним протоколом медичного догляду за здоровою дитиною віком до 3 років» [9].

Для характеристики лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, ураження слизових оболонок, травного тракту та центральної системи використовували по–яснення з клінічного протоколу діагностики та лікування ВІЛ–інфекції в дітей, а також із протоколу з лікування опортуністичних інфекцій у ВІЛ–інфікованих дітей [10].

Статистичний аналіз. Проводились розрахунки середніх величин та їх стандартних похибок. Для перевірки відмінностей показників між групами з урахуванням розподілу вибіркових даних розраховувався 95% довірчий інтервал — межі, у яких з імовірністю 95 % знаходились параметри показника. Відмінність вважали вірогідною при значеннях p < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Дані фізикального обстеження дітей двомісячного віку подані в табл. 1.

Затримка психомоторного розвитку, збільшення лімфатичних вузлів, орофарингеальний кандидоз — ознаки, що вірогідно частіше зустрічались серед ВІЛ–інфікованих дітей. Спленомегалія зустрічалась у кожної десятої дитини лише серед ВІЛ–інфікованих. Частота дерматиту суттєво не відрізнялась між групами інфікованих та неінфікованих дітей, хоча була вищою серед перших.

При зіставленні вказаних ознак між групами швидких та повільних прогресорів виявлено, що збільшення розмірів печінки понад 2 см, затримка психомоторного розвитку зустрічались практично в кожної другої дитини зі швидким прогресуванням захворювання, спленомегалія, орофарингеальний кандидоз — у кожної третьої дитини відповідно. Вказані зміни серед дітей із повільним прогресуванням захворювання зустрічались значно рідше.

Частота збільшення розмірів лімфатичних вузлів в обох групах практично не відрізнялась.

Отже, у віці 2 місяців затримка психомоторного розвитку, збільшення лімфатичних вузлів, спленомегалія, гепатомегалія, орофарингеальний кандидоз — ознаки, що характерні не тільки для ВІЛ–інфікованих дітей, але у ВІЛ–інфікованих вони, за винятком збільшення лімфатичних вузлів, дозволяють запідозрити швидке прогресування захворювання.

У віці 6 міс. затримка психомоторного розвитку, персистуюча генералізована лімфаденопатія, гепато– та спленомегалія та орофарингеальний кандидоз, а також прояви дерматиту зустрічались вірогідно частіше серед ВІЛ–інфікованих дітей порівняно з дітьми з ВІЛ–негативним статусом (табл. 2).

За винятком проявів дерматиту, такі ж клінічні ознаки були характерні для ВІЛ–інфікованих дітей двомісячного віку. У цьому віці затримка психомоторного розвитку зустрічалась у кожної третьої дитини — швидкого прогресора, рідко — серед повільних прогресорів (8,3 %) та взагалі не зустрічалась серед ВІЛ–негативних дітей.

Гепатомегалія понад 2 см спостерігалась практично в кожної дитини зі швидким прогресуванням захворювання, у половині випадків серед дітей із повільним прогресуванням та рідко серед неінфікованих дітей, яким виповнилося 6 місяців.

Спленомегалію найчастіше зустрічали в дітей — швидких прогресорів, її виявляли практично в кожної другої дитини, а частота виявлення цього симптому в неінфікованих дітей та в групі з повільним прогресуванням захворювання практично не відрізнялася.

Орофарингеальний кандидоз також спостерігався майже в кожної другої дитини — швидкого прогресора, рідко зустрічався в повільних прогресорів та практично не виявлявся в неінфікованих дітей.

Частота дерматиту в групах швидких та повільних прогресорів практично не відрізнялась (зафіксовано у кожної третьої дитини). Вірогідна ж різниця спостерігалась лише при порівнянні інфікованих та неінфікованих дітей.

У віці 6 міс. затримка психомоторного розвитку, орофарингеальний кандидоз та спленомегалія були найбільш характерними для швидкого прогресування ВІЛ–інфекції, оскільки частота їх виявлення була значно вищою порівняно з дітьми з повільним прогресуванням хвороби. До того ж ці симптоми майже не зустрічались серед ВІЛ–неінфікованих дітей.

Персистуюча генералізована лімфаденопатія та гепатомегалія служать надійними маркерами інфікованості ВІЛ, проте вони не можуть використовуватись як предиктори швидкого прогресування захворювання, оскільки дані симптоми часто зустрічались серед обох груп ВІЛ–інфікованих дітей, хоч і з більшою частотою серед швидких прогресорів віком 6 місяців.

У 12 міс. усі фізикальні зміни, що зустрічались у дітей шестимісячного віку, зберігаються (табл. 3).

Проте частота таких симптомів, як затримка психомоторного розвитку, персистуюча генералізована лімфаденопатія, орофарингеальний кандидоз та прояви дерматиту, зменшується. При цьому статистична відмінність між групами ВІЛ–інфікованих дітей зберігається лише щодо гепатомегалії. За усіма іншими ознаками відмінності між групами швидких та повільних прогресорів несуттєві.

Динаміка зміни симптомів за віком подана на рис. 1–6.

З рис. 1 видно, що частота затримки психомоторного розвитку знижувалась у дітей усіх вікових груп протягом першого року життя.

Затримка психомоторного розвитку зустрічалась найчастіше серед дітей — швидких прогресорів, найрідше — серед неінфікованих дітей. Найвищий відсоток затримки психомоторного розвитку у віці 2 міс. серед усіх дітей може бути пов’язаний з ускладненим перинатальним анамнезом, несприятливим перебігом вагітності, наприклад народженням дітей із малою масою тіла, вживанням ін’єкційних наркотиків їх матерями під час вагітності, наявністю в матері захворювань, що передаються статевим шляхом, а не тільки безпосереднім впливом ВІЛ–інфекції на організм дитини.

Так, серед швидких прогресорів кожна друга дитина народились із масою тіла < 2500 г, практично в половині випадків їхні матері вживали ін’єкційні наркотики під час вагітності, а в третини матерів спостерігались захворювання, що передаються статевим шляхом. Серед дітей із повільним прогресуванням захворювання ці показники були значно нижчими. До того ж майже всі матері дітей — швидких прогресорів не перебували на обліку в жіночій консультації під час вагітності, внаслідок чого профілактика перинатальної трансмісії (ПВТ) проводилась несвоєчасно або була відсутня. Дані наведені в табл. 4. Під впливом цих вищеописаних факторів нормальний розвиток дитини уповільнюється [8].

У віці 6 міс. затримки психомоторного розвитку серед неінфікованих дітей не спостерігалось узагалі. Серед дітей із повільним прогресуванням цей показник знизився майже удвічі, а серед швидких прогресорів спостерігалось зниження частоти затримки психомоторного розвитку лише на 14,3 %. Варто зазначити, що різниця між швидкими та повільними прогресорами у віці 6 міс. статистично вірогідна. Зменшення затримки психомоторного розвитку у даному віці серед швидких прогресорів зумовлене, очевидно, початком ВААРТ (70 % дітей — швидких прогресорів розпочали ВААРТ у віці 4–6 міс.).

Частота затримки психомоторного розвитку ще більше зменшувалася до 12 міс. життя як у швидких, так і в повільних прогресорів (20 і 6,4 % відповідно, р n/s), а серед неінфікованих дітей вона не зустрічалась узагалі. Зниження упродовж першого року життя частоти затримки психомоторного розвитку, імовірно, зумовлене все більшою кількістю дітей зі швидким прогресуванням захворювання, які почали отримувати ВААРТ. Так, до 12 міс. життя 95 % дітей — швидких прогресорів отримували ВААРТ.

На рис. 2 показана частота генералізованої лімфаде–нопатії та зміна її з віком.

У віці 2 міс. персистуюча генералізована лімфаде–нопатія виражена найменше порівняно зі старшим віком, її частота була найбільшою серед швидких прогресорів, дещо нижчою серед повільних, але різниця в значеннях між цими групами була статистично незначущою. Суттєво нижча частота персистуючої генералізованої лімфаденопатії спостерігалась серед неінфікованих дітей.

Персистуюча генералізована лімфаденопатія в будь–якому віці є характерною ознакою ВІЛ–інфекції. У шестимісячному віці частота її виявлення у швидких та повільних прогресорів відрізнялась майже удві–чі, але вона досить часто зустрічалась у двох групах. Надалі спостерігалось зростання частоти персистуючої генералізованої лімфаденопатії в групі повільних прогресорів і, навпаки, зниження її частоти серед швидких прогресорів. У віці 12 міс. різниця між швидкими та повільними прогресорами була несуттєвою. Зниження частоти персистуючої генералізованої –лімфаденопатії серед дітей із швидким прогресуванням захворювання можна пояснити прийомом ними ВААРТ — 95 % із них у віці одного року життя отримували ВААРТ.

Рис. 3 відображає динаміку частоти гепатомегалії в дітей досліджуваних груп.

За своїм характером криві мало відрізняються від таких при зміні частоти персистуючої генералізованої лімфаденопатії з віком. Протягом першого року життя гепатомегалія найчастіше спостерігалась у дітей із швидким прогресуванням захворювання. Різниця в частоті її виявлення суттєво відрізнялась між неінфікованими та інфікованими дітьми (15,3 і 60,5 % відповідно; p < 0,05), за винятком дітей 2 міс. життя — повільних прогресорів та неінфікованих. Подібна різниця в частоті виявлення гепатомегалії спостерігалась і між швидкими та повільними прогресорами в усіх вікових зрізах. Ці дані показують, що гепатомегалія є характерною ознакою ВІЛ–інфекції. У повільних прогресорів частота гепатомегалії зростає з віком, у швидких — пік частоти припадав на 6 міс. життя та спостерігався в 95,2 % випадків, а потім частота поступово знижувалася, що, очевидно, зумовлено прийомом дітьми ВААРТ.

Частота спленомегалії з віком збільшується в усіх ВІЛ–інфікованих дітей (рис. 4).

У всіх вікових зрізах між значеннями інфікованих та неінфікованих дітей спостерігалась вірогідна різниця, за винятком різниці в значеннях між повільними прогресорами та неінфікованими дітьми віком 2 міс. Між швидкими та повільними прогресорами різниця в значеннях була вірогідною в дво– та шестимісячному віці та була несуттєвою у 12 міс. За нашими спостереженнями, частота спленомегалії серед дітей зі швидким прогресуванням захворювання не залежала від прийому ВААРТ, як це спостерігалось при оцінці персистуючої генералізованої лімфаденопатії та гепатомегалії. Збільшення частоти спленомегалії характерне для перебігу ВІЛ–інфекції та особливо виражене серед дітей — швидких прогресорів.

Частота орофарингеального кандидозу протягом першого року життя була найвищою серед дітей — швидких прогресорів (рис. 5).

Орофарингеальний кандидоз є ознакою імунодефіциту, особливо на тлі зниження числа CD4+ Т–лімфоцитів. Так, у шестимісячному віці в третини дітей зі швидким прогресуванням захворювання мала місце тяжка імуносупресія. Проте частота орофарингеального кандидозу в даному віці була вищою та зустрічалась майже в кожної другої дитини — швидкого прогресора. До того ж протягом першого року життя орофарингеальний кандидоз також може досить часто зустрічатись навіть у дітей із нормальними значеннями CD4+ Т–лімфоцитів. У дітей із повільним прогресуванням захворювання орофарингеальний кандидоз мав транзиторний характер, не впливав на загальний стан дитини та добре піддавався лікуванню місцевими анимікотиками. У швидких же прогресорів орофарингеальний кандидоз був стійкою ознакою, потребував застосування системних антибактеріальних препаратів та призначення ВААРТ. Протягом другого півріччя життя частота орофарингеального кандидозу істотно знизилась, що було пов’язано з початком прийому ВААРТ, а також із відновленням кількості CD4+ Т–лімфоцитів. Значні відмінності в частоті його виявлення спостерігались у віці 2 та 6 міс. між групами швидких та повільних прогресорів, а також між інфікованими та неінфікованими дітьми. Різниця ж у частоті виявлення орофарингеального кандидозу між повільними прогресорами та неінфікованими дітьми не була суттєвою у всіх вікових групах.

Орофарингеальний кандидоз відображає стан імунної системи, його стійка поява є свідченням імунодефіциту. Серед повільних прогресорів він зустрічався рідко та був короткотривалою ознакою. Орофарингеальний кандидоз у ранньому віці та стійкість цієї ознаки вказують на глибокі порушення функції імунної системи та швидке прогресування захворювання.

Прояви дерматиту є частим явищем, що спостерігається при ВІЛ–інфекції. Його появу пов’язують з автоімунними порушеннями, що спостерігаються на тлі ВІЛ–інфекції. У віці 2 міс. частота дерматиту суттєво не відрізнялася між трьома групами дітей (рис. 6).

У шестимісячному віці спостерігалась статистично значима відмінність щодо частоти дерматиту між інфікованими та неінфікованими дітьми, вона була несуттєвою між швидкими та повільними прогресорами. При досягненні дитиною першого року життя дерматит спостерігався в кожної 4–ї дитини з повільним прогресуванням захворювання та кожної 3–ї — зі швидким прогресуванням. Між даними групами різниця була несуттєвою (37,1 і 25 % відповідно; р n/s), а між неінфікованими та інфікованими дітьми була вірогідною (7,7 і 34,1 % відповідно; p < 0,01).

Висновки

Найбільш чіткими клінічними критеріями швидкого прогресування захворювання в дітей, народжених ВІЛ–позитивними матерями, є затримка психомоторного розвитку та орофарингеальний кандидоз.

Персистуюча генералізована лімфаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія, дерматит — ознаки, що характерні для ВІЛ–інфекції, проте вони не можуть бути використані як маркери швидкого прогресування захворювання.