Журнал «Актуальная инфектология» 1 (1) 2013

Введение

Синдром Кавасаки (СК) — слизисто–кожный лимфонодулярный синдром, представляет собой системный васкулит с преимущественным поражением коронарных артерий. Впервые описан доктором Томисаки Кавасаки в 1960–х годах у японских детей.

Синдром Кавасаки редко встречается в нашей стране, но знание его проявлений и умение своевременно поставить диагноз очень важны для педиатров, так как именно это заболевание является одной из причин острых сердечно–сосудистых осложнений и внезапной смерти у детей. Частота осложнений при неправильной или несвоевременной диагностике и лечении составляет 20–25 % случаев. Структура сердечно–сосудистых осложнений при синдроме Кавасаки многообразна и включает аневризмы сосудов с возможным разрывом, артериотромбоз, инфаркт миокарда.

Данное заболевание встречается во всех этнических группах, но наиболее широко распространено в азиатских и африканских странах (в Японии — 108 случаев на 100 000 детей младше 5 лет), что объясняется более широкой распространенностью антигенов гистосовместимости HLA B22, B22J2, BW22 среди детей монголоидной расы, что определяет генетическую предрасположенность к этому заболеванию. В странах Европы регистрируется 7–14 случаев на 100 000 детей до 5 лет. Наиболее восприимчивый возраст — от 3 месяцев до 5 лет.

Этиология синдрома Кавасаки до сих пор остается неизвестной, однако особенности эпидемиологии и клиники позволяют предполагать наличие инфекционного агента, вызывающего данное заболевание.

В патогенезе синдрома Кавасаки важную роль играют воспалительные изменения всех кровеносных сосудов, с преимущественным поражением артерий среднего калибра (макрофаги, моноциты, СD8–лимфоциты, иммуноглобулин А инфильтрируют стенку сосудов), а также отдельных тканей (миокард, почки, верхние дыхательные пути, поджелудочная железа). Это приводит к снижению тонуса и прочности сосудистой стенки, формируются аневризмы, в месте их формирования нарушается ток крови, активируется тромбообразование. Заболевание самопроизвольно заканчивается через 2–6 месяцев, исходом воспаления является фиброэластоз сосудов, в том числе коронарных, с образованием тромбов. Доказано, что длительное существование неконтролируемого воспаления — коронарита — существенно повышает риск сосудистых осложнений с развитием дилатации и аневризм коронарных артерий (КА). Установлено, что причинами неблагоприятных исходов СК могут быть такие факторы, как поздняя диагностика, неадекватная противовоспалительная терапия.

Сложность своевременной диагностики болезни Кавасаки заключается в том, что в острой стадии заболевание не имеет специфических клинических и лабораторных признаков, протекая под маской различных инфекционных заболеваний (краснуха, скарлатина, ОРВИ, аденовирусная инфекция и др.). Однако отсутствие ожидаемого выздоровления, сохранение лихорадки, повышение СОЭ и присоединение изменений со стороны сердца и других органов на фоне проводимой терапии зачастую ставят педиатров в тупик.

Цель работы: изучение результатов лечения и анализ факторов, ассоциированных с поздней диагностикой СК и неблагоприятными исходами.

Материалы и методы

Проанализированы истории болезни 5 детей белой расы с диагнозом СК, которые наблюдались в стационаре в течение 4 лет (2010–2013). Возраст детей — от 1,2 до 5,5 года (медиана — 3,7 года).

Всем больным были проведены рутинные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, протеинограмма, коагулограмма, печеночный и почечный комплекс, серологические исследования на корь, краснуху, ННV–6, стрептококковую инфекцию, иерсиниоз, сальмонеллез, тифопаратифозную группу, микробиологические исследования мазков из ротоглотки, трехкратное бактериологическое исследование крови на стерильность, исследование маркеров аутоиммунного заболевания (LE–клетки, антинуклеарные антитела), допплер–эхокардиография, эхография органов брюшной полости, почек, стандартная электрокардио–грамма. Диспансерное наблюдение проводилось в течение 1 года.

Диагноз СК устанавливался клинически на основании характерной клиники с использованием критериев, представленных в так называемой Красной книге (Report of the commeetee on infectious diseases, American Academy of Pediatrics, 27^th edition, 2012, http://aapredbook.aappublications.org/content). Одна из проблем несвоевременной постановки диагноза в том, что проявления болезни Кавасаки могут возникать последовательно, а не одновременно. Полный диагноз СК ставили при наличии лихорадки ≥ 5 дней в сочетании с ≥ 4 типичными клиническими симптомами: двусторонним конъюнктивитом, лимфаденопатией шейной группы узлов, полиморфной кожной сыпью, гингивитом/стоматитом, уплотнением (отеком) конечностей (кистей и стоп). Неполную форму СК диагностировали при сочетании лихорадки ≥ 5 дней с 2–3 клиническими проявлениями. Длительность периода от начала лихорадки до введения интравенозного иммуноглобулина использовали в качестве маркера своевременной либо отсроченной диагностики. Дилатацию или аневризму коронарных артерий определяли по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). ЭхоКГ выполняли дважды — в острой фазе и спустя 6–8 недель, при дальнейшей диспансеризации — 1 раз в 3 месяца.

Дифференциальная диагностика СК проводилась со следующими заболеваниями: скарлатина, синдром токсического шока, корь, краснуха, внезапная экзантема, EBV–мононуклеоз, синдром Стивенса — Джонсона, системный идиопатический ювенильный артрит. По возможности все этиологические диагнозы исключались на основании верификации возбудителя.

Результаты и обсуждение

До госпитализации в стационар дети наблюдались амбулаторно с диагнозами: скарлатина (n = 2), инфекционный мононуклеоз (n = 2), внезапная экзантема (n = 1). У 4 детей наблюдался неполный перечень симптомов, характерных для CК, но у всех отмечались такие общие симптомы, как лихорадка более 5 дней, билатеральный конъюнктивит, экзантема.

 Повышение температуры до 38–39 °С наблюдалось у всех больных с первого дня болезни и длилось до 4–10 суток. После начала терапии (инфузионный иммуноглобулин нормальный человеческий и аспирин) в среднем температура нормализовалась через 3,5 суток.

 Отмечался катаральный двусторонний конъюнктивит у всех больных: инъекция сосудов слизистой конъюнктивы и склер не сопровождалась экссудацией. Изменения ротовой полости, эритема губ и ротоглотки, «клубничный» язык с гипертрофией сосочков, сухие и потрескавшиеся губы отмечались у всех больных, указанные характерные изменения появлялись на 2–е сутки и сохранялись до 10–14 суток.

Отек и покраснение стоп и кистей наблюдались в первую неделю у 3 больных, шелушение кожи кистей и стоп появилось на 14–20–е сутки у 4 детей, линии Бо — у одного ребенка через месяц после болезни в стадии выздоровления.

 Сыпь появлялась в первые 3 суток болезни у всех больных, у всех детей она была диффузная, полиморфная (мелкопятнистая, пятнисто–папулезная), с концентрацией на туловище, в паховой и ягодичной областях, сохранялась 7–12 суток, исчезала без пигментации, у 3 детей через 14–20 суток появилась десквамация, локализованная в паховых складках и на конечностях.

 Шейная негнойная лимфаденопатия была обнаружена у 4 детей, у 3 – односторонняя, у 1 — двусторонняя. Лимфоузлы были болезненными, 1,5 — 3 см в диаметре. Изменения лимфоузлов сохранялись в течение 2–4 недель с постепенным исчезновением болезненности и уменьшением размеров.

 У большинства детей подострая фаза длилась до 30 дней и полное выздоровление наступало к 40–50–му дню болезни. Наиболее длительными симптомами были лимфаденопатия и экзантема.

Лабораторные исследования выявили умеренную анемию (1–й степени), тромбоцитоз (до 750 Г/л), лейкоцитоз нейтрофильного характера, ускоренную СОЭ у всех больных на второй неделе заболевания, увеличение С–реактивного протеина в 3–4 раза.

Продолжительность периода диагностики — до 7–14 дней (медиана — 9,7 дня) от начала лихорадки. В результате ошибки при постановке первичного диагноза все больные дети лечились антибиотиками в первые дни СК, два ребенка получали глюкокортикостероиды. Лечение СК проводилось с использованием интравенозного иммуноглобулина и больших доз аспирина в первые 4 дня после постановки диагноза и в дальнейшем — назначения поддерживающих доз аспирина. У одного ребенка 1,5 года умеренный тромбоцитоз (700–900 Г/л) сохранялся в течение одного года, что потребовало применения длительной токолитической терапии, однако у данного ребенка отсутствовали симптомы поражения коронарных сосудов.

 Неблагоприятные результаты с развитием сосудистых осложнений отмечались у 1 ребенка в возрасте 3,2 года в виде формирования дилатации коронарной артерии. Динамика диспансерного наблюдения показала полное выздоровление ребенка через 2 месяца от начала болезни.

Мы предлагаем собственное наблюдение случая болезни Кавасаки.

Больной Миша Щ., 3,2 года, госпитализирован на 10–й день болезни с жалобами на боль в горле и шее, боли и слабость в мышцах верхних и нижних конечностей, наличие сыпи на теле, трещины и кровоточивость губ, длительную лихорадку, слабость, пошатывание при ходьбе.

Наследственный анамнез не отягощен, физическое и нервно–психическое развитие соответствует возрасту. Профилактические прививки получал в срок без реакций и осложнений. Перенесенные заболевания: ОРВИ, бронхиты с обструктивным синдромом, кишечные инфекции. На диспансерном учете не состоит.

Данное заболевание началось остро с подъема температуры до 38,5 °С, отмечались боли в горле, общая слабость. Участковым врачом наблюдался по поводу ОРВИ, были назначены полоскание горла раствором соды и отваром ромашки, жаропонижающие при температуре выше 38 °С. Несмотря на лечение, состояние ребенка не улучшалось: сохранялась лихорадка, слабость, боль в горле, появились боли и слабость в мышцах нижних конечностей. Через 6 суток на щеках, на туловище с максимальной концентрацией в нижних отделах, паховой области, в области ягодиц, на подошвах и ладонях появилась мелкая пятнисто–папулезная сыпь, которая сохранялась 7 суток, а затем побледнела и полностью исчезла. При очередном амбулаторном осмотре участковый педиатр заподозрил инфекционный мононуклеоз и направил ребенка на госпитализацию.

При поступлении состояние ребенка было средней степени тяжести за счет интоксикационного синдрома. Сознание ясное, активность снижена, на осмотр реагирует спокойно, адекватно. Лицо одутловатое, отмечается инъекция склер и конъюнктив обоих глаз; губы сухие, в корочках, ярко–розовые, с трещинами, на щеках «румянец» за счет наличия мелкой сыпи. Слизистая ротоглотки ярко гиперемированная, зернистая, миндалины гипертрофированные, рыхлые, без налетов. Кожные покровы бледные, кожа умеренно эластичная, суховатая, на теле, ладонях и подошвах — крупнопластинчатое шелушение, зуда нет. Подкожно–жировая клетчатка умеренно развита, распределена равномерно. Пальпируются увеличенные поднижнечелюстные лимфоузлы, больше слева (диаметром около 2 см), болезненные, подвижные. В области стоп и ладоней — плотные индуративные отеки. Дыхание через нос затруднено, скудное сукровичное отделяемое из носовых ходов. Над легкими перкуторный легочный звук, дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхания — 28 в минуту. Границы сердца в пределах нормы, тоны сердца громкие, ритмичные, частота сердечных сокращений — 126 в минуту. Пульс симметричный, ритмичный, умеренного наполнения и напряжения, артериальное давление 95/60 мм рт.ст., живот мягкий, безболезненный. Размеры печени и селезенки возрастные. При пальпации мышц верхних и нижних конечностей отмечается боль, сила и чувствительность в них сохранены, сухожильные рефлексы повышены, симметричны. Мочеотделение снижено, моча концентрированная, стула не было.

Лабораторно в общем анализе крови нормохромная анемия 1–й степени (гемоглобин — 98 г/л, эритроциты — 3,13 Т/л, ЦП — 0,9), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево (лейкоциты — 17 Г/л), СОЭ — 60 мм/час, свертываемость Н — 3,52”, К — 4,48”; на 12–й день болезни — тромбоцитоз (847,7 Г/л). Биохимический анализ крови: общий билирубин — 15 мкмоль/л, прямой — 4 мкмоль/л, тимоловая проба — 15,5 ед., азот мочевины — 2,22, мочевина — 4,76, остаточный азот — 17,49, КФК –МВ — 185 Е/л, АлАТ — 1,0 ммоль/л/ч, АсАТ — 0,9 ммоль/л/ч, С–реактивный белок — 68 мг/л. Мазки из зева и носа на коринебактерии дифтерии и бета–гемолитический стрептококк группы А — отрицательные. Показатели общего анализа мочи в пределах нормы. Анализ кала на энтеровирус — отрицательный. Отсутствовали специфические антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна — Барр класса IgM, иерсиниям псевдотуберкулеза класса IgM и IgА — отрицательные, LE–клетки, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела не определялись. Через месяц после заболевания антистрептолизин О не выявлялся.

Таким образом, у данного ребенка клинически при исключении альтернативных болезней был установлен диагноз СК на основании совокупности следующих симптомов: длительная лихорадка более 5 дней (поступил на 10–й день болезни с высокой лихорадкой), двусторонний катаральный склероконъюнктивит, характерные изменения со стороны ротовой полости и губ (гиперемия, зернистость ротоглотки, малиновый язык, сухость и трещины губ), мелкоточечная пятнисто–папулезная сыпь на теле, кистях, стопах и последующее крупнопластинчатое шелушение, наличие плотных, индуративных отеков ладоней и подошв, шейная лимфаденопатия (левый поднижнечелюстной лимфоузел — 2 см в диаметре, правый — 1,5 см), анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышенная СОЭ.

Проводилось лечение: иммуноглобулин однократно ежедневно внутривенно капельно в течение 4 дней, аспирин по 1/4 таблетки (125 мг) 4 раза в день в течение 5 дней с последующим снижением дозы до 100 мг в сутки (утром в течение месяца), глюкозо–солевые растворы 1 : 1 внутривенно капельно с целью дезинтоксикации. Через 2 суток после введения внутривенного иммуноглобулина нормализовалась температура, заметно улучшилось самочувствие ребенка: появился аппетит, уменьшились боли в мышцах. На десятые сутки пребывания в стационаре состояние ребенка удовлетворительное, жалоб не предъявляет, на ЭхоКГ определялись признаки сердечно–сосудистых осложнений в виде дилатации правой главной коронарной артерии. На 50–й день болезни ребенок выписан домой под наблюдение участкового педиатра и кардиолога. Рекомендовано: щадящий режим, продолжать прием аспирина в течение месяца. Контрольные ЭхоКГ, гемограмма, коагулограмма, проведенные через 1 месяц, нарушений не выявили, самочувствие нарушено не было. Данное клиническое наблюдение обращает внимание на необходимость настороженного внимания со стороны педиатров в отношении регистрации синдрома Кавасаки у длительно лихорадящих больных с экзантемами.

Выводы

1. Отмечается гиподиагностика СК у детей. Затруднения в верификации диагноза сочетались с более частой встречаемостью неполной формы заболевания.

2. В качестве вероятного диагноза СК должен рассматриваться у всех лихорадящих более 3–5 дней детей до 5 лет при сочетании с кожно–слизистым лимфонодулярным синдромом.