Международный эндокринологический журнал 6(12) 2007

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) — одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, поражающее население как экономически развитых, так и развивающихся стран. Прогрессирование распространенности СД 2 на земном шаре на рубеже XX–XXI столетий приобрело характер неинфекционной эпидемии, и, по прогнозам экспертов ВОЗ, количество больных СД 2 должно удвоиться за период с 1997 по 2025 гг. до 330 млн человек. Опасность такого бурного прогрессирования распространенности СД 2 кроется в нарастании риска сердечно-сосудистой летальности, поскольку развитие сахарного диабета сопровождается 3–4-кратным возрастанием кардиоваскулярной патологии. Повышение HbA1c на 1 % приводит к усугублению риска сосудистых осложнений (табл. 1), что, естественно, требует более жесткого контроля компенсации углеводного обмена. Вместе с тем нарушения углеводного обмена влекут за собой и развитие гиперлипидемии, приводящей к прогрессированию атеросклероза и повышению артериального давления. Вот почему после анализа результатов завершившегося в 1998 г. исследования UKPDS Европейская группа по определению политики в лечении диабета (European Diabetes Policy Group) ввела новые критерии компенсации СД, идеальным критерием адекватного контроля с минимальным риском сосудистых осложнений был декларирован уровень HbA1c < 6,5 % при уровне глюкозы плазмы крови натощак (FPG) < 6,0 ммоль/л. Благодаря новым критериям диагностики и компенсации СД 2 практические врачи смогут выявлять заболевание на более ранних стадиях и раньше начинать адекватную терапию, что позволит предупредить развитие сосудистых осложнений СД, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия, инфаркты и инсульты.

Патогенез СД 2, по современным представлениям, обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсулинорезистентности периферических тканей-мишеней и секрецией инсулина, неадекватной для преодоления барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию СД в течение многих лет и, как показали исследования Reaven и др., чрезвычайно распространена, выявляясь по меньшей мере у 25 % лиц, не страдающих СД 2. На сегодняшний день получены убедительные данные о генетической детерминированности инсулинорезистентности, также свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность является главным фактором риска развития СД.

На ранних стадиях инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, в результате чего поддерживается нормальная толерантность к углеводам. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление инсулинорезистентности, приводит к повышению аппетита, а следовательно, и к нарастанию массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в секреции инсулина. Нарастание этих взаимоусугубляющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к углеводам, проявляющей себя в постпрандиальной гипергликемии. По современным представлениям, СД 2 манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности β-клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности. Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям, однако и сама по себе постпрандиальная гипергликемия способна оказывать влияние на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, ведущего к апоптозу β-клеток. Чем быстрее за счет феномена глюкозотоксичности произойдет истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует СД 2 и тем ниже масса тела при его манифестации. Неадекватность секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы заключается не только (и не столько) в недостаточной продукции инсулина для преодоления порога инсулинорезистентности, но и в нарушении нормального ритма секреции гормона, что проявляется в отсутствии у больных СД 2 1-й фазы инсулинового ответа, физиологическая роль которой в регуляции посталиментарной гипергликемии чрезвычайно важна.

Исходя из вышеизложенного, а также принимая во внимание значение средовых факторов, таких как «западный» стиль жизни и гиперкалорийность питания, наиболее логичным представляется снижение инсулинорезистентности за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты, что неизбежно приведет к снижению массы тела, повысит чувствительность к инсулину и снизит потребность в его гиперсекреции. Добиться компенсации углеводного обмена только лишь за счет изменения образа жизни и низкокалорийной диеты при манифестации диабета можно только у 15–30 % пациентов. Однако если в течение первых 3 мес. не удается достигнуть желаемого результата, целесообразно перейти на прием лекарственных сахароснижающих препаратов, не отменяя при этом немедикаментозных средств лечения.

Современная тактика лечения СД 2 предполагает более раннее и агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля (табл. 2). Безусловно, следует определиться с индивидуальными для каждого пациента показателями адекватного контроля в зависимости от возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, уровня его интеллекта и знаний о диабете, способностей и возможностей проведения самоконтроля, поскольку стремление к достижению глюкозы плазмы крови натощак < 6,0 ммоль/л (т.е. < 5,0 ммоль/л в капиллярной крови) чревато риском развития гипогликемических состояний, а следовательно, и риском острых сердечно-сосудистых катастроф. Вместе с тем необходима и четкая мотивация больного к достижению поставленных целей, поскольку клинический опыт показывает, что спустя 1 год после назначения сахароснижающей терапии продолжают ее прием и проводят самоконтроль гликемии только 2/3 от общего числа пациентов, начавших монотерапию.

Когда, чем и как следует начинать пероральную сахароснижающую терапию у пациентов с СД 2?

По рекомендациям European Diabetes Policy Group, показанием для назначения медикаментозной сахароснижающей терапии являются невозможность достижения поставленной цели компенсации углеводного обмена с помощью диеты, изменения образа жизни и обучения принципам самоконтроля, уровень HbA1c > 6,5 % и глюкозы плазмы крови натощак > 6,0 ммоль/л либо HbA1c > 7,5 % и глюкозы плазмы крови натощак > 7,0 ммоль/л при условии отсутствия факторов сосудистого риска у худых пациентов.

Традиционно считается, что пациентам с избыточной массой тела показано назначение сенситайзеров (метформина, тиазолидиндионов) как препаратов первого выбора, тогда как пациентам с нормальной или слегка повышенной массой тела предпочтительнее назначать секретогены (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или меглитиниды). Такие рекомендации основаны на том, что пациенты с ожирением характеризуются гиперинсулинемией (и, очевидно, не нуждаются в стимуляции секреции инсулина секретогенами), обусловленной инсулинорезистентностью, тогда как пациенты с нормальной массой тела имеют более выраженный дефект секреторных возможностей инсулярного аппарата, которых не хватает для преодоления даже минимального порога инсулинорезистентности. При снижении инсулинорезистентности потребность в стимулированной секреции инсулина уменьшается, что сопровождается снижением массы тела у тучных пациентов на фоне улучшения гликемического контроля. И напротив, стимулируя секрецию инсулина с помощью секретогенов у пациентов с нормальной массой тела, можно преодолеть барьер инсулинорезистентности и добиться компенсации углеводного обмена.

Метформин — единственный представитель класса бигуанидов, используемый в настоящее время, улучшает гликемический контроль за счет повышения чувствительности периферических тканей-мишеней (таких как ткань печени, жировая и мышечная ткань) к инсулину. Благодаря повышению чувствительности к гормону на фоне приема метформина снижается потребность в секреции инсулина, что приводит к снижению массы тела, улучшению липидного профиля (в частности, к снижению триглицеридов и липопротеинов низкой плотности), улучшению реологии крови за счет повышения фибринолиза и уменьшения продукции ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Иногда в больших дозах у некоторых пациентов препарат вызывает желудочно-кишечные расстройства. Однако, несмотря на то что метформин не может назначаться всем без исключения пациентам с СД 2, на сегодняшний день это препарат первого выбора при впервые выявленном СД 2, поскольку он не только эффективно снижает гликемию без риска гипогликемических состояний, но и наиболее значимо, как показало исследование UKPDS, снижает риск всех причин летальности, связанных с диабетом, в первую очередь подавляя прогрессирование сосудистых осложнений благодаря улучшению липидного спектра и реологии крови.

Ингибиторы α-глюкозидаз в тонком кишечнике, такие как акарбоза и миглитол, действуют путем нарушения всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте, благодаря чему снижают постпрандиальную гипергликемию и потребность в инсулине. Акарбоза в качестве монотерапии значительно менее эффективна по сравнению с ПСМ. Ограничением для использования акарбозы в качестве монотерапии являются метеоризм и диарея, лимитирующие увеличение дозы, а также снижение ее эффективности по мере продолжительности лечения за счет адаптации желудочно-кишечного тракта к ингибирующему кишечные α-глюкозидазы действию препарата.

Тиазолидиндионы, или сенситайзеры, — препараты, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей за счет связывания с рецепторами, активирующими пролиферацию пероксисом (PPARs) на ядерной мембране, что приводит к стимуляции синтеза в клетке инсулиночувствительных белков (ферментов), участвующих в метаболизме глюкозы. Таким образом, гликемический контроль улучшается за счет повышения активности инсулинозависимых ферментов внутри клетки. Эти препараты не стимулируют секрецию инсулина, а следовательно, не вызывают риска гипогликемий. На фоне их приема улучшается липидный спектр (ХС, ТГ, ЛПВП), однако наблюдается нарастание отеков и снижение гемоглобина. Отмечается также прибавка массы тела. Использование первого представителя этой группы препаратов — троглитазона выявило его токсическое воздействие на печень, однако современные препараты этой группы — пиоглитазон и розиглитазон гепатотоксичностью не обладают. Тем не менее длительное применение тиазолидиндионов в качестве монотерапии требует контроля гемоглобина, функции печени и противопоказано пациентам с недостаточностью кровообращения.

Меглитиниды (секретогены), такие как репаглинид и натеглинид, — относительно новый класс пероральных сахароснижающих средств, повышающих секрецию инсулина за счет связывания с рецепторами к ПСМ. Особенностью этой группы препаратов является кратковременный период действия, что снижает риск гипогликемических состояний по сравнению с ПСМ. Эффективность этих препаратов в отношении снижения постпрандиальной гликемии и НbА1с сопоставима с ПСМ, однако они не влияют на уровень гликемии натощак, что снижает возможность их применения в качестве монотерапии.

Из всего арсенала современных сахароснижающих средств, представленных в табл. 3, воздействовать одновременно на оба патогенетических звена развития СД 2 возможно лишь с помощью препаратов сульфонилмочевины, что предполагает их значительную эффективность. Действительно, в клинической практике ПСМ используются с середины 50-х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми сахароснижающими средствами. Приблизительно 70 % больных СД 2 в Европе получают ПСМ в качестве монотерапии.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины

Хорошо известно, что ПСМ могут оказывать сахароснижающий эффект только при сохраненной способности инсулярного аппарата к секреции гормона. ПСМ оказывают стимулирующий эффект на секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К⁺-каналов плазматических мембран. Роль К⁺АТФ-каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции является ключевой. При поступлении в β-клетку глюкозы и при ее окислении повышается концентрация АТФ, что сопровождается закрытием К⁺АТФ-каналов, это, в свою очередь, ведет к изменению мембранного потенциала. Деполяризация мембраны сопровождается открытием вольтажзависимых Са²⁺-каналов и вхождением ионов Са²⁺ в клетку. В результате повышается концентрация внутриклеточного Са²⁺, являющегося сократительным микроэлементом, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимулируется секреция инсулина путем экзоцитоза. При взаимодействии ПСМ с рецепторами β-клетки происходит закрытие К⁺АТФ-каналов и инициируется вся цепь вышеописанных событий, заканчивающаяся секрецией синтезированного ранее и накопленного в β-клетке инсулина. Благодаря тому что ПСМ повышают чувствительность β-клеток к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (GIP), стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с уровнем глюкозы, вследствие чего восстанавливается нормальная кривая инсулиновой секреции и, в частности, 1-я фаза, необходимая для снижения посталиментарной гликемии.

Чтобы ответить на вопрос, почему разные ПСМ имеют различную сахароснижающую активность, рассмотрим более детально структуру K⁺АТФ-каналов и сопоставим ее с химической структурой ПСМ. Результаты современных исследований по изучению регуляции секреции инсулина представляют K⁺АТФ-канал как композицию двух типов субъединиц — порообразующей субъединицы Kir6.x и регуляторной субъединицы, способной связывать сульфонилмочевину и потому названной рецептором сульфонилмочевины — SUR. Эти субъединицы стереохимически объединены в соотношении 4 : 4, образуя октаометрический комплекс из 4 пороформирующих субъединиц (Kir6.2) и 4 регуляторных SUR-субъединиц. Описано 2 гена, кодирующих порообразующую субъединицу Kir6.1 и Kir6.2, и 2 гена, кодирующих SUR1 и SUR2. Электрофизиологические исследования показали, что различные комбинации Kir6.х и SUR присутствуют в разных тканях. Kir6.2 экспрессируются в β-клетках, сердце, мозге и скелетной мускулатуре, а Kir6.1 формируют пору K⁺АТФ-канала в гладкой мускулатуре, хотя существуют данные, что в гладкой мускулатуре могут присутствовать субъединицы и Kir6.2, и Kir6.1, формируя пору K⁺АТФ-канала с различными свойствами. SUR1 образуют регулирующую субъединицу в β-клетках и некоторых видах нейронов, SUR2A — в сердечной и скелетной мускулатуре, SUR2B — в гладкой мускулатуре. Порообразующая субъединица Kir6.2 состоит из 2 трансмембранных доменов, связанных между собой, а регулирующая субъединица SUR — из 17 трансмембранных доменов, объединенных в три группы, и 2 внутриклеточных нуклеотидсвязывающих доменов. Поскольку до сих пор не найдено АТФ-связывающих участков на Kir6.2-cубъединице, считается, что именно SUR-субъединица и, в частности, ее нуклеотидсвязывающие домены ответственны за метаболическую регуляцию K⁺АТФ-канала. Именно благодаря связыванию аденозина с нуклеотидсвязывающим доменом SUR при повышении концентрации АТФ в клетке происходит инактивация K⁺АТФ-канала и пора закрывается, что обусловливает деполяризацию мембраны, и напротив, при снижении концентрации АТФ происходит открытие K⁺АТФ-канала и реполяризация мембраны.

Каким же образом ПСМ ингибируют K⁺АТФ-канал?

Как показали исследования последних лет, SUR1-субъединица K⁺АТФ-канала β-клетки связывает с высокой константой сродства ПСМ, однако эта константа различна для разных ПСМ. Самой слабой константой обладает препарат I генерации толбутамид, самой высокой — глибенкламид, по-видимому, этим фактом и объясняются различия в сахароснижающей активности препаратов, поскольку чем выше сродство препарата к рецептору, тем длительнее его ингибирующее влияние на K⁺АТФ-канал и тем сильнее будет стимулироваться секреция инсулина за счет поступления в β-клетки ионов Са²⁺. Вместе с тем было показано, что помимо сульфонилмочевины SUR1 связывает еще и производные бензойной кислоты (меглитинид, репаглинид) и фенилаланина (натеглинид), содержащие в своей структуре так называемую бензамидную группировку. Бензамидная группировка связывается с SUR c более низкой константой сродства, вот почему новая группа сахароснижающих препаратов, так называемых секретогенов — стимуляторов секреции инсулина (новонорм, старликс, меглитинид), действует на стимуляцию секреции инсулина значительно слабее и эффект их действия заканчивается быстрее. С другой стороны, учитывая особенности химической структуры глибенкламида, содержащего и сульфонилмочевинную и бензамидную группировку, становится ясно, почему и сегодня глибенкламид остается золотым стандартом, с которым сравнивают активность любого нового сахароснижающего препарата. Соединяясь с двумя связывающими местами на SUR, глибенкламид наиболее быстро и мощно способствует закрытию K⁺АТФ-канала, стимулируя деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са²⁺ и секрецию инсулина.

Вместе с тем стимуляция секреции инсулина, вызываемая ПСМ, может способствовать повышению аппетита, а следовательно, и прибавке массы тела у пациентов, усугубляя тем самым инсулинорезистентность и увеличивая потребность в инсулине для преодоления этого барьера. Есть ли в таком случае смысл применять ПСМ у лиц с ожирением? Эти вполне резонные сомнения были развеяны исследованиями, подтвердившими экстрапанкреатический эффект действия ПСМ. Было показано, что ПСМ повышают чувствительность периферических тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии. Повышение чувствительности к инсулину связывают с вызываемым ПСМ возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона, что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани, снижением печеночной продукции глюкозы, повышением утилизации глюкозы в периферических тканях.

Таким образом, восстанавливая чувствительность к инсулину в периферических тканях, с одной стороны, и способствуя адекватной секреции инсулина в зависимости от уровня гликемии — с другой, ПСМ влияют на ключевые звенья патогенеза СД 2. Поэтому длительное лечение ПСМ сопровождается снижением уровня инсулина в сравнении с его концентрацией до начала терапии на фоне снижения гликемии и инсулинорезистентности.

Кардиотоксичность или кардиопротективность?

Сахарный диабет, как известно, повышает риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 4 раза, и в первую очередь это касается СД 2, поскольку характерные для него гиперинсулинемия и инсулинорезистентность способствуют прогрессированию атеросклероза. Компенсация углеводного обмена способствует предотвращению прогрессирования сосудистых осложнений, в том числе и макроангиопатий. Как уже упоминалось, гипогликемизирующий эффект ПСМ, связанный со стимуляцией секреции инсулина, заключается в их способности закрывать K⁺АТФ-каналы плазматической мембраны β-клетки и способствовать, за счет деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых Са²⁺-каналов, благодаря чему повышается концентрация внутриклеточного Са²⁺ и инициируется выброс инсулина. Однако K⁺АТФ-каналы присутствуют на плазматических мембранах многих тканей, таких как гладкая и скелетная мускулатура, клетки мозга и миокарда. Естественно предположить возможность негативного влияния вызываемого производными сульфонилмочевины закрытия K⁺АТФ-каналов и повышения концентрации внутриклеточного кальция на состояние миокарда, особенно в условиях ишемии. В условиях гипоксии или ишемии миокарда снижение внутриклеточного содержания АТФ приводит к открытию K⁺АТФ-каналов. Выход ионов K⁺ из клеток миокарда инициирует реполяризацию клеточной мембраны, предотвращая вхождение ионов Са²⁺, укорачивая потенциал действия и амплитуду сокращений миокардиоцита, что эффективно снижает потребность миокарда в кислороде и риск последующего его повреждения. Кроме того, открытие K⁺-каналов снижает сосудистую резистентность, повышает коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом. Таким образом, K⁺АТФ-каналы играют протективную роль в отношении миокарда при ишемии, и вероятность негативного влияния ПСМ на состояние миокарда достаточно велика.

Современные исследования, выявившие различные типы K⁺АТФ-каналов в разных тканях и различную чувствительность их к разным ПСМ, всколыхнули новую волну публикаций, посвященных возможному негативному воздействию ПСМ на сердечно-сосудистую систему и в первую очередь на летальность вследствие сердечно-сосудистых осложнений. Подобные публикации впервые появились в середине 70-х годов ХХ столетия, но были опровергнуты проведенными в те годы клиническими и экспериментальными исследованиями, выявившими более низкую чувствительность кардиомиоцитов к ПСМ по сравнению с β-клетками и даже доказавшими антиаритмический эффект глибенкламида по сравнению с гликлазидом.

На чем же основаны вновь возродившиеся инсинуации о кардиотоксичности одних ПСМ по сравнению с другими?

Последние достижения в изучении структуры K⁺АТФ-каналов свидетельствуют, что и SUR1- и SUR2-субъединицы канала имеют бензамидсвязывающие места, но только SUR1, входящий в структуру K⁺АТФ-канала β-клетки, способен связывать сульфонилмочевинную группировку. Логичным выводом из этих открытий следует, что препараты, имеющие в своей структуре бензамидную группировку, помимо сульфонилмочевинной, будут связываться с SUR K⁺АТФ-канала не только на β-клетке, но и на кардиомиоците и гладкомышечной клетке сосудистой стенки; и напротив, препараты, не имеющие в своей структуре бензамидной группировки, не способны связываться с SUR2A K⁺АТФ-канала, локализованного в этих тканях. Таким образом, вновь вернулись к тому, что препараты глибенкламида, имеющего в своей структуре бензамидную группировку, могут обладать кардиотоксическим эффектом, способствуя сокращению миокарда за счет стимулированного ими вхождения Са²⁺ внутрь кардиомиоцита и вызывая тем самым ишемию. Самым резонным объяснением является то, что в условиях сокращения миокарда K⁺АТФ-каналы кардиомиоцита закрыты, следовательно, глибенкламид никак не может усугубить ишемию, поскольку нельзя закрыть уже закрытые каналы. Во-вторых, эффективность ПСМ зависит от состояния обмена в клетке. В условиях ишемии метаболизм миокарда замедлен, поэтому чувствительность к препаратам снижена и даже терапевтические концентрации ПСМ не в состоянии полностью закрыть K⁺АТФ-каналы. И наконец, одной из основных причин гибели больных в остром периоде инфаркта миокарда является развитие желудочковой аритмии и фибрилляции вследствие снижения концентрации внутриклеточного K⁺ при ишемии. В этом отношении глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ, включая гликлазид как наиболее проаритмогенный препарат и глимепирид, который практически не связывается в миокарде. Антиаритмический эффект глибенкламида обусловлен его способностью закрывать АТФ-зависимые K⁺-каналы и предотвращать чрезмерную потерю калия клетками миокарда при выраженной ишемии.

Подтверждением вышеизложенного являются результаты ретроспективного анализа летальности при остром инфаркте миокарда, проведенного в Австралии, по изучению 56 715 историй болезни. Уровень летальности составил 12 % у пациентов без СД и 28,1 % у пациентов с СД (р < 0,001), при этом не было получено данных о наличии побочных эффектов в зависимости от получаемой сопутствующей терапии. Частота развития фибрилляции желудочков, послужившей причиной смерти у пациентов, страдавших СД и получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0 % соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18 %, p < 0,05) и инсулин (22,8 %, p < 0,05).

Подводя итоги по вопросу о возможном влиянии глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, можно заключить, что препарат обладает скорее кардиопротективным эффектом, поскольку мягкое воздействие его на K⁺АТФ-каналы миокардиоцитов не усугубляет ишемию миокарда у больных с ИБС, с одной стороны, предотвращает чрезмерную потерю K⁺ и, следовательно, аритмию при ишемии — с другой. Все это позволяет рекомендовать глибенкламид при лечении больных инсулинонезависимым СД, страдающих ишемической болезнью сердца.

Вместе с тем ни в данном австралийском исследовании, ни в исследовании UKPDS не было получено данных, которые позволили бы утверждать, что наличие ИБС может влиять на выбор режима терапии диабета или на выбор ПСМ, именно в связи с отсутствием четкой взаимосвязи между риском сердечно-сосудистой летальности и применением того или иного ПСМ.

Стремясь к достижению компенсации углеводного обмена, мы преследуем три основные цели:

1. Снять клиническую симптоматику за счет коррекции метаболических нарушений.

2. Улучшить самочувствие и качество жизни пациента.

3. Предотвратить развитие диабетических сосудистых осложнений.

Такие симптомы диабета, как жажда и полиурия, исчезают уже при снижении гликемии натощак < 10 ммоль/л. Улучшение самочувствия и качества жизни достигается при уровне глюкозы плазмы натощак < 7,5–8,0 ммоль/л. Предупредить развитие хронических сосудистых осложнений можно только при длительном и постоянном поддержании нормогликемии (глюкоза плазмы натощак < 7,0 ммоль/л, уровень HbA1c < 6 %), а также нормального липидного спектра крови и артериального давления.

Для достижения этих целей необходим препарат, который, воздействуя на оба патогенетических дефекта развития СД 2, был бы максимально эффективным при минимуме побочных эффектов, таких как риск гипогликемических состояний, прибавка массы тела и развитие вторичной резистентности. До сегодняшнего дня наиболее широко применяемым с этой целью препаратом остается глибенкламид.

Немикронизированная форма глибенкламида (Манинил) хорошо известна специалистам-эндокринологам как наиболее эффективный сахароснижающий препарат, который следует назначать в качестве препарата выбора при неэффективности других производных сульфонилмочевины. Фармакокинетика и фармакодинамика препарата зависят от многих факторов, таких как уровень гликемии, возраст пациента и доза препарата. Вот почему для достижения оптимального сахароснижающего эффекта необходимо титрование дозы препарата, т.е. постепенный подбор наиболее эффективной минимальной дозировки. К сожалению, биодоступность немикронизированной формы глибенкламида составляет от 24 до 69 %, а максимальной концентрации в крови он достигает через 4–6 ч после перорального приема. Более того, было показано, что скорость всасывания препарата зависит от скорости опорожнения желудка и наличия автономной нейропатии. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч и сахароснижающий эффект сохраняется в течение 24 ч. Глибенкламид циркулирует в крови на 99 % в связанном с белками плазмы состоянии, его окисленные метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях. С практической точки зрения, учитывая данные фармакокинетики немикронизированной формы препарата, можно предположить возникновение некоторых побочных эффектов Манинила и предупредить их. Наиболее часто при использовании Манинила развиваются гипогликемические состояния, явные или скрытые, что, естественно, способствует прибавке массы тела больного, нарастанию инсулинорезистентности и усугублению сердечно-сосудистых нарушений (учащение приступов стенокардии, гипертонических кризов, инфарктов и инсультов). Вся эта симптоматика бывает обусловлена передозировкой Манинила, когда возникшие вследствие рикошетной гипергликемии и переедания неудовлетворительные показатели углеводного обмена ошибочно оцениваются врачом как неэффективность лечения и вынуждают увеличивать дозу. Как уже указывалось, только постепенным, медленным увеличением дозы можно достичь в этой ситуации максимального эффекта при минимальном риске осложнений. Непременным условием правильности подбора дозы является строгое соблюдение пациентом низкокалорийной (при СД 2 с ожирением) либо изокалорийной (при нормальной массе тела) диеты. Чрезмерная стимуляция секреции инсулина отмечается при применении глибенкламида только при переедании, поскольку, как уже отмечалось, препарат повышает чувствительность β-клетки к GIP и стимулирует секрецию инсулина в соответствии с уровнем гликемии. Правильно подобранная доза Манинила на фоне корректной диетотерапии, напротив, при длительном применении обеспечивает снижение уровня циркулирующего инсулина относительно его уровня до лечения, если благодаря восстановлению чувствительности к инсулину периферических тканей снижается уровень гликемии. В связи с вышеизложенным рекомендуется начинать лечение Манинилом с 2,5 мг при утреннем приеме, при необходимости увеличивая дозу не более чем на 2,5 мг/сут. с недельным интервалом до достижения компенсации. В ситуации, когда больной нуждается в дозе, превышающей 10 мг в сутки, лучшего эффекта можно добиться при двукратном применении препарата.

Естественно желание специалистов иметь эффективный препарат с меньшим риском развития побочных эффектов, и в первую очередь риска гипогликемии, прибавки массы тела и нарастания инсулинорезистентности. С этой целью были разработаны микронизированные формы Манинила — Манинил 1,75 и 3,5 мг, характеризующиеся 100% биодоступностью, более мягкой фармакокинетикой и фармакодинамикой, большей эффективностью при меньшей дозировке. Благодаря быстрому растворению и всасыванию (100% высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения за счет микронизации и сверхтонкого измельчения на частицы размером 0,5–10 мк, обеспечивающих наилучшую способность к проникновению), микронизированные формы можно принимать непосредственно перед приемом пищи, а плавное достижение максимальной концентрации через 1,7 ч для дозы 1,75 мг и через 2,5 ч для дозы 3,5 мг (т.е. на пике постпрандиальной гипергликемии) позволяет избежать риска гипогликемических состояний между приемами пищи. Вместе с тем период полувыведения микронизированных форм Манинила составляет 10 ч, а длительность сахароснижающего эффекта — 24 ч, как и у немикронизированной формы. 100% биодоступность препарата обеспечивает его эффективность, не уступающую по эффективности дозе 5 мг, что позволяет снизить суточную потребность в Маниниле на 30–40 %. Начинать подбор дозы микронизированного Манинила рекомендуется с однократного приема 1,75 мг перед завтраком и увеличивать не ранее чем через 7–10 дней до достижения наилучшего эффекта. Не следует превышать суточную дозу препарата > 20 мг.

Известно, что со временем состояние больных СД 2 ухудшается за счет снижения способности β-клеток к секреции инсулина и/или прогрессирования инсулинорезистентности, что проявляется ухудшением метаболического контроля и развитием вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам (ПСП). Глибенкламид наиболее эффективно продлевает период от начальных нарушений обмена до необходимости назначения заместительной инсулинотерапии вследствие вторичной резистентности к ПСП. Комбинация глибенкламида с инсулинотерапией позволяет снизить дозу вводимого инсулина и избежать значительной прибавки массы тела по сравнению с монотерапией инсулином. Комбинированное применение ночного инсулинового фона для подавления чрезмерной продукции глюкозы печенью с приемом Манинила в дневное время на сегодняшний день считается наиболее эффективной схемой лечения больных с развивающейся вторичной резистентностью к ПСП. Манинил эффективен в малых дозах (не более 2,5–5 мг) в сочетании с метформином и глюкобаем. При комбинации этих ПСП удается достигнуть лучшего метаболического контроля при использовании значительно меньших доз глибенкламида. Появление нового класса ПСП — сенситайзеров инсулина, т.е. препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, в частности тиазолидиндионов, позволило справляться с вторичной резистентностью к ПСП путем комбинации глибенкламида с этими новыми средствами. Таким образом, глибенкламид эффективно компенсирует углеводный обмен не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с другими сахароснижающими средствами.

Возможные минусы терапии СД 2 глибенкламидом, такие как риск гипогликемии, прибавка массы тела и усугубление ишемии миокарда у больных СД 2 с ишемической болезнью сердца, при детальном рассмотрении оказываются либо результатом неправильной тактики лечения (передозировка и несоблюдение диеты обусловливают гипогликемию и прибавку массы тела), либо слишком преувеличенными, как это произошло с предполагаемой кардиотоксичностью препарата. Напротив, выявлен кардиопротективный антиаритмический эффект глибенкламида, который позволяет рекомендовать Манинил, особенно его микронизированные формы, в качестве препарата выбора для терапии больных СД 2 как без избыточной массы тела, так и с ожирением, как среднего, так и преклонного возраста, страдающих ИБС. Правильно подобранная доза препарата позволит избежать риска гипогликемий и сердечно-сосудистых расстройств и достигнуть максимального результата при минимальных дозировках. Манинил эффективен при комбинированной терапии и при появлении новых сахароснижающих средств не вытесняется ими, а усиливает эффективность их действия при совместном использовании.

Впервые опубликовано в «Consilium medicum», 2007, т. 5, № 2.