Международный эндокринологический журнал 6(12) 2007

Проблема физиологии и патологии климактерия уже в течение многих десятилетий привлекает внимание не только гинекологов, но и урологов, кардиологов и врачей других специальностей. Это связано с системными осложнениями, обусловленными дефицитом эстрогенов в результате постепенного прекращения гормональной функции яичников. Практически во всех органах и тканях женского организма выявлены рецепторы к эстрадиолу. В последние годы доказано, что в ЦНС имеет место автономный синтез половых стероидов (нейростероидов). Данный факт подтверждает важную роль эстрогенов в ментальных и когнитивных функциях, определяющих качество жизни женщины. Период пре- и постменопаузы занимает практически треть социально-активного периода жизни женщины. Поэтому совершенно очевидно, что патологическое течение климактерия (климактерический синдром (КС), урогенитальные нарушения, остеопороз) резко ухудшает состояние ее здоровья и качество жизни. С 1940-х гг. в лечении климактерических нарушений успешно используются гормональные препараты, содержащие аналоги натуральных половых стероидов.

В последние годы после публикации результатов эпидемиологических рандомизированных исследований (РЕРI, HERS, WHI, MWS и др.), в которых оценивалось влияние заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на риск сердечно-сосудистых заболеваний и рака молочной железы, многочисленные экспертные советы международных ассоциаций по менопаузе пришли к заключению о необходимости уточнения показаний и длительности проведения ЗГТ.

К доказанным положительным эффектам ЗГТ относятся: возможность лечения климактерических симптомов; позитивное влияние на урогенитальные нарушения и атрофические процессы во всех эстрогензависимых слизистых оболочках, на соединительную мышечную ткань, кожу; способность улучшать качество жизни; профилактика остеопороза (снижение частоты переломов позвоночника и шейки бедра, уменьшение потери зубов вследствие пародонтоза).

Многочисленные международные экспертные советы пришли к заключению, что «ЗГТ является единственным методом профилактики остеопороза, эффективность которого подтверждена в доказательных исследованиях для общей популяции женщин; показано, что никакое другое лечение не является таким же эффективным и экономически оправданным, как ЗГТ, для уменьшения количества переломов бедра и позвоночника».

Основной вывод всех экспертных советов следующий: «Для купирования симптомов КС средней и тяжелой степеней пока нет другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ…» Эти данные были подробно освещены в периодической российской печати и доложены на текущих конгрессах. Поэтому мы считаем целесообразным кратко представить современные взгляды на физиологию климактерия и принципы ЗГТ климактерических нарушений.

Климактерий — это физиологический период в жизни женщины, когда на фоне возрастных изменений организма превалируют инволютивные процессы в репродуктивной системе. В климактерии выделяют следующие периоды (рис. 1):

— пременопауза — от первых симпотомов (нарушение менструального цикла, симптомы КС) до последней менструации. Этот период начинается примерно с 40–45 лет (индивидуально);

— менопауза — возраст последней менструации, который оценивается ретроспективно после 12 месяцев отсутствия менструации и соответствует примерно 50–51 году;

— перименопауза — 2 года до и после последней менструации, когда отмечается наибольшая частота КС;

— постменопауза — от последней менструации до полного прекращения функции яичников.

КС характеризуется вегетососудистыми, нервно-психическими и обменно-трофическими симптомами, которые возникают у 70–80 % женщин на фоне снижения гормональной функции яичников. Поэтому КС чаще проявляется в перименопаузе на фоне дефицита эстрогенов.

В постменопаузе отмечается наибольшая частота урогенитальных нарушений и остеопороза, положительно коррелирующая с возрастом. Однако последние исследования показали, что урогенитальная атрофия отмечается уже в перименопаузе, на что необходимо обращать внимание практикующим врачам. Это важно в аспекте времени начала терапии, поскольку длительно существующие урогенитальные нарушения трудно поддаются лечению даже препаратами эстрогенов.

Частота, характер и тяжесть климактерических нарушений во многом зависят от массы тела. Так, у женщин с избыточной массой тела климактерий, как правило, начинается с задержек менструации, абсолютной гиперэстрогении на фоне персистенции больших фолликулов и проявляется дисфункциональными маточными кровотечениями, гиперплазией эндометрия. И только к перименопаузе у них отмечается оскудение менструаций, олигоменорея на фоне дефицита эстрогенов. КС возникает позже, чаще в постменопаузе, что обусловлено внегонадной продукцией эстрогенов в жировой ткани.

У женщин хрупких или с нормальной массой тела климактерий проявляется укорочением длительности менструального цикла, относительной гиперэстрогенией и развитием гипоменструального синдрома к перименопаузе на фоне более выраженного эстрогендефицита. Эти женщины чаще страдают КС и ранними урогенитальными нарушениями, а в постменопаузе для них характерен высокий риск развития остеопороза.

Очень важно отметить высокую частоту экстрагенитальной патологии в климактерическом периоде, которая отягощает течение КС и требует осторожного назначения гормональной терапии, выбора наиболее безопасных препаратов.

В связи с вышеизложенным основным принципом ЗГТ на сегодня является выбор наиболее безопасных препаратов, которые можно применять у женщин с различной экстрагенитальной патологией. Выбор таких препаратов особенно важен при необходимости проведения длительной ЗГТ с целью профилактики остеопороза, особенно у женщин из группы риска. Эволюция препаратов для ЗГТ в основном шла по пути совершенствования прогестагенного компонента, лишенного андрогенных и метаболических эффектов.

В этом аспекте международные эксперты по менопаузе отметили, что в названных выше исследованиях, в частности WHI (США), использовались препараты конъюгированных эстрогенов, полученных из мочи жеребых кобыл (имеющей множество других компонентов), а в качестве прогестагена — медроксипрогестерон ацетат. Данный прогестаген, как известно, оказывает отрицательное действие на метаболический гомеостаз. В нашей стране в основном использовали препараты, содержащие эстрогены натурального происхождения, в частности 17-бета-эстрадиол или эстрадиолвалерат. Очень важным в выборе препарата для ЗГТ является его прогестагенный компонент. На сегодня наиболее приближенным к натуральному прогестерону является дидрогестерон, метаболически нейтральный компонент, не снижающий системного протективного действия эстрогенов.

Основные принципы ЗГТ: использование минимальной дозы для достижения максимального эффекта; индивидуальная оценка соотношения «польза — риск» с учетом противопоказаний.

Современные показания к ЗГТ: наличие симптомов КС; атрофические изменения в урогенитальном тракте; профилактика постменопаузального остеопороза у женщин из группы риска.

Факторами риска постменопаузального остеопороза являются: преждевременная менопауза; хирургическая менопауза; эндокринные синдромы, сопровождающиеся олигоменореей в репродуктивном возрасте; гипер- и гипогонадотропные формы аменореи в репродуктивном возрасте; хрупкая конституция женщины; многочисленные роды; длительный период лактационной аменореи.

Благоприятное влияние на костную ткань является дополнительным преимуществом при назначении ЗГТ по поводу менопаузальных симптомов.

Доказано, что ЗГТ в стандартных дозах (2 мг эстрогена в сутки) снижает риск переломов; низкодозированная ЗГТ (1 мг/сут.) обладает такой же эффективностью и может применяться длительное время при наличии метаболически нейтрального прогестагена, в частности дидрогестерона. ЗГТ может быть первой фазой длительной программы лечения, точнее профилактики, остеопороза (в последующем — бисфосфонаты, селективные эстрогенрецепторные модуляторы и др.).

Женщинам из группы риска по остеопорозу без проявлений КС ЗГТ, по нашему мнению, целесообразно назначать после подтверждения снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по результатам остеоденситометрии. Женщины этой группы должны получать ЗГТ как минимум до среднего возраста наступления менопаузы (51 год), а далее вопрос о продолжении ЗГТ решается индивидуально с учетом приверженности пациентки к гормональной терапии.

При отсутствии климактерических симптомов ЗГТ не назначается только с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или ухудшения памяти и деменции (болезнь Альцгеймера).

Несмотря на такое ограничение, имеются данные эпидемиологических исследований у женщин без сердечно-сосудистых заболеваний, согласно которым ЗГТ, начатая в период перименопаузы (!), уменьшает риск развития сердечно-сосудистой патологии на 20–50 %. Но поскольку большинство женщин вступают в климактерий уже с наличием сердечно-сосудистых заболеваний, говорить о профилактическом действии ЗГТ не вполне корректно. Кроме того, в исследование WHI (США, «Инициатива во имя здоровья женщины») были включены женщины в постменопаузе, использующие препараты конъюгированных эстрогенов + медроксипрогестерон. Средний возраст пациенток был значительно выше (60–79 лет), чем тот, в котором обычно назначается ЗГТ (45–55 лет). Результаты этих исследований нельзя переносить на все препараты для ЗГТ, поскольку их эффекты зависят от состава препарата (в частности, от свойств гестагенного компонента).

При терапии только урогенитальных нарушений препаратами выбора являются местные средства, не обладающие системным эстрогенным действием.

Противопоказания к ЗГТ всем хорошо известны. К их числу относятся злокачественная генитальная и экстрагенитальная патология, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), тяжелая декомпенсированная экстрагенитальная патология.

Перед назначением ЗГТ проводится обязательное обследование: консультация гинеколога — состояние эндометрия (по данным УЗИ) и молочных желез (маммография), РАР-мазок (онкоцитология); общий анализ крови; дополнительное обследование назначается индивидуально с учетом сопутствующих экстрагенитальных заболеваний.

Выбор схемы терапии. При выборе препарата для ЗГТ следует учитывать свойства гестагенного компонента. Предпочтительно использовать гестагены, обеспечивающие надежную защиту эндометрия и при этом не оказывающие отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены, метаболически нейтральные.

При наличии матки в перименопаузе назначается комбинированная терапия циклическими препаратами — эстроген + гестаген, имитирующими нормальный менструальный цикл. Выбор препарата по содержанию эстрогена зависит от степени тяжести КС. Предпочтительнее начинать ЗГТ с назначения препарата с низким содержанием эстрогенов. При недостаточной эффективности низкодозированных препаратов ЗГТ (1 мг эстрогена) мы рекомендуем дополнительное назначение фитоэстрогенов. Если результаты подобной терапии неудовлетворительны, следует перейти на препарат с более высоким содержанием эстрогенов.

На фоне циклической терапии в перименопаузе иногда наблюдаются прорывные кровотечения, что побуждает практикующих врачей направлять женщину на диагностическое выскабливание. При этом гистологическое исследование обнаруживает гиперплазию эндометрия, что, на наш взгляд, является закономерным. Гормональная функция яичников в перименопаузе еще сохранена и может периодически проявляться ростом больших фолликулов, их персистенцией, синтезом эстрадиола, который потенцирует действие эстрогенного компонента препаратов ЗГТ. Результатом такого синергичного действия эстрогенов являются пролиферативные процессы эндометрия. В подобных ситуациях мы не рекомендуем сразу производить диагностическое выскабливание. Следует отменить препарат ЗГТ, и в течение недели менструальное кровотечение обычно проходит, причем при контрольном УЗИ никаких данных, свидетельствующих в пользу гиперплазии эндометрия, мы не наблюдали. При этом в яичниках определялись фолликулы диаметром 10–12 мм. ЗГТ отменяли, некоторое время женщину не беспокоили симптомы КС, при их рецидиве мы рекомендовали продолжить прием препаратов ЗГТ.

В постменопаузе показана непрерывная терапия эстроген-гестагенами, не дающая менструальных кровотечений; предпочтение следует отдавать низким дозам эстрогенов.

При хирургической менопаузе (отсутствии матки) показана монотерапия эстрогенами.

Переход с циклического на непрерывный режим ЗГТ рекомендуется в следующих ситуациях: возраст пациентки 50 лет и более, т.е. она, вероятнее всего, находится в постменопаузе; отсутствие менструальноподобной реакции на циклическом режиме ЗГТ.

Основным принципом ЗГТ в постменопаузе является снижение дозы эстрогена. Начальная доза эстрадиола — 1 мг/сут. в сочетании с метаболически нейтральным прогестагеном. Подобная терапия может быть более длительной, поскольку ее целью является не только лечение КС, но и профилактика остеопороза. При этом необходим тщательный контроль за системой гемостаза, состоянием молочных желез.

На фоне непрерывной терапии низкими дозами эстрогенов в постменопаузе наличие мажущих кровянистых выделений не является показанием к отмене препарата. Прорывные кровотечения в редких случаях наблюдаются у женщин более молодого возраста (до 2–3 лет постменопаузы). В этом случае мы рекомендуем отменить препарат на 7 дней, а после остановки кровотечения и при отсутствии внутриматочной патологии по данным УЗИ продолжить прием препарата.

Мы полагаем, что у женщин с хирургической менопаузой для лечения остеопороза показана комбинированная терапия эстроген-гестагенами, а не монотерапия эстрогенами. В литературе имеются убедительные данные о протективном действии прогестерона на МПКТ. В частности, у женщин с синдромом поликистозных яичников, который сопровождается относительной гиперэстрогенией на фоне отсутствия синтеза эндогенного прогестерона, частота остеопороза в постменопаузе выше, чем в популяции.

Длительность ЗГТ на сегодняшний день ограничивается 3–5 годами, достаточными для купирования симптомов КС. Вопрос о продолжении приема препаратов ЗГТ решается индивидуально для каждой женщины. Длительная терапия показана при любых проявлениях климакса по мере необходимости. При лечении урогенитальных нарушений на втором этапе назначаются местные эстрогены.

Таким образом, проблема ранних и отдаленных последствий дефицита эстрогенов в климактерии является актуальной не только в медицинском, но и в социальном аспекте и на современном этапе может быть успешно решена благодаря созданию безопасных и эффективных препаратов ЗГТ.