Международный эндокринологический журнал 6(12) 2007

Инсулинорезистентность (ИР) и метаболический синдром (МС) все больше привлекают внимание исследователей. Значительное повышение частоты развития ожирения и сопутствующие ему осложнения, такие как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (СД) типа 2, в развитых странах мира приобретают большое социально-экономическое и медицинское значение [1]. Большинству морфологов морфологические изменения печени при МС хорошо известны под названием «жировая печень» и сопряжены зачастую только с повышением уровня трансаминаз. Среди пациентов с поражением печени при МС особый интерес представляет группа пациентов с сопутствующим гепатитом С. Повышенный риск прогрессирующего поражения печени при таком сочетании заболеваний обусловлен по меньшей мере двумя обстоятельствами. Во-первых, известно, что вирус гепатита С (HCV) может напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад, во-вторых, стеатоз печени (СП) способствует развитию рецепторной резистентности.

Полученные в последнее время данные о взаимовлиянии МС (и развивающегося в его рамках СП) и гепатита С способны существенно повлиять на наши представления о подходах к лечению данной категории пациентов.

Термин «метаболический синдром» определен Международной федерацией диабета (IDF), в нормативных документах которой представлены наиболее рациональные на сегодняшний день подходы к лечению МС [2]. МС является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и смертности. К клинико-лабораторным проявлениям МС в настоящее время относят избыточное отложение жира в подкожной клетчатке и его перераспределение по «фартучному» типу, ИР, дислипидемию (гипертриглицеридемию и пониженное содержание холестерина высокой плотности), АГ, повышенную провоспалительную и протромботическую активность.

Однако центральным звеном МС является ИР. При этом остается не вполне понятной патогенетическая связь ИР с АГ и повышенным риском тромбообразования. Нет единого мнения относительно того, является ли ИР независимым предиктором кардиоваскулярной патологии [3]. ИР рассматривают как состояние, характеризующееся потребностью в более высокой концентрации инсулина, чем в норме, для реализации его биологических эффектов, или как состояние, при котором нормальное содержание инсулина не обеспечивает его метаболические функции [4]. Большинство специалистов признают количественную характеристику степени выраженности ИР, определяемую HOMA-тестом [5].

В последнее время появляется все больше данных, которые подтверждают прямое действие HCV на метаболизм глюкозы. Так, СД типа 2 чаще наблюдается среди пациентов с HCV-ассоциированным циррозом печени по сравнению с популяцией пациентов, имеющих цирроз печени иной этиологии [6]. Ретроспективный анализ исследования 1117 пациентов с хроническим вирусным гепатитом продемонстрировал, что частота встречаемости СД типа 2 при HCV-инфекции составила 22 %, в то время как при HBV-инфекции только 12 % [7]. Мультивариантный анализ показал, что HCV-инфекция может рассматриваться как независимый предиктор развития СД типа 2, а во многих нормативных документах национальных гепатологических ассоциаций СД типа 2 рассматривается как одно из внепеченочных проявлений хронического гепатита С (ХГС). В последующих исследованиях «случай—контроль» некоторыми авторами показано на примере когортного изучения 594 пациентов с СД типа 2 и 377 пациентов с различного рода патологией щитовидной железы, что 5 % пациентов с СД типа 2 инфицированы HCV, а в контрольной группе этот показатель не превышал 1,3 %. Эти данные могут свидетельствовать о тесной взаимосвязи HCV-инфекции и частоты развития СД типа 2. HCV 2a- генотипа выявлялся у 21 % пациентов с СД типа 2 и HCV-инфекцией и только в 3 % случаев в контрольной группе, что может свидетельствовать в пользу диабетогенного действия специфических сиквенсов HCV [8]. Подобные результаты получены и другими исследователями, в т.ч. на материале с трансплантированной печенью [9–12].

Исследование, проведенное III Национальным обществом по изучению здоровья и питания в США (NANHES III), на большом популяционном материале продемонстрировало, что среди пациентов после 40 лет с HCV-инфекцией СД типа 2 встречается в три раза чаще, чем в аналогичной категории населения без HCV-инфекции [13]. Данный факт мог бы рассматриваться с двух позиций:

1. СД типа 2 у пациентов с HCV-инфекцией может быть симптомом продвинутой стадии болезни (цирроз печени).

2. HCV-инфекция действительно чаще встречается у пациентов с СД типа 2, но только в силу того, что такие больные зачастую госпитализируются, им проводят различного рода инвазивные медицинские манипуляции, что и сопряжено с инфицированием HCV.

В связи с этим чрезвычайно интересными оказались данные по исследованию метаболизма глюкозы у пациентов с ХГС на ранних стадиях заболевания [14–16]. J.M. Hui и соавт. показали, что 121 пациент с HCV-инфекцией и степенью фиброза от 0 до I имели достоверно более высокие показатели значений HOMA-теста по сравнению со 137 добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту, индексу массы тела и толщине жировой складки [16]. Представленные данные действительно позволяют предполагать, что HCV может индуцировать развитие ИР уже на ранних сроках болезни, и отчасти утверждать, что реализация данного феномена связана с определенными диабетогенными сиквенсами вируса.

До последнего времени достаточно трудно было исследовать взаимосвязь между степенью ИР и уровнем вирусной нагрузки HCV RNA. До сих пор до конца не установлено, ведет ли напрямую интенсивность репликации HCV к ИР или, наоборот, гиперинсулинемия усиливает репликацию вируса. В одной из экспериментальных работ продемонстрировано, что сам факт гиперинсулинемии приводит к усилению репликации HCV in vitro [18]. Такое отсутствие корреляции между степенью ИР и интенсивностью вирусной репликации отчасти может объясняться тем, что жировая подкожная ткань и скелетные мышцы, являющиеся основным патогенетическим субстратом реализации ИР, не инфицируются HCV или во всяком случае значительно менее инфицируются, нежели печень.

Классическая противовирусная терапия ХГС — еще один пример, свидетельствующий о наличии неслучайной ассоциации между HCV и развитием ИР. М. Romero-Gomez и соавт. показали, что чувствительность к инсулину может значительно и достоверно улучшаться у пациентов, достигших клиренса HCV RNA, в то время как у пациентов с сохраняющейся репликацией вируса чувствительность к инсулину не меняется, несмотря на сопутствующее снижение индекса массы тела в процессе интерферонотерапии [19]. Позже были проведены другие аналогичные исследования с аналогичными результатами [20]. Экспериментальные данные показали, что HCV напрямую может влиять на инсулиновый каскад реакций, угнетая инсулиновый рецепторный субстрат-1 и -2 [21], а также воздействуя на функциональную активность и экспрессию рецепторов посредством повышения уровня таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) [22], или путем нарушения пострецепторных механизмов [23]. H. Knobler продемонстрировал, что пациенты с продвинутой морфологической стадией HCV-гепатита имеют достоверно более высокую внутрипеченочную готовность к TNF-альфа-ответу и более высокий риск развития СД типа 2 [24]. У пациентов с 3a-генотипом вируса HCV может вмешиваться во внутрипеченочный инсулиновый каскад посредством подавления пероксисомального гамма-рецептора активации-пролиферации [25]. В то же время остается не до конца решенным вопрос о том, характерна ли ИР для всех генотипов HCV или она все же квазиспецифична. Окончательный ответ, как представляется, будет чрезвычайно важным, в т.ч. и для выбора лечебной тактики.

Прямая корреляция между степенью репликации вируса и СП у пациентов с ХГС продемонстрирована как в клинических, так и в экспериментальных работах [26–28]. Экспериментальные данные, в частности, показали, что основные механизмы СП реализуются в конечном счете путем аккумуляции триглицеридов печеночной клеткой [29–31]. Данный феномен наблюдается в основном у пациентов с 3a-генотипом HCV. В этой категории пациентов отмечено увеличение рецепторного пула липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, что может рассматриваться как HCV-специфический пул рецепторов (наподобие CD81-рецепторов для многих вирусов), а также как нарушение функциональной активности печеночного микросомального триглицерид-трансферного протеина [30, 32]. Более того, HCV может нарушать функцию сигнального стероидсвязывающего протеина (SREBP-1c) [33]. SREBP-1с-белок занимает центральное звено в реализации инсулинового каскада, а также принимает участие в регуляции de novo липогенеза и ингибировании бета-окисления — двух факторов, ведущих к накоплению триглицеридов в гепатоцитах. В то же время стимуляция SREBP-1c-белка in vitro может вести к усилению репликации HCV [33].

Вирусиндуцированный СП может достаточно часто сочетаться с жировой болезнью печени. По-видимому, у пациентов с ХГС, инфицированных HCV не 3а-генотипа и не злоупотребляющих алкоголем, СП, выявляемый при биопсии, связан большей частью с МС (гиперинсулинемией и избыточной массой тела) [34]. Такой стеатоз, как правило, не претерпевает никаких изменений в процессе противовирусной терапии, даже полностью успешной [35, 36], и напрямую коррелирует с индексом массы тела [37]. В то же время около 30 % пациентов с СП и инфицированные HCV не 3а-генотипа имеют нормальный индекс массы тела и HOMA-тест [26]. Подобные данные могут свидетельствовать о наличии иных механизмов развития СП у пациентов с гепатитом С, в частности обсуждается генетический полиморфизм некоторых генов-кандидатов, приводящих, например, к развитию гипергомоцистеинемии [37].

СП у пациентов с ХГС ассоциирован с усилением фиброгенеза [27, 34, 38, 39]. В некоторых работах продемонстрирована генотипспецифическая ассоциация между выраженностью стеатоза и фиброза, однако результаты этих исследований нельзя назвать абсолютно корректными в силу их разнородного дизайна [40–43]. ИР известна также как важный патогенетический фактор развития фиброза, однако относительная взаимосвязь между стеатозом, ИР и фиброзом не получила бесспорного признания. Недавно опубликованный метаанализ исследования 3068 пациентов, привлеченных из десяти гепатологических центров Европы (Великобритании, Италии, Испании, Франции, Германии), продемонстрировал, что стеатоз и диабет являются абсолютно независимыми предикторами развития фиброза у пациентов с 1генотипом HCV [44]. Более того, был выявлен один чрезвычайно важный феномен: если ИР у пациента с ХГС наблюдается на ранних стадиях его течения, то дополнительный анализ логистического регресса не выявляет взаимосвязи между стеатозом и степенью выраженности фиброза [16, 44]. Проведенные в последующем солидные эпидемиологические исследования показали, что СД типа 2 и/или ИР является значительным и независимым фактором развития печеночного фиброза у различных категорий пациентов, а у пациентов с ХГС приводит к достоверно более быстрому прогрессированию фиброза по сравнению с пациентами без ИР или диабета [16, 45, 46]. В то же время необходимо понимать, что прямая зависимость между ИР и степенью выраженности фиброза может быть опосредована через паренхиматозное воспаление [44, 47] (рис. 1).

Роль цитокинового баланса у пациентов с ХГС, ИР и стеатозом нуждается в детальном изучении. МС можно рассматривать как состояние организма с повышенной готовностью к воспалению, где печень становится одним из центров органопатологии под воздействием провоспалительного пула цитокинов, продуцируемых адипоцитами. Среди биологически активных соединений, возникающих в результате реализации цитокинового каскада у данной категории пациентов, центральное место занимает лептин [48, 49]. В недавно опубликованных работах показано, что лептин раньше, чем инсулин и триглицериды (при гиперинсулинемии / триглицеридемии), может стимулировать сателлитные клетки печени к повышенному синтезу ростовых факторов [50]. С другой стороны, уменьшение концентрации адипонектина в сыворотке крови может снижать защиту печеночных клеток от профиброгенных стимулов [51], а у большинства пациентов с ХГС в сочетании с СП практически всегда выявляется гипоадипонектинемия [52].

Приблизительно с 1996 г., когда была дана детальная характеристика прогностических факторов достижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов с ХГС, стеатоз стал рассматриваться как некий неблагоприятный фон [53]. Впоследствии данное предположение было подтверждено многочисленными клиническими и экспериментальными работами [36]. Особенно ярко негативное влияние стеатоза на достижение устойчивого вирусологического ответа продемонстрировано у пациентов с HCV не 3а-генотипа и проявлениями гиперинсулинемии. В этой группе пациентов были получены данные о наличии тесной обратной корреляционной связи между частотой достижения вирусологического ответа и результатами HOMA-теста. Косвенным доказательством этого могут служить и результаты противовирусной терапии ХГС у афроамериканцев, где в популяции значительно чаще выявляются МС (гиперинсулинемия и висцеральное ожирение) и достоверно более высокие значения уровней провоспалительных цитокинов, в частности TNF-альфа [55]. Молекулярные механизмы взаимодействия между ИР и результатами противовирусной терапии ХГС альфа-интерфероном продолжают интенсивно изучаться. Пациенты, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ, имеют достоверно больший внутрипеченочный уровень представления рецепторного пула супрессора цитокинового сигнала-3 (SOCS-3). SOCS-3 обладает возможностью промоции (продвижения) протеосомальной деградации IRS-1 (инсулинового рецептора субстрата-1) [56]. Супрессоры семейства SOCS являются также физиологическими ингибиторами STAT-1 (ключевого рецептора, вовлеченного в реализацию физиологического ответа на альфа-интерферон), воздействуя на реакцию Tyr-фосфорилирования [57]. Таким образом, вполне жизнеспособной может быть прямая (субсеквенальная) стимуляция HCV SOCS, изменяющая физиологический ответ на альфа-интерферон и инсулин (рис. 2).

В каком аспекте мы можем экстраполировать имеющиеся сегодня представления о молекулярных механизмах гиперинсулинемии, стеатоза и фиброгенеза у пациентов с ХГС на рутинную клиническую практику? Прежде всего, в любом случае необходима адекватная терапия имеющегося МС. Но что может быть наиболее оптимальным подходом к лечению МС: контроль за массой тела, физические нагрузки или лекарственная терапия? Однако сегодня еще не вполне понятно, почему физические упражнения должны повышать чувствительность к инсулину таких тканей-мишеней, как мышцы; должны ли наши представления о влиянии ИР как факторе, способствующем индукции и прогрессированию фиброза, существенно вмешиваться в сложившиеся принципы терапии ХГС? Результаты серийных пункционных биопсий печени показали, что снижение массы тела в процессе естественного течения ХГС может приводить к редукции уже имеющегося фиброза [58], хотя данные, приведенные в этой работе, еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях.

В исследованиях подобного рода следует решить вопрос: будет ли снижение ИР влиять на достоверное повышение уровня достижения стойкого вирусологического ответа? Этот же вопрос, по-видимому, решался при проведении клинических исследований с использованием лекарственных препаратов, способных уменьшить ИР, — метформина или тиазолидиндионов. Одной из основных причин для использования этих препаратов у пациентов с МС и гепатитом С были экспериментальные данные, продемонстрировавшие, например, что метформин может значительно снижать жировую дистрофию печени у лептиндефицитных мышей ob/ob [59] и у людей с неалкогольным стеатогепатитом [60, 61]. Глитазоны, тем не менее, способствуют перераспределению висцеральной жировой ткани под кожу, что также может способствовать повышению чувствительности рецепторов к инсулину в самой печени, а это, в свою очередь, ведет к стимуляции синтеза адипонектина, уменьшая выработку и биологическую реализацию действия провоспалительных цитокинов [62].

Все ли из перечисленных эффектов инсулиносенситайзеров будут способствовать повышению частоты достижения вирусологического ответа при лечении гепатита С альфа-интерферонами — пока не ясно. Может оказаться, что повышение чувствительности к инсулину (уменьшение ИР) и не будет достоверно влиять на результаты противовирусной терапии ХГС альфа-интерферонами. Однако очевидно, что имеется еще одна причина (помимо уже известных ранее), индуцирующая и ускоряющая фиброгенез у пациентов с ХГС, — метаболический синдром. При этом следует учитывать, что такие меры его коррекции, как изменение образа жизни и снижение массы тела, далеко не всегда приводят к снижению уровня ИР у пациентов с ХГС. Однако практически во всех исследованиях, где данной категории пациентов была рекомендована дозированная физическая нагрузка, наблюдалось значительное и достоверное уменьшение слабости, а также выраженности астенического синдрома, являющихся основными спутниками ХГС. Это может быть косвенным отражением антагонизма в системе лептинпровоспалительных адипокинов [62].

Таким образом, очевидно, что сегодня формируется новая составляющая терапии у пациентов с ХГС и МС. Когда ее начинать проводить, как долго, какими препаратами, в какой период (предшествующий противовирусной терапии или совместно с ней) — на все эти вопросы, как представляется, будут получены ответы, и, вполне возможно, гепатологи очень скоро будут иметь в своем арсенале еще один стратегический подход к проведению противовирусного лечения ХГС.