Журнал «Здоровье ребенка» 1 (52) 2014

Статья опубликована на с. 97-102

С конца 1980-х годов наблюдается тенденция к росту заболеваемости детей пневмонией, количества случаев ее осложненного течения [10]. В экономически благополучных странах частота регистрации пневмонии у детей первых 5 лет жизни составляет 5–10 случаев на 1000 детей, в возрасте младше 5 лет — 34–40 случаев в год [1, 5, 7]. Ежегодно в мире регистрируется около 155 миллионов случаев заболевания пневмонией у детей, из них примерно 1,8 миллиона в возрасте до 5 лет погибает [6].

В последние годы появились многочисленные данные об изменении этиологии пневмоний и их течения. В частности, результаты исследований, проведенных в 2003–2013 гг. среди детей в Финляндии (8851 чел.), показали, что заболеваемость хламидофильными пневмониями составила 2,3 на 1000 детей, а микоплазменными — 5,0 на 1000 детей в год [8].

Несмотря на достижения современной педиатрии, пневмония по-прежнему является важнейшей отдельно взятой причиной смерти детей во всем мире — 20 % всех случаев смерти детей в возрасте до пяти лет [9]. В развивающихся странах внебольничная пневмония остается частой причиной смертельных исходов среди детского населения [6], в то время как в развитых странах наблюдается уменьшение частоты смертельных исходов [9].

Экономические потери, связанные с лечением данного заболевания в США, составляют 8,4–10 миллиардов долларов США в год, из них 92 % приходится на госпитализированных больных. Лечение одного пациента в условиях стационара обходится в 2430–8970, а на дому — 300 долларов США [11]. А стоимость лечения детей, страдающих пневмонией, во всем мире составляет около 600 миллионов долларов США [6].

Согласно данным многочисленных исследований, этиология заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у детей, в том числе и внебольничной пневмонии, связана с микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей — пневмококками — S.pneumoniae (от 50 до 80 % случаев), гемофильной палочкой (10–15 %), гемолитическими стрептококками группы А, чаще S.pyogenis и Viridans [12–15]. В последние годы среди причин заболеваний респираторного тракта называют Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, выявляемые в 20–25 % случаев [16–19]. В результате исследований, проведенных в Италии, была выявлена роль M.pneumoniae и C.pneumoniae в развитии внебольничной пневмонии у детей от 2 до 14 лет. Микоплазменная инфекция была диагностирована у 21 % детей в возрасте 2–4 лет, у 41 % детей в возрасте 5–7 лет и у 60 % детей старше 7 лет. Хламидофильная пневмония была диагностирована у 10 % детей в возрасте 2–4 лет, у 19 % — 5–7 лет и у 21 % детей старше 7 лет [20]. Из 145 исследованных детей (средний возраст — 2,5 года) в Турции доля микоплазменных пневмоний составила 27 %, а хламидофильных — 5 % [21]. R. Samransamruajkit с соавторами показали лидирующую роль хламидий и микоплазм в развитии пневмоний, вызываемых у детей в Таиланде (из 58 пациентов у 25 % наблюдалась микоплазменная пневмония и у 15 % — хламидийная). Согласно данным российских авторов, при внебольничной пневмонии у пациентов молодого возраста S.pneumoniae выделялась у 29 % пациентов, C.pneumoniae — у 27 %, M.pneumoniae — у 9 %, ассоциация S.pneumoniae с M.pneumoniae и C.pneumoniae — у 24 % больных, а ассоциация M.pneumoniae и C.pneumoniae — у 11 %. Причем в 30–40 % случаев микоплазменная пневмония наблюдалась у детей старше 5 лет и подростков, особенно среди детей, посещающих детские коллективы, в то время как среди людей зрелого возраста — всего лишь в 2–3 %. Кроме того, микоплазменная инфекция наблюдалась и у детей раннего возраста, в том числе умерших в первые дни после рождения и у мертворожденных, что свидетельствует о возможности передачи микоплазм от матери плоду [5].

Этиологическая структура внебольничных пневмоний различается в зависимости от возраста больных. Так, микоплазменная пневмония встречается у 15 % больных детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, старше 5 лет — уже в 23–44 % случаев [39].

Согласно статистическим исследованиям, каждые 3–8 лет наблюдаются эпидемиологические подъемы заболеваемости микоплазменной пневмонией, которые длятся несколько месяцев. При этом заболеваемость может достигать 20 % от общего числа внебольничных пневмоний, что является самым высоким показателем среди небактериальных поражений легочной паренхимы [22, 28].

Согласно принятой в настоящее время классификации, все микоплазмы объединены в одно семейство Mycoplasmataceae, которое имеет два рода: Mycoplasma и Ureaplasma urealyticum. M.pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Mollicutes. Первый представитель рода микоплазм был открыт еще в 1898 г. французскими исследователями Е. Nocard и Е. Rous, но только в течение последних десятилетий было установлено, что люди страдают от инфекций, вызываемых микоплазмами. Впервые микоплазма была выделена от больного пневмонией М. Eaton в 1944 г. и отнесена к вирусам, получив название «агент Итона». Лишь в 1962 г. R. Chanock доказал, что этот микроорганизм является микоплазмой [2, 26].

Являясь мембраноассоциированным микроорганизмом, M.pneumoniae занимает промежуточное положение между вирусами, бактериями и простейшими. Это мелкий полиморфный, грамотрицательный, факультативно–анаэробный, прокариотический микроорганизм, содержащий РНК и ДНК, лишенный внешней мембраны и имеющий вместо клеточной стенки трехслойную цитоплазматическую мембрану. Данная особенность строения обусловливает резистентность к различным агентам, подавляющим синтез клеточной стенки, прежде всего — резистентность к пенициллину и остальным, без исключения, b-лактамам. За счет особой выпуклой терминальной структуры микоплазма обладает уникальной скользящей подвижностью и адсорбцией к поверхностным структурам клеток хозяина, в частности эритроцитам, клеткам реснитчатого эпителия трахеи, бронхов, в которых под действием токсического фактора М.pneumoniae нарушается биосинтез РНК, белка, что приводит к гибели клеток. Структурное сходство мембран клеток человека и мембран микоплазм ведет к «маскировке» антигенов микоплазм, слабому распознаванию их как чужеродных агентов. В связи с этим существует возможность аутоиммунизации организма. Прикрепляясь к клеткам респираторного эпителия, M.pneumoniae вызывает дисфункцию ресничек, вплоть до цитолиза, после чего происходит цитоадсорбция микроорганизма и встраивание участков мембраны возбудителя в мембрану клеток. Это приводит к тому, что микоплазма обеспечивает себя всеми необходимыми питательными веществами [23–25]. 

Одним из первых признаков поражения клеток является потеря подвижности ресничек эпителия. Микоплазмы, разрушая терминальные перемычки между клетками эпителия, дезорганизуют тканевую архитектонику и, интраканаликулярно распространяясь, поражают альвеолоциты. Обнаружить возбудителя в альвеолоцитах можно как при иммунолюминесцентном анализе, так и при гисторадио-автографическом. Микроколонии микоплазмы обнаруживаются в цитоплазме альвеолоцитов, претерпевающих в результате этого ряд характерных морфологических изменений, приводящих их к гибели. В дальнейшем из легких M.pneumoniae попадает в регионарные лимфатические узлы, далее — в кровеносное русло, в результате чего развивается генерализованная инфекция с поражением внутренних органов и ЦНС. Подобные формы заболевания чаще отмечаются у детей раннего возраста. Помимо поражения альвеолоцитов и бронхиального эпителия, в легких наблюдается выраженная иммуноморфологическая реакция, характеризующаяся утолщением и инфильтрацией межальвеолярных перегородок лимфоидными и гистиоцитарными элементами, появлением в них клеток плазматического ряда, гиперплазией и плазмоклеточной реакцией в перибронхиальных лимфатических фолликулах и узлах. Кроме того, M.pneumoniae способна к саморепликации и, как следствие, к длительной персистенции.

Основным фактором, способствующим циркуляции и распространению возбудителя, является скопление людей внутри одного коллектива, плохая циркуляция воздуха в непроветриваемых помещениях, что чаще встречается в осенне–зимний период. Источником микоплазменной инфекции являются больные и носители. Инфицированный человек выделяет вирус при разговоре, чихании или кашле. Возбудитель относительно неустойчив во внешней среде, разрушается при нагревании до 40 °С в течение 20 минут. Механизм передачи инфекции — аэрогенный. Инкубационный период длится от 1 до 4 недель (в среднем 2–3 недели) [25–27]. Вирулентность инфекции в отношении мальчиков выше, чем девочек, но меньше по сравнению с такими инфекционными заболеваниями, как корь, коклюш, ветряная оспа, краснуха и грипп [30]. 

После внедрения M.pneumoniae в организм ребенка заболевание может протекать по нескольким сценариям. С одной стороны, возбудитель, длительно находясь внутри организма и не вызывая болезнь, делает ребенка здоровым носителем инфекции. С другой — возбудитель может вызывать типичный микоплазменный бронхолегочный процесс или инфекцию верхних дыхательных путей. В случае неблагоприятного течения развивается генерализация инфекции с развитием артрита, энцефалита, менингита. Разнообразие клинических проявлений зависит от патогенеза микоплазменной инфекции. Так, возможно прямое действие возбудителя на различные органы и системы за счет выработки токсинов, ферментов. Воздействие иммунных комплексов на мембраны клеток обусловливает генерализованные и местные иммунные реакции. Кроме того, микоплазмы, прикрепляясь к эритроцитам, вызывают их гемолиз.

Вследствие того, что входными воротами для M.pneumoniae является слизистая оболочка респираторного тракта, одним из самых ранних симптомов респираторного микоплазмоза, протекающего по типу острой респираторной инфекции, является сухость и першение в горле, заложенность или сухость в носовых ходах, сухой длительный кашель [29]. При остром развитии заболевания у ребенка отмечается лихорадка до 39,0–40,0 °С, сохраняющаяся до 10 дней. В дальнейшем, при неблагоприятном течении инфекционного процесса, появляются выраженные признаки интоксикации, появляется сухой интенсивный кашель, заложенность носа, першение в горле. Происходит снижение температуры, и яркие симптомы заболевания постепенно исчезают.

В случае постепенного начала заболевания, что наблюдается чаще, в первые дни заболевания отмечается вялость, сонливость ребенка при нормальных цифрах температуры тела. У него появляются нарушение носового дыхания с незначительным слизистым отделяемым, боль при глотании, сухой интенсивный кашель, возможно с болью за грудиной, рвотой в конце приступа кашля, болезненные ощущения в мышцах и в области поясницы. При осмотре могут определяться гиперемия слизистой оболочки глотки, небных миндалин, незначительное их увеличение. Такое проявление респираторного микоплазмоза, по типу острой респираторной инфекции, может продолжаться 2–4 недели, а иногда и более.

Нередко инфекционный процесс распространяется на терминальные отделы респираторного тракта, что приводит к развитию микоплазменной пневмонии. В 20–30 % случаев воспалительный процесс охватывает сразу оба легких. Обычно заболевание начинается постепенно, с умеренной головной и мышечной боли, повышения температуры тела. Основными и наиболее постоянными симптомами микоплазменной пневмонии являются непродуктивный обильный кашель, возникающий через 3–5 дней после начала инфекции, сохраняющийся в течение 3–4 недель, лихорадка, головные боли, выраженное недомогание, боли во всем теле [30].

Температура тела в течение всего периода болезни может оставаться субфебрильной, но может и достигать 38,5–39 °С, держаться на этом уровне до 7, а иногда и до 10–12 дней. Снижается температура литически, а затем длительно (иногда до месяца) может сохраняться субфебрилитет. Длительность и высота лихорадки зависят от тяжести процесса в легких. Так, при интерстициальной пневмонии лихорадка менее выражена, а при очаговой и субдолевой — более выражена.

Если у больного отсутствует кашель, то диагноз микоплазменной пневмонии практически можно исключить. При данной патологии кашель обычно сухой, иногда сопровождается отделением небольшого количества слизистой мокроты, в тяжелых случаях — с прожилками крови. Как правило, кашель длится от нескольких недель до нескольких месяцев и сопровождается болью за грудиной, болью в грудной клетке при дыхании, усиливающейся при глубоком вдохе. У детей раннего возраста может развиться бронхообструктивный синдром. У детей старшего возраста и подростков кашель постепенно становится продуктивным. В легких при этом могут выслушиваться рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы. Примерно у 10 % детей с микоплазменной пневмонией отмечают преходящую макулопапулезную сыпь. 

При исследовании крови отсутствует нейтрофильный лейкоцитоз, характерен моноцитоз и незначительное увеличение СОЭ.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки отмечается неоднородная негомогенная инфильтрация легких без четких границ, в виде небольших пятнистых или сливных затемнений, чаще в виде тумана, облака. Также характерным является выраженное усиление и сгущение легочного рисунка. Обычно процесс носит односторонний характер и локализуется в нижних отделах. Усиление бронхососудистого рисунка остается длительное время и после клинического выздоровления.

Наиболее специфичным и чувствительным методом лабораторной диагностики микоплазменной пневмонии является микробиологическое исследование. Однако выделение культуры M.pneumoniae не всегда представляется возможным. Это обусловлено тем, что, как правило, у большинства пациентов отмечается сухой кашель, особенно в начале заболевания, что затрудняет получение мокроты. С другой стороны, для выделения M.pneumoniae из клинического материала — мокроты, плевральной жидкости, легочной ткани, смывов с задней стенки глотки — требуются специфические среды, которые способны обеспечить микоплазмы источниками энергии, стеролами, фосфолипидами с определенным осмотическим давлением. К тому же даже при наличии богатой питательной среды рост M.рneumoniae происходит крайне медленно, в среднем 7–14 суток, а часто требует и гораздо более длительных, в течение нескольких недель, сроков инкубации, что нередко приводит к контаминации посева другими, менее прихотливыми микроорганизмами [33]. Чувствительность культурального исследования даже при четко выполненных требованиях не превышает 60 % [33, 34].

В то же время специфичность при использовании дополнительных тестов для видовой идентификации M.pneumoniae достигает 100 %. Поэтому вследствие трудности диагностики микоплазменной инфекции путем культурального исследования этиологическая расшифровка основывается на серотипировании. Для этого используется реакция связывания комплемента (РСК), реакция непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), латекс–агглютинации, ИФА, позволяющие обнаружить специфические антитела к M.pneumoniae — иммуноглобулины классов А, M, G [31, 32, 39]. Наличие специфического инфекционного процесса подтверждается нарастанием концентрации IgG– и IgМ–антител к M.pneumoniae при исследовании парных сывороток пациента с интервалом в 2 недели. Свидетельством острой или недавно перенесенной инфекции может считаться как минимум 4–кратное нарастание титра антител. При интерпретации результатов серологических методов исследования следует учитывать то, что достаточно высокий уровень антител класса IgG к M.pneumoniae может сохраняться длительное время после перенесенной инфекции либо нарастание титра IgG может быть отсроченным во времени [35].

В последнее время для диагностики микоплазменной инфекции все большее значение приобретает полимеразная цепная реакция (ПЦР) для определения ДНК возбудителя [33]. Метод ПЦР актуален в диагностике пневмонии, вызванной M.рneumoniae, так как характеризуется чувствительностью 85–95 % и специфичностью более 90 % [39]. Разрабатываются методики детекции микоплазм при помощи «гнездной» ПЦР, которая отличается более высокой чувствительностью, ПЦР в реальном времени [34]. Последняя, в отличие от классической ПЦР, по аналитическим характеристикам позволяет определять уровень микробной нагрузки. По мнению исследователей, это может использоваться для дифференциации инфекции c носительством M.pneumoniae и оценки степени тяжести инфекционного процесса [36].

Исследования по оценке приемлемости различного клинического материала для выявления M.pneumoniae определили более высокую диагностическую ценность мокроты по сравнению с орофарингеальными, назофарингеальными мазками или назофарингеальным аспиратом, что объясняется большей концентрацией возбудителя в нижних дыхательных путях [37]. Поэтому у пациентов с внебольничной пневмонией для культурального исследования и ПЦР следует использовать мокроту, и только при невозможности ее получения — образцы из верхних дыхательных путей [33].

Обследование на микоплазмоз следует проводить в случаях длительно протекающего заболевания с кашлем, а также при длительном субфебрилитете.

Терапия микоплазменной пневмонии включает назначение постельного режима на лихорадочный период, оксигенотерапию в случае насыщения крови кислородом менее 92 %, антипиретики только при повышении температуры тела до фебрильных цифр, исключая плановое назначение, что может создать иллюзию благополучия и затруднить оценку эффективности антибактериальной терапии. Кроме того, назначаются муколитические и отхаркивающие препараты. Бронхоспазмолитическая терапия в виде бета-2-агонистов короткого действия монотерапией или в составе комбинированных лекарственных препаратов (беродуал) назначается в случае сопутствующего бронхообструктивного синдрома, что часто может наблюдаться при микоплазменной пневмонии, а также при возникновении пневмонии у больных бронхиальной астмой [39].

При микоплазменной пневмонии возбудитель находится внутри нейтрофилов, альвеолярных макрофагов, и это защищает его от действия таких антибиотиков, как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды. Поэтому антибиотиками первого ряда в лечении больных являются макролиды: азитромицин, спиромицин, кларитромицин. Механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Для большинства этих препаратов характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, благодаря чему антибактериальное действие усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки [22, 38]. Кроме того, макролиды обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены модулирующим влиянием на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. Под влиянием 14-членных макролидов происходит ингибирование окислительного «взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных окисляющих соединений, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани. Взаимодействуя с клетками иммунной системы, макролиды могут ингибировать синтез и/или секрецию таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины — IL-1, IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли a, и, наоборот, усиливать секрецию противовоспалительных интерлейкинов — IL-2, IL-4, IL-10 [22]. Наиболее активными в отношении M.pneumoniae является азитромицин, джозамицин, спирамицин.

Фармакокинетические параметры азитромицина выгодно отличают препарат от других макролидов. Так, азитромицин более устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока, не оказывает ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450 (что характерно для 14-членных макролидов) и, следовательно, характеризуется низкой вероятностью лекарственных взаимодействий.

Кроме того, азитромицин максимально накапливается в легочной ткани, в слизистых оболочках бронхов и альвеол, среднего уха, синусов, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах. Активный захват антибиотика фибробластами, альвеолярными макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами создает в них концентрации, многократно превышающие таковые в сыворотке крови. Мигрируя в очаг воспаления, фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий. Под влиянием микробных стимулов происходит выделение препарата из клеток в пораженные ткани и создание его более высокой и длительно сохраняющейся концентрации в очаге инфекции.

Согласно данным метаанализа, включившего 45 клинических исследований, общая частота нежелательных явлений при приеме азитромицина составила не более 9 %, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны ЖКТ — боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея. В другом метаанализе показано, что частота отмены азитромицина из-за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составляет 0,7 и 0,8 % соответственно. В отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не приводит к повышению уровня трансаминаз и развитию холестаза, также при его применении не отмечается удлинение интервала QT.

В последние годы при изучении влияния азитромицина на белки, образующие межклеточные соединения в респираторном эпителии, были получены новые данные о неантибактериальных свойствах азитромицина, которые носят обратимый и дозозависимый характер. Установлено, что азитромицин увеличивает электрическое сопротивление респираторного эпителия за счет влияния на регуляцию транспорта ионов и растворов через межклеточное пространство и регулирует локализацию белков межклеточных контактов эпителия (клаудин-1, клаудин-4, адгезивная молекула), обеспечивающих целостность эпителиальной ткани и являющихся ключевым компонентом структурной и функциональной защиты эпителия дыхательных путей. Этими свойствами не обладают другие антибиотики. Важным является отсутствие отрицательного влияния азитромицина на жизнеспособность респираторного эпителия [40].

В настоящее время среди макролидов широко используется Азитро Сандоз^® (Sandoz), как в педиатрии, так и во взрослой практике. Азитро Сандоз^® — это единственная на украинском рынке суспензия, содержащая азитромицина моногидрат. В соответствии с информацией, содержащейся в краткой характеристике продукта (SmPC), суспензия азитромицина моногидрата может приниматься вместе с едой. Формы выпуска — таблетки по 250 и 500 мг и суспензия по 100 и 200 мг азитромицина в 5 мл раствора. Важным преимуществом Азитро Сандоз^® являются европейское качество и доступная цена.

Способ применения и дозирование Азитро Сандоз^®. Взрослым по 500 мг в сутки в течение 3 дней или 500 мг в первый день и в последующие 4 дня по 250 мг. Детям — из расчета 10 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней или 10 мг/кг в сутки в первый день с переходом на 5 мг/кг в последующие 4 дня.

Методика применения Азитро Сандоз^® в зависимости от концентрации суспензии представлена в табл. 1 и 2.