Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 19) 2014

Статья опубликована на с. 104-108

Оваріальний резерв — це функціональний резерв яєчника, що визначає здатність останнього до розвитку здорового фолікула з повноцінною яйцеклітиною. На думку К.Ю. Боярського, оваріальний резерв — це здатність яєчників адекватно відповідати на оваріальну стимуляцію ростом повноцінних фолікулів, що містять здорові яйцеклітини [1]. Існує велика кількість тестів для визначення оваріального резерву, що можуть використовуватися з метою прогнозування вагітності.

Т.А. Назаренко (2008) систематизувала існуючі методи оцінки оваріального резерву таким чином [2]:

1. Клінічні дані (вік, перенесені оперативні втручання на яєчниках, характер і тривалість менструального циклу, наявність гінекологічних захворювань (запальних, ендометріозу, кіст яєчників та ін.), соматичних захворювань (захворювання щитоподібної залози, цукровий діабет та ін.), пошкоджуючих факторів зовнішнього середовища (променева і хіміотерапія, паління та ін.)).

2. Гормональні тести (базальний рівень фолікулостимулюючого гормона (ФСГ); співвідношення ФСГ та лютеїнізуючого гормона (ЛГ); базальний рівень естрадіолу (Е2); базальний рівень інгібіну В; рівень антимюллерова гормона (АМГ)).

3. Гормональні тести з навантаженням (тест з кломіфену цитратом; тест з навантаженням екзогенним ФСГ; тест з навантаженням агоністами гонадотропін-рилізинг гормона (Гн-РГ)).

4. Ультразвукові тести (вимірювання об’єму яєчників; визначення кількості антральних фолікулів; допплерометричне дослідження кровотоку в яєчниках).

5. Підрахунок кількості фолікулів у біоптатах яєчника.

У систематичному огляді A. Maheshwari et al. (2009) були проаналізовані динамічні тести визначення оваріального резерву (тест з навантаженням кломіфену цитратом, стимулюючий тест з використанням агоністів Гн-РГ, екзогенний тест з ФСГ). Згідно з результатами систематичного огляду, на даний момент недостатньо доказів щодо доцільності використання динамічних тестів для визначення оваріального резерву [3].

T.-H. Lee et al. (2009) вказують на те, що прогностична цінність тестів для визначення оваріального резерву залежить від причини безпліддя [4].

У той час як інгібін В і естрадіол є ФСГ-залежними за принципом зворотного зв’язку, продукція АМГ не залежить від рівня ФСГ і не змінюється протягом менструального циклу [2].

АМГ є фактором росту з родини трансформуючих факторів росту β. Він відіграє важливу роль в ембріогенезі особи чоловічої статі у ссавців. АМГ виробляється клітинами Сертолі та обумовлює регресію органів мюллерової протоки (маткових труб, матки і верхньої частини піхви). У жінок АМГ виробляється у преантральних та малих антральних фолікулах (тобто фолікулах, розмір яких менше ніж 4 мм) [2] з 36-го тижня внутрішньоутробного розвитку [5]. У фолікулах більшого розміру вироблення гормона суттєво зменшується і вже майже не визначається, коли фолікул досягає розміру 8 мм та більше [2].

Біологічна роль АМГ у жінок все ще залишається не до кінця зрозумілою, але є докази, які свідчать, що АМГ може впливати на відбір фолікулів та певним чином регулювати оваріальний стероїдогенез [5].

Оскільки агоністи Гн-РГ не впливають на рівень АМГ, його можна оцінювати у пацієнток, які проходили попереднє лікування цими препаратами [6]. За даними G. Liberty et al. (2010), препарати естрогенів теж не впливають на секрецію АМГ [7].

Використовувати АМГ для скринінгу оваріального резерву почали відносно нещодавно, але АМГ має декілька значних переваг над іншими методами. Перш за все виявлено, що АМГ є маркером, що з віком починає змінюватися раніше, ніж інші показники. Порівняно з рівнем ФСГ на 3-й день менструального циклу для АМГ виявлена менша варіабельність у різних циклах [6].

За даними T.W. Kesley et al. (2011), кореляція між рівнем АМГ та оваріальним резервом залежить від стадії життя. У дитинстві та підлітковому віці рівень АМГ збільшується, у той час як кількість фолікулів, що не ростуть,  зменшується. Хоча фактично рекрутмент фолікулів зростає. Отже, у цьому віці рекрутмент фолікулів позитивно корелює з рівнем АМГ. Зовсім інша ситуація спостерігається у дорослому житті, коли одночасно знижуються рівні АМГ та кількість фолікулів, що не ростуть, знижується рекрутмент фолікулів та відбувається втрата фолікулів. Це збігається з даними численних досліджень, у яких було показано, що рівень АМГ знижується з віком і є предиктором відповіді фолікулів на суперовуляцію при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). T.W. Kesley et al. (2011) створили модель, що демонструє рівень АМГ від зачаття до менопаузи [8]. Згідно з цією моделлю піковий рівень АМГ спостерігається у віці 18–20 років. В інших дослідженнях було повідомлено, що максимальний рівень АМГ спостерігається у віці 31–33 роки [9]. D.B. Seifer (2011) провели вимірювання середніх значень АМГ у різних вікових групах, довівши, що рівень АМГ поступово знижується з 24 до 50 років [10].

Проводяться спроби розробити вікові номограми рівня АМГ [11]. Ця інформація може допомогти лікарям при консультуванні пар з безпліддям, але має пройти перевірку часом.

Як зазначають у своєму дослідженні K. Jayaprakasan et al. (2008), найвірогіднішими предикторами поганої відповіді на індукцію овуляції є кількість антральних фолікулів та рівень АМГ; але ці показники не є предикторами неможливості настання вагітності, на що більше впливає вік жінки [12].

Підрахунок малих антральних фолікулів та визначення рівня АМГ однаково точно прогнозують високий рівень відповіді на стимуляцію та можуть допомогти визначити оптимальну стратегію для проведення контрольованої індукції овуляції [13].

При дослідженні K.R. Hansen еt al. (2010) кореляції тестів на визначення оваріального резерву з гістологічно визначеною кількістю примордіальних фолікулів було виявлено, що рівень АМГ та підрахунок антральних фолікулів найбільше корелюють з кількістю примордіальних фолікулів [14].

N. Gleicher et al. (2010) [15], за результатами свого проспективного дослідження, вказують на доцільність комплексної оцінки рівнів ФСГ, АМГ та віку пацієнтки для прогнозування оваріального резерву. За виключенням жінок молодше 15 років та старше 42 років, нормальний рівень АМГ є кращим предиктором нормального оваріального резерву, ніж нормальний рівень ФСГ.

За даними інших авторів, рівень АМГ краще корелює з кількістю отриманих ооцитів при ДРТ, ніж вік, ФСГ, ЛГ, інгібін В та естрадіол [16]. Водночас, на думку J. Kwee et al. (2008), АМГ є, ймовірно, найбільш прийнятним тестом для оцінки оваріального резерву, оскільки його можна визначити незалежно від дня циклу, що надає переваги і для пацієнтів, і для лікарів [17]. Отже, АМГ може бути маркером, який відображає величину пула примордіальних фолікулів, тобто репродуктивний потенціал пацієнтки [2]. Н.Г. Мішієва (2008) вказує на доцільність введення у клінічну практику при скринінговому обстеженні хворих з безпліддям визначення рівня АМГ як найточнішого маркера, що дозволяє оцінити стан оваріального резерву і репродуктивних можливостей пацієнтки.

Як справедливо зазначає M. Ludwig (2008), існує недостатня кількість даних щодо визначення вікових нормальних показників для цього гормона [18]. На думку С. Gnoth et al. (2008), рівень АМГ ≤ 1,26 нг/мл з високою вірогідністю свідчить про зниження оваріального резерву, що повинно бути підтверджене другою лінією діагностики — підрахунком кількості антральних фолікулів [19]. C. Kunt et al. (2011) вважають, що критичним значенням при оцінці прогнозу відповіді яєчників на стимуляцію має бути рівень АМГ 2,97 нг/мл [20].

У доступних публікаціях можна знайти, що:

— ендокринологічно здорові пацієнтки мають медіану рівня АМГ 2,1 нг/м;

— до 35 років рівень АМГ становить понад 2 нг/мл, пізніше він є нижчим; у віці понад 40 років він досягає рівнів приблизно 1,5 нг/мл, у 43 роки він досягає рівня 1,0 нг/мл;

— у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) у середньому рівні АМГ у 2–3 рази вищі порівняно з пацієнтками без СПКЯ (11,4 порівняно з 4,7 нг/мл); цей показник вірогідно корелює з кількістю антральних фолікулів;

— рівень АМГ, нижчий за 1,0 нг/мл, у пацієнток з безпліддям означає вірогідно нижчі шанси на живонародження [18].

Н.Г. Мішієва (2008) вказує на такі критерії нормального оваріального резерву: регулярний менструальний цикл через 28 днів, рівень ФСГ не більше 10 МО/л, інгібін B не більше 40 пг/мл, АМГ не менше 1,0 нг/мл, об’єм яєчників не менше 5 см³, кількість антральних фолікулів не менше 5 у кожному з них; при зниженні оваріального резерву відмічається скорочення менструального циклу, підвищення рівня ФСГ, зниження рівнів інгібіну В і АМГ, зменшення об’єму яєчників і кількості антральних фолікулів у них [20].

Т.А. Назаренко та співавт. (2005) у своєму дослідженні вважали рівень АМГ 0,01–0,9 нг/мл низьким, від 1,0 до 2,5 нг/мл — середнім, більше 2,5 нг/мл — високим [21].

Н.Г. Мішієва (2008) вважає, що АМГ є найточнішим маркером з усіх біохімічних показників, що оцінюють стан оваріального резерву та прогнозують зниження і згасання функції репродуктивної системи [20]. E. Buyuk et al. (2011) відмічають особливу важливість визначення рівня АМГ у жінок з підвищеним рівнем ФСГ у ранню фолікулярну фазу [22]. У дослідженні S.L. Fong et al. (2008) підтверджено прогностичну цінність визначення рівня АМГ при стимуляції яєчників [23].

На думку Н.Г. Мішієвої (2008), при констатації нормального оваріального резерву пацієнток можна розглядати як перспективних для реалізації репродуктивної функції у програмах ДРТ і використовувати стимуляцію функції яєчників по довгому протоколу з агоністами Гн-РГ або по короткому протоколу з антагоністами Гн-РГ. Ефективність лікування вірогідно не відрізняється залежно від схеми стимуляції. При зниженому оваріальному резерві доцільно попередити пацієнтку про низьку ефективність програм ДРТ і можливість використання ооцитів донора. При вкрай низькому оваріальному резерві (АМГ менше ніж 0,01 нг/мл) отримання власного ооцита неможливе і пацієнтка повинна бути орієнтована на використання ооцита донора [20].

Слід відмітити також дослідження G.S. Nakhuda et al. (2010) з визначення рівня АМГ у жінок — донорів яйцеклітин. Виявлено кореляцію між рівнем АМГ та кількістю отриманих ооцитів, піковими концентраціями естрадіолу та необхідністю знижувати дозу гонадотропіну з метою уникнення гіперстимуляції яєчників. Частота настання вагітності у жінок-реципієнтів не була пов’язана з рівнем АМГ у жінок — донорів яйцеклітин. Для жінок-донорів визначення рівня АМГ найдоцільніше з метою визначення чутливості до гонадотропінів, щоб уникнути симптомів, пов’язаних з гіперстимуляцією яєчників, тобто рівень АМГ може допомогти індивідуалізувати протокол стимуляції [24]. На думку S. Kini et al. (2010), рівень АМГ у сироватці є досить добрим предиктором оваріальної гіперстимуляції [25].

Можливість застосування АМГ для індивідуалізації протоколів лікування та уникнення синдрому гіперстимуляції яєчників відмічають також A. La Marca et al. (2010) [26], S.L. Broer et al. (2010) [27] і L.G. Nardo et al. (2009) [28]. Згідно з результатами дослідження L.G. Nardo et al. (2009), рівні АМГ ≤ 1,0 нг/мл та ≥ 3,5 нг/мл можуть вважатися критичними для прогнозування відповідно недостатньої або надмірної відповіді яєчників на стимуляцію [28].

Виявлено тісний зв’язок між рівнями АМГ та кількістю отриманих ооцитів [29].

Водночас встановлено, що АМГ не може використовуватися як предиктор анеуплодії, тобто навряд чи може використовуватися як предиктор якості ембріонів, однак потрібні подальші дослідження у цьому напрямку [23].

Рівень АМГ може мати велику прогностичну цінність щодо настання клінічної вагітності [29]. Однак на думку С. Gnoth et al. (2008), визначення рівня АМГ доцільне для прийняття клінічних рішень, але одного лише визначення рівня АМГ недостатньо для прогнозування успіху IVF [19].

Заслуговує на увагу факт настання спонтанної вагітності у 2 жінок, у яких рівень АМГ був настільки низьким (< 0,4 нг/мл або < 3,0 пмоль/л), що не визначався доступними методами. У зв’язку з цим фактом T. Fraisse et al. (2008) вважають, що прогностична цінність визначення АМГ для настання спонтанної вагітності має певні обмеження [30]. У дослідженні, проведеному Gleicher et al. (2010), виявлено, що критичним рівнем для прогнозу живонародження є рівень АМГ 1,05 нг/мл (але навіть при недоступному для визначення рівні АМГ зафіксовані випадки живонародження); втрати вагітності були дуже низькими при рівні АМГ ≤ 0,04 нг/мл і вірогідно підвищувалися при АМГ 0,41–1,05 нг/мл, аналогічно низькі рівні живонародження спостерігалися при рівнях АМГ ≤ 1,05 нг/мл і вірогідно кращі показники живонародження — при АМГ ≥ 1,06 нг/мл [31].

Friden et al. (2011) відмічають цінність визначення рівня АМГ для прогнозування результату лікування методами ДРТ у жінок близько 40 років [32]. Lee et al. (2011) виділили два критерії передбачуваної невдачі у циклі IVF/ICSI: 1) вік 40 і більше років; 2) рівень АМГ у нижньому тертилі (33,3 перцентиль та нижче) для відповідної вікової групи [33].

T.S. Domingues et al. (2010) застерігає від використання оваріальних тестів з метою прогнозування настання репродуктивної та гормональної менопаузи, а також відмічає відсутність доказів щодо точності оцінки стану яєчників після лікування раку шляхом визначення рівня АМГ та кількості антральних фолікулів [34].

А на думку N. Massin et al. (2008), визначення рівня АМГ у жінок з синдромом передчасного старіння яєчників може допомогти виявити жінок з персистуючими фолікулами [35].

У той же час K. Majumber et al. (2010) зазначають, що визначення рівня АМГ та підрахунок кількості антральних фолікулів є порівнюваними предикторами кількості отриманих ооцитів і кількості якісних ембріонів, придатних для переносу та кріоконсервування; прогнозування живонародження може допомогти клініцистам при відборі пацієнток для переносу одного ембріона [36].

У дослідженні A.P. Yates et al. (2011) було показано, що використання у клінічній практиці протоколів стимуляції, в яких обов’язково враховувався рівень АМГ, дозволило підвищити ефективність лікування безпліддя, знизити частоту виникнення ускладнень та вартість процедури екстракорпорального запліднення [37].

Отже, урахування рівня АМГ при лікуванні безпліддя є сьогодні вимогою часу. Водночас залишається велика кількість невирішених питань, що потребують подальшого наукового пошуку.