Журнал «Здоровье ребенка» 5 (56) 2014

Статья опубликована на с. 122-125

Клинический пример

Юноша Г., 16 лет, поступил в неврологическое отделение областной детской клинической больницы г. Донецка с жалобами на приступы головной боли, сопровождающиеся потемнением в глазах, повышением артериального давления (до 150/90 мм рт.ст.). Болен 2 года. Всего отмечалось 2 вышеописанных приступа.

Родился от I беременности, протекавшей с токсикозом, срочных родов путем кесарева сечения. Масса при рождении 4000 г. Развивался удовлетворительно.

При поступлении в статусе: марфаноподобного телосложения. Умеренная смуглость кожных покровов. Сколиотическая осанка. Гипермобильность суставов. Плоскостопие. Психических нарушений не выявлено. Глазные щели D < S, зрачки D = S. Задний межъядерный офтальмопарез. Нистагм единичный. Опущен правый угол рта. Легкая девиация uvula влево. Субкортикальные рефлексы. Симптом Нойка отрицательный. Легкое отставание правой руки в пробе Барре. Сухожильные рефлексы высокие, S > D. Брюшные снижены, D < S. Патологических стопных знаков нет. В пробе Ромберга устойчив. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно. Расстройств функции тазовых органов нет. Вибрационная чувствительность в ногах не нарушена.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в задних отделах ствола головного мозга на уровне моста парасагиттально справа выявлен ишемический очаг повышенного МР-сигнала в Т2 В/И и Flair до 6 мм в диаметре. Киста срединной линии до 6 мм. Умеренно расширены подоболочечные пространства в заднелобной области с обеих сторон и тела боковых желудочков. После внутривенного введения томовиста патологического изменения интенсивности МР-сигнала не выявлено. При магнитно-резонансной ангиографии выявлена гипоплазия левой позвоночной артерии с признаками снижения кровотока, а также относительное снижение кровотока по левой задней мозговой артерии.

Установлен предварительный диагноз: мигрень, осложнившаяся ишемическим инсультом с рефлекторной пирамидной недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани.

Проводилась дифференциальная диагностика с демиелинизирующим заболеванием (рассеянный склероз), MELAS, CADASIL, гипергомоцистеинемией, адренолейкодистрофией.

Осмотр окулиста: миопия слабой степени обоих глаз.

Осмотр дерматолога: акне, папулезная форма. Очаговый гиперкератоз стоп.

Электрокардиография: вертикальная электрическая позиция сердца. Дыхательная аритмия. Нарушение реполяризации желудочков. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Эхокардиография: регургитация в створках трехстворчатого клапана.

Ультразвуковое исследование почек, мочевыводящих путей: без патологии.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы: без патологии.

Зрительные вызванные потенциалы: ахроматический и хроматический реверсивный ШП выявил удлинение латентности N75-Р100-N135 при стимуляции левого глаза. Межокулярная асимметрия.

Длиннолатентные когнитивные вызванные потенциалы: снижение амплитуды — нарушение процессов направленного внимания, сенсорная задержка в обработке информации. Слуховые и зрительные потенциалы, связанные с событием, соответствуют возрастным нормам (исследование проведено к.м.н. А.В. Морозовой).

Ультразвуковая допплерография сосудов шеи и головного мозга: снижена скорость кровотока по задним мозговым артериям симметрично до 15 %, по основной артерии — до 15 %, по интракраниальным сегментам позвоночных артерий справа — до 30 %, слева — до 35 %. Тонус церебральных артерий по гипертоническому типу. Признаки дистонии яремных вен. Признаки умеренного затруднения венозного оттока из передних отделов черепа.

Дуплексное сканирование сосудов шеи: признаки извитости внутренних сонных артерий, гипоплазии левой позвоночной артерии.

Общий анализ крови: эритроциты — 4,65 Т/л, гемоглобин — 146 г/л; СОЭ — 20 мм/час; лейкоциты — 7,4 Г/л; эозинофилы — 2 %, палочкоядерные — 2 %, сегментоядерные — 44 %, лимфоциты — 35 %, моноциты — 7 %, тромбоциты — 178 Г/л.

Циркулирующие иммунные комплексы — 19 ед. оптической плотности.

Сиаловая кислота — 1,9 ммоль/л, серомукоид — 1,6, С-реактивный белок ≤ 6 мг/л.

Общий билирубин — 8,57 мкмоль/л; АСТ — 27 Ед/л, АЛТ — 21 Ед/л. Общий белок — 72,76 г/л. Уровень кортизола в крови в норме. Уровень лактата в крови — 0,6 ммоль/л (норма — 0,4–1,4). Уровень пирувата в крови — 0,229 ммоль/л (норма — 0,034–0,114). Уровень гомоцистеина в крови — 27,91 мкмоль/л (норма — 5,0–11,0). Экскреция оксипролина с мочой — 420 ммоль/сут (норма — 95–402).

Результаты ДНК-диагностики

Полиморфизм:

— MTHFR: 677 C > T (Ala222Val) (метилентетрагидрофолатредуктаза); генотип пациента — С/Т. Гетерозиготная форма полиморфизма;

— MTR: 2756 A > G (Asp919Gly) (метионин синтетаза); генотип пациента — А/А. Нормальный вариант полиморфизма в гомозиготном состоянии.

Консультативное заключение генетика

По данным биохимического исследования у пациента было отмечено повышение уровня пирувата в крови при нормальном уровне лактата, что в ряде случаев может наблюдаться при дефиците витаминов группы В. При исследовании уровня гомоцистеина в крови выявлена гипергомоцистеинемия — 27,91 мкмоль/л (норма — 5,0–11,0 мкмоль/л). Проведенное молекулярно-генетическое исследование установило, что пациент является носителем гетерозиготной формы мутантного полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) — генотип С/Т, что может обусловливать повышение уровня гомоцистеина в крови.

Вывод

Учитывая, что гипергомоцистеинемия значительно повышает риск поражения сосудов различной локализации и является важным фактором в формировании церебральной ангиопатии с тенденцией к инфарктам, необходима ее своевременная диагностика и терапевтическая коррекция. Мы наблюдали случай гипергомоцистеинемии у юноши с соединительнотканной дисплазией с клинической картиной редких приступов мигрени и признаками ишемического инсульта по данным магнитно-резонансной томографии. Таким образом, при церебральных сосудистых нарушениях у пациентов с признаками соединительнотканной дисплазии необходимо проводить исследование уровня гомоцистеина в крови.

Литературная справка

Одним из примеров наследственных заболеваний, начинающихся в детстве, является нарушение обмена серосодержащей аминокислоты — метионина, что приводит к гипергомоцистеинемии и гомоцистинурии. Гомоцистеин синтезируется эндогенно из метионина. Обмен гомоцистеина основан на реметилировании и транссульфировании. Для нормального течения этих процессов необходимо достаточное количество коферментов — витаминов В₁, В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты [1, 3, 6]. Повышение уровня гомоцистеина в крови приводит к многокомпонентному патологическому процессу: высвобождение цитокинов, циклинов и других медиаторов воспаления вызывает повреждение стенок артерий, их разрыхление, образование дефектов в эндотелии и оседание на сосудистую стенку холестерина и кальция; повышается тромбообразование в связи со способностью гомоцистеина ингибировать антитромбин III, протеин С и активировать V и XII факторы свертываемости; провоцирует оксидантный стресс в эндотелиальных клетках; ингибируя фермент NO-синтетазу, гомоцистеин блокирует синтез оксида азота — мощного эндогенного вазодилататора [3, 4, 7, 8].

По литературным данным, повышение гомоцистеина в крови является маркером дефицита фолиевой кислоты и кобаламина и независимым фактором риска развития сосудисто-тромботических осложнений, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8–10 мкмоль/л. Нарушение ферментного восстановления метионина из гомоцистеина может лежать в основе тромбоваскулярной болезни, существенным компонентом которой являются атеросклеротические процессы в сосудах различной локализации. При невозможности полноценного реметилирования гомоцистеина или его превращения в цистеин развивается состояние гипергомоцистеинемии. Уровень гомоцистеина в крови 12–20 мкмоль/л оценивается как умеренная гипергомоцистеинемия, что уже создает опасность нежелательного взаимодействия этого метаболита с клетками крови и сосудистой стенкой, значительно повышает риск поражения сосудов различной локализации. Изменения в сосудах проявляются развитием тромбоэмболий в артериях среднего и мелкого калибра. Они возникают преимущественно у больных подросткового и молодого возраста и являются главной причиной кардиоцеребральной патологии. В условиях выраженной гипергомоцистеинемии у пациентов развивается церебральная микроангиопатия с тенденцией к множественным инфарктам. Тяжелая форма гипергомоцистеинемии имеет яркие клинические проявления, такие как поражение магистральных артерий и тромбозы в детском возрасте, часто сочетающиеся с различными пороками развития. Вместе с тем умеренная и даже легкая форма гипергомоцистеинемии имеет важное клиническое значение и требует своевременной диагностики и терапевтической коррекции [1, 5, 9].

Причиной гипергомоцистеинемии может быть генетический (мутационный) дефект кодирования ферментов, участвующих в метаболизме метионина, а также приобретенный дефицит витаминов В₁, В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты в пищевом рационе при заболеваниях внутренних органов, длительном приеме некоторых медикаментов (например, антиконвульсантов, оральных контрацептивов, цитостатиков) [1, 3, 5].

Среди причин гипергомоцистеинемии врожденного генеза частой является мутация гена, кодирующего фермент N (5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), которая в норме участвует в реметилировании образованного гомоцистеина через 5-метилентетрагидрофолат, а при мутагенной замене нуклеотидов в последовательности, кодирующей аминокислоту Вал на триплет для Ала, фермент становится термолабильным и малоактивным. Установлено, что гомозиготность по полиморфизму метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677ТT является наиболее распространенной генетической детерминантой. Пациенты-гомозиготы более подвержены этой генной метаморфозе, и поэтому у них отмечается более высокий уровень содержания гомоцистеина в плазме крови [1, 3, 5].

Мутации в генах, кодирующих ферменты, приводят к нарушению обмена метионина. При этом отмечается повышение уровня метионина и гомоцистеина в сыворотке крови, появление гомоцистина (не содержащегося в норме в тканях и биологических жидкостях человека) и уменьшение содержания цистеина в крови. Характерны также высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеина, гомоцистина и низкие — цистеина. Увеличение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови способствует некротически-дегенеративным изменениям в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка, сосудах с последующей агрегацией на них тромбоцитов [1, 3, 4, 9].

Имеются данные, свидетельствующие об изменении обмена соединительной ткани у больных с гомоцистинурией [2, 3, 5]. Фенотипическое сходство заболевания с синдромом Марфана объясняется вторичным вовлечением соединительной ткани в патологический процесс. У детей с гомоцистинурией, как правило, светлые волосы, румянец на щеках, голубой цвет радужки, высокий рост, астеническое телосложение, длинные, тонкие конечности, арахнодактилия, вальгусная установка коленных суставов, сколиоз, деформация грудной клетки. Наиболее типичной патологией глаз у этих больных, как и при синдроме Марфана, является подвывих хрусталика, часто осложняющийся глаукомой. Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется инфарктами, артериальной гипертензией, пролапсом митрального клапана, нарушением сердечного ритма. Неврологические нарушения включают ишемические инсульты, парезы, судороги, психические расстройства (включая синдром гипер–активности и дефицита внимания), снижение интеллекта [1, 2, 5].

Таким образом, раннее выявление гипергомоцистеинемии и гомоцистинурии необходимо для достижения успеха в лечении и профилактике тромбоваскулярной болезни и связанной с ней кардиоцеребральной патологии.