Журнал «Здоровье ребенка» 5 (56) 2014

Статья опубликована на с. 139-144

В медицине главным лекарством

является сам врач.

Антоний Кемпиньский

Актуальность

Начало истории изучения этого заболевания относится к 27 июня 1881 года, когда известный немецкий патолог Ribbert сделал сообщение на заседании Нижнерейнского общества врачей и естествоиспытателей в Бонне о компенсаторной гипертрофии эпителия почечных канальцев при интерстициальном нефрите у мертворожденного младенца. Он сообщил о гигантских клетках с включением в ядре, в эпителии извитых канальцев почек. Прошло более 130 лет, и сегодня внутриутробная цитомегаловирусная инфекция (СМV) относится к числу наиболее частых и хорошо изученных. Внутриутробная СМV-инфекция встречается у 0,25–2,4 % серопозитивных матерей [8, 19, 21] и у детей распознается преимущественно в возрасте 1–6 мес., несмотря на преобладание внутриутробного инфицирования [2, 5, 24]. В настоящее время доказано, что у 40–63,3 % больных с врожденной СМV-инфекцией встречается поражение печени [11, 13, 14, 23, 25]. Высокий уровень метаболических процессов в незрелой печени создает хорошие условия для репликации и размножения вируса и быстро приводит к срыву компенсаторных реакций [3, 6, 12, 20]. При врожденной СМV-инфекции могут поражаться внепеченочные, внутрипеченочные желчевыводящие протоки, а также гепатоциты с возможностью развития гепатита, холангита, внутридолькового холестаза, цирроза печени [2, 10, 14, 22] и возникновения пороков развития желчевыводящих путей [6, 7, 11, 22]. Рядом исследователей доказана этиологическая связь аномалий гепатобилиарной системы (атрезии внутри- и внепеченочных, кисты желчевыводящих протоков) с цитомегаловирусной инфекцией [2, 7, 22].

Несмотря на то, что за годы, прошедшие после первых опубликованных наблюдений, посвященных цитомегалии, появилось много работ, посвященных морфологическому, вирусологическому и клиническому изучению СМV-инфекции, сегодня наши знания о значении ее в патологии детского возраста еще далеко не полные [16]. Заболевание еще мало известно широкому кругу врачей, хотя встречается достаточно часто и может стать причиной летального исхода, особенно у детей раннего возраста. Неоправданный врачебный консерватизм, обусловленный отсутствием собственного клинического опыта, недостаточной осведомленности по клинико-лабораторной диагностике заболевания, может привести к последующей инвалидизации пациентов [1, 9].

Мы обратили внимание на изменение в структуре, тяжести течения, исходах гепатитов за последние два десятилетия. Вирусный гепатит А преимущественно лечится дома. Заметно возросло число врожденных гепатитов с исходом в цирроз печени у детей 1-го года жизни. Дети старших классов обращаются впервые к врачу в терминальной фазе цирроза печени.

Мы сопоставили данные 20-летней давности с сегодняшними реалиями [15, 17, 18]. 20 лет назад хронический гепатит В регистрировался в 49,6 % случаев (остальные хронические гепатиты (ХГ) оставались нерасшифрованными), дети из села составляли 25,2 %, до 1 года — 14,3 % и старше 10 лет — 38,1 %. За последние 15 лет ХГВ составляет 40,2 %, ХГС — 26 %, ХГВ + С — 12,3 %, CMV-инфекция с преимущественным поражением печени — 18 % и лишь 3,5 % — невыясненной этиологии. Настораживает тот факт, что дети до 1 года составляют около 20 %.

В клинику стали поступать дети с впервые обнаруженным ХГ, циррозом печени, хроническими гепатитами, вызванными СМV-инфекцией.

Мы проанализировали причины поздней диагностики ХГ. Часть детей неоднократно обращались к врачу и лечились по поводу гастродуоденита, холецистита, дискинезии желчевыводящих путей, язвенного колита. Анализ амбулаторных карт позволил считать, что внепеченочные проявления хронического гепатита и цирроза печени участковые педиатры трактовали как аллергию (рецидивирующая крапивница), ювенильный ревматоидный артрит (артриты), вегетососудистую дистонию (изменения на ЭКГ); эндокринные нарушения (запаздывание менструации, стрии на коже живота) — как становление в пубертатном периоде; признаки гипо- или гиперфункции щитовидной железы — как краевую патологию.

Детальный анализ наблюдений СМV-гепатита у 49 детей позволил сделать ряд выводов в пользу его ранней диагностики.

Цель: изучить клинико-лабораторные критерии ранней диагностики врожденной СМV-инфекции с преимущественным поражением печени.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 49 детей с подтвержденной СМV-инфекцией. 23 больным был выставлен диагноз врожденной СМV-инфекции (19 детей в возрасте от 1 до 6 месяцев, 2 — 6–12 месяцев и 2 ребенка — 2,5 и 16 лет). При этом 13 детей умерли внезапно дома, и им был выставлен предварительный диагноз «синдром внезапной смерти». Преобладали мальчики.

Врожденную СМV-инфекцию диагностировали на основании анамнестических (наряду с симптомами заболевания учитывали течение настоящей, а также исход предыдущих беременностей), клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимического обследования, ультразвукового сканирования печени. При постановке диагноза использовали современные методы серологической и вирусологической диагностики вирусных гепатитов А, В и С (для их исключения) при выявлении маркеров СМV сразу же после рождения или в течение первого года жизни у ребенка и обнаружении их у матери.

Все дети, кроме одного, проживали в крупных промышленных городах и имели косвенные морфологические признаки (умершие) иммунодефицита: гипоплазию надпочечников, гиперплазию селезенки, тимомегалию, генерализованную лимфаденопатию.

Следует отметить, что у всех детей помимо поражения печени отмечались изменения различной степени выраженности в легких, почках, ЦНС. Случаев изолированного поражения печени не было.

Результаты и их обсуждение

Согласно литературным данным [2–4, 6, 7], большинство новорожденных, инфицированных СМV внутриутробно, не имеют признаков врожденной болезни, и гестационный возраст может быть важен в определении конечных последствий пренатальной инфекции. Только половина новорожденных с клиническими признаками имеют генерализованную цитомегаловирусную болезнь, другие 50 % — незначительные или атипичные клинические проявления. 90–95 % детей рождаются с субклинической, но хронической инфекцией [10, 14, 23, 25]. В наших наблюдениях у 13 умерших дома детей (считавшихся относительно здоровыми), которым был выставлен окончательный диагноз «синдром внезапной смерти», на аутопсии были обнаружены специфические изменения в печени: признаки межуточного гепатита с очагами миелоэритропоэза, утолщение и круглоклеточная инфильтрация перипортальных трактов и по ходу желчных протоков, внутридольковая пролиферация ретикулярных клеток и очаги экстрамедуллярного кроветворения.

Врожденный хронический СМV-гепатит без пороков развития желчевыводящих путей был диагностирован у 8 детей и выявлен в возрасте 3–7 месяцев. У всех больных имел место врожденный первично–хронический процесс. Заболевание у детей выявлялось при появлении жалоб родителей по поводу затянувшейся желтухи, обнаруженной при обследовании увеличенной печени и/или селезенки, изменений при ультразвуковом обследовании. Клинико-лабораторные проявления врожденного хронического СМV-гепатита у этой категории детей существенно не отличались от таковых при хронических вирусных гепатитах другой этиологии. Показатели общего билирубина были повышены за счет как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина; отмечалось значительное повышение АСТ и АЛТ (более чем в 4–5 раз), снижение уровня альбумина и протромбинового индекса. Уровень общего белка оставался в пределах нормы. УЗИ печени у всех больных обнаруживало: повышенную эхогенность структуры печени, утолщение по ходу желчевыводящих протоков и стенок желчного пузыря, уплотнение гепатодуоденальной связки и обструкцию желчевыводящих путей вплоть до образования кальцификатов в их просвете (у одного ребенка). Однако в последующие недели и месяцы состояние детей прогрессивно ухудшалось, свидетельствуя о более глубоких и серьезных поражениях не только в печени.

Считаем целесообразным представить выписку из истории болезни ребенка С., 10 мес., находившегося в клинике детских инфекционных болезней ЦГКБ № 1 с диагнозом: врожденный хронический СМV-гепатит, фиброз печени. Вторичное снижение активности витамин-К-зависимых факторов свертывания. Гипохромная анемия 1-й степени, рахит 2-й степени, подострое течение.

Ребенок был госпитализирован в Институт педиатрии и гинекологии НАМН Украины 17.10.2012 с жалобами на желтушность кожи, склер, увеличение размеров печени и селезенки. В анамнезе: кровоточивость из мест инъекций и появление гематом. Ребенок родился от 4-й нормально протекавшей беременности, вторых срочных родов. Первая беременность — выкидыш, вторая — замершая. Третья беременность — ребенок родился (сейчас 6 лет) на 37-й неделе беременности с массой 3700 г, инвалид детства, в 3 мес. — кровоизлияние в мозг. Перед третьей беременностью мать обследована на ТОRCH-инфекции — выявлены маркеры CMV, HSV и токсоплазмоз. Мать получала этиопатогенетическое, комплексное лечение. После завершения лечения наступила четвертая беременность — девочка родилась с массой 4100 г, по шкале Апгар 9 баллов, выписана из роддома в удовлетворительном состоянии, в роддоме вакцинирована БЦЖ.

Родители считают ребенка больным с 20-го дня жизни, когда появились гематомы в области ключицы и правого локтевого сустава, отмечалось повышение температуры до 37,9 градуса. Обратились к участковому педиатру, рекомендовано обследование. Во время взятия анализа крови из пальца открылось кровотечение, кровоточивость из пупочной ранки. Ребенок находился в стационаре по месту жительства в связи с осложнением — субарахноидальным внутримозговым внутрижелудочковым кровотечением, постгеморрагической гидроцефалией, после чего появилась иктеричность кожи и слизистых, которая сохраняется и по настоящее время.

Неоднократно обследована по месту жительства, но диагноз не был установлен, в связи с чем родители обратились в ИПАГ.

За время пребывания в ИПАГ ребенок всесторонне обследован: исключены вирусные гепатиты А, В, и С, генетические и метаболические заболевания, консультирована сотрудниками кафедры гематологии и трансфузиологии НМАПО, генетиками, выполнены исследования мочи на аминокислоты (аминокислотный анализ сыворотки крови и мочи — патологии не выявлено, проведена тандемная масс-спектрометрия аминокислот и ацилкарнитинов — патологии не выявлено).

Маркеры инфекции (ребенок)

CMV IgM — 0,1 Ед/мл (отрицательный), CMV IgG — 3,66 Ед/мл (положительный), HSV-1 IgG — 3,9 Ед/мл (положительный). ПЦР мочи: цитомегаловирус положительный с количеством копий 3250. Маркеры ЕВV, токсоплазмоза, герпеса 2-го типа отрицательные.

Маркеры инфекции (мать)

ПЦР на цитомегаловирус (молоко, качественное определение) — выявлен. CMV IgM — 1,7 Ед/мл (положительный), CMV IgG — 13,0 Ед/мл (положительный), HSV-1 IgG — 39,5 Ед/мл (положительный).

Клинический анализ крови при поступлении: эр. — 3,0 х 10¹²/л, Нb — 86 г/л, лейк. — 6,5 х 10/л, э. — 5 %, п. — 2 %, с. — 28 %, л. — 59 %, м. — 6 %, ЦП — 0,80, СОЭ — 10 мм/ч, гипохромия эритроцитов — ++.

Биохимические показатели крови при поступлении: тимоловая проба — 3,6 ед/л, щелочная фосфатаза — 464 ед/л, АЛТ — 337 ед/л, АСТ — 540 ед/л, мочевина — 3,66 ммоль/л, глюкоза — 6,44 ммоль/л, общий белок — 62,7 г/л, билирубин общий — 133,5 мкмоль/л, билирубин прямой — 99,0 мкмоль/л, билирубин непрямой — 34,5 мкмоль/л, альбумины — 51,4 г/л, а₁ — 7,9 %, a₂ — 10,8 %, b — 9,5 %, y — 20,4 %, А/Г — 1,06, С-реактивный белок отрицательный.

Коагулограмма: ПТИ — 62 %, время рекальцификации — 133 с, общий фибриноген — 3,10 г/л, фибриноген В отрицательный.

УЗИ органов брюшной полости: желчный пузырь не увеличен — 49 x 13 мм, продолговатой формы, стенки не уплотнены, конкременты на момент осмотра не определяются. Печень: в размерах увеличена на 15 мм, край печени острый, эхогенность паренхимы диффузно повышена. Портальная вена — 5,2 мм. Спектр кровотока в мелких венах двуфазный. Поджелудочная железа не увеличена, эхогенность паренхимы не изменена, структура однородная. Селезенка в размерах увеличена — 83 x 35 мм, структура без особенностей. Ствол селезеночной вены — 4,2 мм. Почки расположены в типичном месте, овальной формы, правая почка размером 67 x 28 мм, левая — 76 x 28 мм, эхогенность паренхимы диффузно повышена. Определяется увеличенный лимфатический узел в гепатодуоденальной связке до 13 x 7 мм.

Заключение: УЗ-признаки диффузного заболевания печени (повышенная эхогенность структуры печени, утолщение по ходу желчевыводящих протоков и стенок желчного пузыря, уплотнение гепатодуоденальной связки) и почек.

После проведенного комплексного лечения с некоторым улучшением ребенок был выписан под наблюдение педиатра, гематолога по месту жительства.

Представленный материал свидетельствует о том, что СМV-инфекция (чаще врожденная) подтверждается достаточно часто (при условии знания клинических особенностей ее течения), имеет четкие клинико-морфологические особенности, что требует разработки новых подходов к ранней диагностике и своевременному этиотропному лечению этой категории больных детей.

Кроме того, у трех детей посмертно и двух при жизни (данные пункционной биопсии) были обнаружены признаки билиарного цирроза печени. При гистологическом исследовании, помимо признаков билиарного цирроза печени, обнаружены специфические изменения и гигантские клетки в ткани слюнной железы и почек (рис. 1, 2).

Девочке 16 лет диагноз врожденного СМV-гепатита и цирроза печени впервые был выставлен в 4 года, когда она попала в хирургическое отделение с массивным кровотечением из расширенных вен пищевода с последующим наложением дистального спленоренального анастомоза. Случай с 16-летней девочкой свидетельствует о том, что с такой патологией можно жить долго (при условии правильного лечения и диспансерного наблюдения), решая даже вопросы качества жизни.

Врожденный хронический СМV-гепатит, сочетающийся с пороками развития желчевыводящих путей, был диагностирован у трех детей (с атрезией). У всех больных имел место врожденный первично–хронический СМV-гепатит, который был выявлен в возрасте до 6 месяцев. Заболевание было диагностировано при обследовании детей с пороками развития желчевыводящих путей для уточнения причин нарастания клиники гепатита. Клиническая картина врожденного СМV-гепатита у этой категории детей имела все признаки, свойственные хроническим вирусным гепатитам другой этиологии, и характеризовалась наличием симптомов интоксикации, разнообразных экстрапеченочных проявлений, нарастающего гепатолиенального синдрома. Увеличивался и длительно удерживался на высоких цифрах уровень как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, отмечалось стойкое повышение уровня АСТ и АЛТ, снижение уровня альбумина, фибриногена и протромбинового индекса. При биопсии печени обнаруживались: дискомплексация печеночных балок, лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов, перипортальный фиброз, ступенчатые некрозы внутри и по периферии долек, умеренное поражение самих гепатоцитов в виде снижения гликогена, внутридольковая пролиферация ретикулярных клеток.

Особенностью детей этой группы является наличие у них более выраженных биохимических признаков холестаза (стойкое повышение уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы).

Данные наших наблюдений соответствуют литературным данным [5, 10, 11], согласно которым к поражению печени относятся холангит с CMV-инфекцией желчных ходов и внутридольковый холестаз, CMV экстрапеченочного желчного протока может прогрессировать в билиарную атрезию. При подтверждении диагноза необходимо наряду с исследованием анти-CMV IgM и IgG тестировать CMV-антиген в моче и крови, так как у части больных, особенно с признаками билиарного цирроза печени, последние присутствуют изолированно.

Выводы

1. Врожденный СМV-гепатит в 100 % случаев протекает как первично-хронический процесс как в желтушной, так и в безжелтушной форме.

2. Желтухой с первых дней жизни начинается гепатит у 80 % больных детей. Она может быть преходящей или затянувшейся. Педиатры могут трактовать желтуху как смуглый цвет кожи у ребенка, желтуху новорожденных. Отмечается моча насыщенного желтого цвета (след на пеленке).

3. К особенностям УЗИ печени относятся: повышенная эхогенность структуры печени, утолщение по ходу желчевыводящих протоков и стенок желчного пузыря, уплотнение гепатодуоденальной связки, обструкция желчевыводящих путей вплоть до образования кальцификатов в их просвете.

4. При биопсии печени обнаруживались: дискомплексация печеночных балок, лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов, перипортальный фиброз, ступенчатые некрозы внутри и по периферии долек, умеренное поражение самих гепатоцитов в виде снижения гликогена, внутридольковая пролиферация ретикулярных клеток.

В заключение приводим симптомы и условия, при которых может быть установлен врачом диагноз врожденной СМV-инфекции с преимущественным поражением печени:

1. Ничем не объяснимые диспептические расстройства.

2. Увеличение размеров живота (увеличение печени и, может, селезенки).

3. Беспокойство ребенка, иногда связанное с кормлением.

4. Снижение аппетита, вялость, иногда субфебрильная температура.

5. Преобладание уровня АСТ над АЛТ, повышение щелочной фосфатазы, гипергаммаглобулинемия, гипербилирубинемия с преобладанием прямой фракции.

6. Больные с пороками развития желчевыводящих путей (атрезии, кисты) должны быть обследованы на наличие анти-СМV IgM, анти-IgG и ДНК СМV в крови, моче, слюне, так как у части больных, особенно с признаками БЦП, последние присутствуют изолированно.