Газета «Новости медицины и фармации» 5 (534) 2015

Статья опубликована на с. 12-13 (Мир)

Инфекционные болезни представляют угрозу развитию человечества, поскольку составляют треть от общего ежегодного количества смертей в мире. Так, по данным Всемирного банка, осуществляющего финансовую и техническую поддержку развивающихся стран, 50 % случаев смерти детей в возрасте до 5 лет в мире вызваны инфекционными заболеваниями и они же составляют 80 % заболеваний детей в данной возрастной группе. По данным ВОЗ (WHO, 2004), смертность больных в результате инфекционных болезней занимает второе место в мире; кроме этого, больше миллиона летальных случаев предопределено уже перенесенными инфекционными заболеваниями.

16 апреля текущего года в Киеве состоялась научно-практическая конференция «Инфекционные заболевания у детей. Современный взгляд на диагностику, лечение и профилактику», в рамках которой были рассмотрены важнейшие вопросы терапии острых кишечных инфекций (ОКИ) в свете антибиотикорезистентности, возможности интерферонотерапии в лечении ветряной оспы, а также современные аспекты диагностики и лечения герпесвирусных нейроинфекций.

С докладом «Антибиотикорезистентность возбудителей острых кишечных инфекций и альтернативные подходы к терапии» выступила доктор медицинских наук, заведующая кафедрой инфекционных болезней Запорожского медицинского университета О.В. Усачева.

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется от 68 до 275 млн диарейных заболеваний. Каждый житель Земли один раз в 2–3 года переносит эпизод острых кишечных инфекций. Ежегодно от диарейных заболеваний умирают 4 млн детей, что составляет 10 % от всех предотвратимых смертей детского возраста. Поэтому на сегодняшний день своевременная диагностика и терапия данной патологии является приоритетным вопросом педиатрической практики.

Согласно Приказу МЗ Украины № 803 от 10.12.07 г. принята программа лечения диарейных заболеваний у детей, включающая регидратацию, антибиотикотерапию и вспомогательную терапию: пробиотики, энтеросорбенты, антисекреторные препараты. Однако с учетом глобальной проблемы антибиотикорезистентности прием антибактериальных препаратов показан лишь в случаях среднетяжелой и тяжелой формы инвазивных диарей, тяжелых форм секреторных диарей, при септических формах болезни, наличии внекишечных очагов инфекции и вторичных бактериальных осложнений, а также у детей с онкогематологическими заболеваниями и другими иммунодефицитами.

Опыт Запорожской ОИКБ 2009–2012 гг. свидетельствует о том, что в структуре заболеваемости ОКИ детского населения преобладает сальмонеллез, кампилобактериоз, эшерихиоз и дизентерия. При этом отмечается рост резистентности к антибиотикам возбудителей острых кишечных инфекций. Так, штаммы шигеллы в 50 % случаев устойчивы к амикацину, в 25 % — к цефтриаксону, в 50–100 % — к цефипиму. Такая же неутешительная ситуация отмечается и в отношении других возбудителей. E.coli, Salmonella резистентны к цефтазидиму в 44 и 47 % случаев соответственно, к цефотаксиму — в 87 и 84 %.

Основной проблемой лечения сальмонеллеза также является возросшая устойчивость возбудителей к антибактериальным препаратам. Так, в США множественная лекарственная устойчивость сальмонелл возросла с 5,9 % в 1996 г. до 31 % в 2001 г. (Medalla F., 2013), в Турции в 2013 году показатели устойчивости составляли 25,5; 18,2; 7,0; 4,7 и 0,3 % к ампициллину, хлорамфениколу, бисептолу, цефтриаксону и ципрофлоксацину соответственно (Ince O.T., 2012). В Италии 67,9 % изолированных сальмонелл были устойчивы по крайней мере к 1 антибиотику, и 26,1 % — оказались мультистойкими (Chiappini E., 2002).

Преодоление устойчивости возбудителей ОКИ к антибактериальным препаратам достигается за счет применения антибактериальной терапии по строгим показаниям и назначения биологических антагонистов патогенной бактериальной флоры (da Silva R.N. et al., 2012). К последним относится Биоспорин — препарат на основе спорообразующих бактерий Bacillus subttilis и Bacillus licheniformis производства ЧАО «Биофарма».

Bacillus subttilis (сенная палочка) — грамположительная спорообразующая аэробная почвенная бактерия. Описана в 1835 г. Эренбергом как Vibrio Subtils, в 1872 г. переименована Коном в Bacillus subttilis. Данный вид получил свое оригинальное название благодаря сенному экстаркту, из которого получают накопительные культуры этого микроорганизма. Является продуцентом полипептидных антибиотиков, а также ферментов (амилазы, протеазы), получаемых промышленным путем.

Bacillus licheniformis — грамположительная, спорообразующая, аэробная бактерия, сапрофит. Часто находится в почве и перьях птиц.

Биоспорин вырабатывает дипиколиновую кислоту, что обеспечивает сдвиг рН кишечника в кислую сторону и создает негативные условия для патологической флоры. Кроме того, он продуцирует антибиотикоподобные вещества и бактериоцины, подавляющие рост и размножение патогенной флоры в кишечнике. Вырабатывает ферменты, которые обеспечивают лизис патогенных микроорганизмов и самоэлиминируется из организма, не колонизируя кишечник. Назначается детям по 1 дозе 2 раза в день в течение 5 дней; взрослым — по 2 дозы 3 раза в сутки таким же курсом.

Бактерицидный и бактериостатический эффекты препарата обусловлены способностью бактерий вырабатывать более 200 антибиотикоподобных веществ — полимиксины, бацитрацин, тиротрициновый комплекс, грамицидин С, субтилин, эдеин, микробациллин, эффективных по отношению к более чем 90 различных патогенных штаммов, в том числе основных возбудителей ОКИ (Salmonella Shigella, энтеропатогенных E.coli, Proteus, Staphilococcus, Candida). В исследовательской работе К.Н. Легезы и соавт. была подтверждена антагонистическая активность Биоспорина в отношении штаммов шигеллы, сальмонеллы, эшерихии, стафилококков и цитробактера, причем данная активность значительно превосходила препараты сравнения: бактисубтил, линекс, бифиформ и наринэ.

В собственном исследовании с участием 30 детей с сальмонеллезом нами была проведена оценка эффективности и безопасности препарата Биоспорин. Все пациенты были разделены на две группы: основную (n = 18), которая в составе стандартного комплексного лечения получала Биоспорин, и контрольную (n = 12), получающую только стандартную терапию.

Изучалась динамика клинических симптомов, проводился бактериологический контроль кала на условно-патогенную флору и сальмонеллу.

В ходе исследования было установлено, что применение Биоспорина в составе комплексного лечения обеспечивает более быстрый регресс клинической симптоматики. Длительность диарейного синдрома составила 3,3 дня в основной группе и 4,6 — в группе контроля, лихорадки — 2,4 и 3,5 дня соответственно, инфузий — 3,3 и 4,8 дня.

Бактериологический контроль кала на условно-патогенную флору также продемонстрировал преимущество Биоспорина: отсутствие УПФ — у 33 % пациентов, снижение титра — у 50 %, что превосходило группу сравнения — 17 и 33 % соответственно. Полная эрадикация сальмонеллы отмечена у 94 % детей основной группы, тогда как в группе контроля данный показатель составил 75 %.

Таким образом, пробиотик Биоспорин может быть рекомендован в составе комплексного лечения бактериальных диарей в качестве терапии сопровождения антибактериальных средств для эффективного воздействия на антибиотикорезистентные штаммы патогенных микроорганизмов.

Об интерферонотерапии как элементе лечения ветряной оспы у детей рассказала кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца О.В. Выговская.

Ежегодно в мире регистрируется 80–90 млн случаев ветряной оспы, что составляет 13–16 случаев на 1000 человек. Прослеживается тенденция к развитию эпидемий с интервалом 2–5 лет. Наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается среди детей 1–9 лет, причем в течение последнего десятилетия выявлен сдвиг в сторону инфицирования детей младше 5 лет (J.F. Seward, 2007).

Общая летальность при ветряной оспе невысока — 2–4 на 100 тыс. случаев заболевания, однако риск смерти у детей до 1 года в 4 раза выше, чем у детей более старшего возраста. В 1 на 50 случаев ветряной оспы отмечаются осложнения, в структуре которых доминируют вторичные бактериальные инфекции кожи, пневмонии, поражения ЦНС. В последние же годы наблюдается все больше случаев среднетяжелого и тяжелого течения заболевания, которые сопровождаются развитием вышеуказанных осложнений.

Одним из ключевых звеньев в лечении ветряной оспы является интерферонотерапия. Было проведено исследование, в котором коррекция цитокинового и интерферонового статуса у детей проводилась препаратом рекомбинантного интерферона (ИФН) ИФН-aльфа-2b — Лаферобиона^® в виде ректальных суппозиториев. Препарат Лаферобион^® (ЧАО «Биофарма») является комбинированным препаратом, в состав которого входят человеческий рекомбинантный ИФН-aльфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (токоферола ацетат, аскорбиновая кислота) и основа (твердый жир).

Было обследовано 96 пациентов в возрасте от 2 недель до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в Киевской городской детской клинической инфекционной больнице с диагнозом «ветряная оспа». Для верификации диагноза применялись клинические, эпидемиологические, серологические и молекулярные методы диагностики.

Первое обследование выявило увеличение концентрации ИФН-aльфа, достоверное повышение в 7,8 раза концентрации ИФН-aльфа в сыворотке крови, увеличение в 2 раза концентрации IL-4, в 3 раза — IL-6, снижение в 1,8 раза концентрации IL-2, в 1,5 раза — IL-10, в 1,8 раза — ФНО-a льфапо сравнению с показателями в группе сравнения (р < 0,05), тенденцию к снижению концентрации IL-8 по сравнению с референтным значением (р > 0,05).

Таким образом, в остром периоде ветряной оспы у детей выявлены нарушения интерферонового и цитокинового статуса, требующие коррекции.

С целью коррекции выявленных нарушений пациентам со среднетяжелой формой ветряной оспы (n = 93) был назначен препарат рекомбинантного ИНФ-aльфа-2b (Лаферобион^®) в виде ректальных суппозиториев. Данный препарат оказывает противовирусное, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие. Комплексный состав препарата Лаферобион^® обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой антивирусная активность человеческого рекомбинантного ИФН-aльфа-2b увеличивается в 10–14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е.

Все обследованные пациенты со среднетяжелой формой заболевания были разделены на 2 сопоставимые группы. Пациентам 1-й группы (n = 45) кроме базисной терапии назначался Лаферобион^® в виде ректальных суппозиториев в течение 7 дней, 2-я группа (n = 48) получала только базисную терапию.

С 3-го дня от начала лечения выявлена достоверная разница в динамике симптома лихорадки у детей 1-й и 2-й групп. Так, на 3-й день от начала лечения лихорадка сохранялась у 55 % больных 1-й группы и 75 % пациентов 2-й группы, на 5-й день — у 15 и 56 % соответственно (p < 0,05). На 7-й день от начала лечения лихорадки не было ни у одного больного 1-й группы, но она сохранялась у 10 % больных 2-й группы (p < 0,05).

С 5-го дня зарегистрирована достоверная разница между динамикой обнаружения подсыпаний в зависимости от метода лечения. Так, в 1-й группе на 5-й день лечения подсыпания обнаружены у 55 % детей, во 2-й группе — у 86 % детей, на 7-й день — у 34 и 65 % соответственно (p < 0,05). На 9–10-й день от начала лечения у детей 1-й группы подсыпания не выявлены, во 2-й группе определены у 20 % больных (p < 0,05).

В 1-й группе больных, получавших базисную терапию + Лаферобион^®, после завершения терапии концентрация ИФН-aльфа в сыворотке крови достоверно повысилась в 2,5 раза по сравнению с исходным значением, имевшим тенденцию к повышению, определяемую при госпитализации (р < 0,05). У детей 2-й группы, получивших лишь базисную терапию заболевания, концентрация ИФН-aльфа в сыворотке крови снизилась в 2,2 раза по сравнению с исходным уровнем, определяемым до начала лечения (р < 0,05). Уровень ИФН-aльфа, изначально повышенный при первом исследовании, у всех пациентов 1-й группы достиг референтных значений (p < 0,05). У детей 2-й группы этот показатель оставался повышенным в 3 раза по сравнению с референтным значением (p < 0,05).

У детей, больных ветряной оспой, на фоне лечения с применением препарата Лаферобион^® исходно измененные концентрации основных интерлейкинов — IL-2, -4, -6, ФНО-aльфа в сыворотке крови достигли референтных значений (p > 0,05). Во 2-й группе в динамике обследования изменения концентрации основных интерлейкинов в сыворотке крови — IL-2, -4, -6, ФНО-aльфа — продолжали нарастать, концентрации IL-8, -10, которые при первом исследовании имели только тенденцию к изменению, в динамике достоверно отличались от референтного значения и показателя, определяемого при первом исследовании (p < 0,05).

Таким образом, прием препарата Лаферобион^® обеспечивает адекватный иммунный ответ и быструю элиминацию вируса у пациентов с ветряной оспой. В результате отмечается более быстрое исчезновение основных симптомов заболевания: лихорадки — в среднем на 3,4 дня, экзантемы — на 2,4 дня.

С докладом «Герпесвирусные нейроинфекции у детей. Диагностика и лечение» выступил Д.В. Мальцев, к.м.н., зам. директора Института иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца.

Считается, что по крайней мере 90–95 % населения земного шара инфицированы хотя бы одним вирусом семейства Herpesviridae. Поэтому есть все основания полагать, что герпетические агенты являются наиболее распространенными вирусами в человеческой популяции, что обосновывает необходимость достаточной информированности практических врачей о клинической картине инфекций, вызванных этими патогенами, и рациональных путях современной диагностики и лечения подобных поражений.

Клинические формы герпесвирусных инфекций — это совокупность устоявшихся репрезентативных клинических и инструментальных признаков герпесвирусного поражения нервной системы. Они определяются свойствами возбудителя, путем проникновения вируса в нервную систему, состоянием иммунорезистентности, нервной системы и наличием коморбидной патологии.

Менингеальные формы герпесвирусной инфекции:

— серозный лимфоцитарный менингит;

— менингит Молларе (доброкачественный серозный лимфоцитарный менингит, преимущественно НSV-2-этиологии);

— лептоменингит и лептоменингеальный фиброз (арахноидит);

— хронический гранулематозный пахименингит.

Паренхиматозные формы:

— височный и лобно-височный частичный энцефалит (HSV-1/2);

— лимбический энцефалит (HSV-6);

— диффузный микроглиальный микронодулярный энцефалит (CMV);

— диэнцефальный энцефалит (гипоталамический, гипофизарный; HHV-6);

— лейкоэнцефалит (EBV, HHV-6, HHV-7): фокальный, мультифокальный;

— ромбэнцефалит (HHV-6);

— субкортикальный энцефалит (EBV);

— мозжечковый энцефалит, или церебелит (EBV);

— столбчатый энцефалит (HSV-1).

Кроме того, существуют такие формы герпесвирусной инфекции:

— желудочная (тотальная, хориоэпендимит, эпиндимит, хориодит, перивентрикулит);

— сосудистая (васкулопатия стриарных артерий EBV-этиологии, диффузная васкулопатия мелких церебральных артерий и гранулематозный ангиит VZV-этиологии);

— неопластическая (первичные лимфомы головного мозга — EBV и HHV-8);

— нейродегенеративная (ассоциация HSV-1 с болезнью Альцгеймера, HHV-6 с височной медианной эпилепсией и темпоральным медианным склерозом);

— поражения с недостаточно изученным патогенезом (синдром Алисы в Стране чудес);

— смешанная церебральная форма.

По форме поражения спинного мозга выделяют следующие герпесвирусные инфекции: менингеальные; поперечный миелит; фокальный миелит; мультифокальный миелит; некротическая миелопатия; неопластическая (лимфомы спинного мозга).

По форме поражения периферической нервной системы:

— спинальный радикулит и полирадикулит, особенно на крестцовом уровне (CMV);

— мононеврит периферических нервов (перонеальных, локтевых, лучевых; CMV);

— ганглиорадикулоневрит;

— мононеврит краниальных нервов (оптический неврит VZV, неврит лицевого нерва HSV-1-этиологии, кохлеовестибулярный неврит CMV-этиологии, неврит блокоподобного нерва HHV-6-этиологии);

— полиневрит периферических нервов (CMV);

— полиневрит краниальных нервов (синдром верхней глазничной щели, югулярного отверстия);

— множественный мононеврит краниальных (VZV) и периферических нервов (CMV);

— смешанная форма.

Подтверждение диагноза нейроинфекции (первый уровень) осуществляется на основании вирусологического обследования ликвора; ПЦР или ДНК-гибридизации спинномозговой жидкости; идентификации антигенов герпесвирусов иммуноморфологическими методами в жидкости; олигоклональными полосками специфических иммуноглобулинов к герпесвирусу в ликворе; сравнительных серологических исследований с выявлением аномального соотношения сывороточных и ликворных антител; специфичных IgM в ликворе.

При наиболее возможной нейроинфекции (второй уровень) проводят вирусологическое исследование сыворотки крови; ПЦР или ДНК-гибридизацию сыворотки крови; идентификацию антигенными иммуноморфологическими методами; метод парных сывороток; сероконверсию (позитивная, негативная); ПЦР слюны и материала из урогенитального тракта; выявляют специфичные IgМ в сыворотке крови и повышенный титр IgC в ликворе.

При сомнительной нейроинфекции (третий уровень) диагностика включает в себя: ПЦР цельной крови или мононуклеарных клеток крови с высокой вирусной нагрузкой; ПЦР или ДНК-гибридизацию слюны (для EBV, CMV, HHV-6, HHV-7) и мочи (CMV) с высокой вирусной нагрузкой; идентификацию антигенов герпесвирусов в слюне или моче иммуноморфологическими методами с высокой вирусной нагрузкой; резко повышенный титр специфичных IgG в сыворотке крови у взрослого пациента (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы); цитологические феномены при исследовании сыворотки крови или периферических тканей (антигенные мононуклеары при EBV, цитомегалические клетки при CMV, большие шароподобные клетки при HHV-6).

Лечение пациентов с герпесвирусной инфекцией представляет собой непростую задачу. Причиной этого является сложная стратегия паразитирования, оппортунистические свойства патогенов, полиорганность поражений, наличие многочисленных осложнений и мультифакторная природа некоторых поражений. Можно выделить этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечение, причем в настоящих рекомендациях акцент делается на этиотропной терапии. К этиотропным лекарственным средствам относят ациклические аналоги гуанозина, интерфероны и иммуноглобулины.

Ведущее место среди этиотропных подходов занимает противовирусная химиотерапия, представленная большой группой ациклических аналогов нуклеозидов. Применение ациклических аналогов гуанозина при герпесвирусных инфекциях соответствует уровню доказательности А, В, С. Иммунотерапия герпесвирусных инфекций, которая объединяет препараты интерферонов и иммуноглобулинов, является дополнительной, однако важной составляющей этиотропного лечения (уровень доказательности В, С).

В педиатрической практике для лечения герпесвирусных нейроинфекций и коррекции гипогаммаглобулинемии показано внутривенное введение препарата иммуноглобулина класса G — Биовен Моно^® (ЧАО «Биофарма) по 0,4 г/кг в сутки в течение 5–7 дней.

Механизм действия Биовена Моно^® состоит в нейтрализации свободных вирионов, усилении фагоцитоза вирусных частиц благодаря эффекту опсонизации, а также в потенцировании разрушения вирус-инфицированных клеток путем реакций антителозависимой цитотоксичности. Также Биовен Моно^® оказывает выраженное иммуномодулирующее и дезинтоксикационное действие. Это лекарственное средство хорошо переносится, и побочные эффекты при его применении крайне редки. Начало ожидаемого терапевтического эффекта отмечается на 3-и — 4-е сутки.

Интерферонотерапия является вторым методом иммунотерапии при герпесвирусных инфекциях. По типу действующего вещества (классу интерферона) различают препараты aльфа-, бета- и гамма-интерферонов. Препараты aльфа-интерферонов широко используются в терапии реактивированных герпесвирусных инфекций благодаря прямому противовирусному воздействию, состоящему в подавлении репликации, транскрипции и трансляции генетического материала вируса внутри клеток. Эти лекарственные средства оказывают иммунокорригирующее и иммуномодулирующее воздействие, состоящее в усилении активности цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллеров и макрофагов, задействованных в процессах разрушения вирус-инфицированных клеток. Как известно, герпесвирусные агенты подавляют интерфероногенез в зараженном организме, что приводит к существенному снижению противовирусного иммунитета и является залогом хронизации инфекции. При использовании препаратов aльфа-интерферонов достигается коррекция ключевого вирусиндуцированного дефекта иммунитета, что позволяет переломить ситуацию в системе противостояния «организм — вирус».