Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 62-65

Бронхіальна астма (БА) займає важливе місце в структурі алергічних захворювань. Її поширеність у різних країнах коливається від 1 до 18 % у загальній популяції [1, 5]. На сьогодні у світі щорічно від проблем, пов’язаних з БА, помирає 250 тисяч осіб (GINA, 2010), а смертність від бронхіальної астми в Україні впродовж останніх років становить 2,5–2,9 на 100 000 населення [1, 8, 10].

Незважаючи на значні досягнення сучасної алергології у вивченні клініко-морфологічної сутності запального процесу при БА, визнання двох рівноправних патогенетичних механізмів формування астми (лейкотрієнзалежного та стероїдзалежного) і постійне надходження на фармацевтичний ринок усе нових препаратів для лікування та контролю над перебігом захворювання, деякі питання механізмів персистенції запалення дихальних шляхів і критеріїв призначення протизапальної терапії та її ефективності залишаються недостатньо вивченими [6, 7]. Зараз актуальними питаннями у фармакотерапії БА для науковців і практичних лікарів є наступні: диференційний вибір стартового препарату, з якого слід починати базову протизапальну терапію; визначення тривалості застосовування ліків; тактичні рішення після досягнення повного контролю над хворобою, які спрямовані на зменшення обсягу контрольованої терапії [9].

Ідентифікація медіаторів, які відіграють провідну роль у патогенезі астми, відкрила широкі можливості для створення нових препаратів протизапальної терапії — антагоністів лейкотрієнових рецепторів, що розглядаються як альтернатива низьким дозам інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) в лікуванні персистуючого перебігу БА у дітей [2, 12]. Якщо раніше антагоністам лейкотрієнових рецепторів відводилася роль додаткових препаратів, зараз вони можуть застосовуватися нарівні з ІГКС [11].

Доведено, що контроль над клінічними проявами хвороби можливий при адекватній базисній терапії, що застосовуються щоденно впродовж тривалого періоду для запобігання виникненню клінічних ознак захворювання за рахунок їх протизапального ефекту [4, 7]. До цієї групи відносяться інгаляційні та системні глюкокортикостероїди, бета-2-агоністи пролонгованої дії (у комбінації з ІГКС) антилейкотрієнові засоби, пролонговані теофіліни, антитіла до IgE [1, 9].

Інгаляційні глюкокортикостероїди рекомендовані як препарати першої лінії, починаючи з легкого ступеня персистуючої БА [8, 9]. Однак ІГКС мають цілий ряд недоліків: невміння пацієнтів правильно використовувати інгаляційні препарати, складності в оволодінні технікою інгаляції, розвиток системних ефектів при використанні ІГКС у високих дозах, відмова хворих чи їх батьків від вживання будь-яких гормональних засобів через стероїдофобії. Перерахованих недоліків позбавлені антагоністи лейкотрієнових рецепторів, які також є протизапальними препаратами і рекомендуються в сучасних посібниках (GINA, PRACTALL) як альтернативний метод лікування, що дозволяє: 1) знизити обсяг гормональної терапії або навіть замінити його при легкій персистуючій бронхіальній астмі; 2) впливати на лейкотрієновий шлях запалення; 3) забезпечити високу прихильність пацієнтів до лікування і досягти стійкої і тривалої ремісії [13, 14].

Додавання завжди до інгаляційних гормонів антагоністів лейкотрієнових рецепторів теоретично, здавалося б, мало забезпечити більш виражене зменшення запалення в дихальних шляхах. Але терапевтична відповідь на антагоністи лейкотрієнових рецепторів та інгаляційні гормони як у дорослих, так і в дітей є мінливою [15]. До того ж особливістю сучасного перебігу БА у дітей є також зменшення кількості хворих з гормонозалежною формою хвороби, що пов’язано з широким використанням тривалої базисної протизапальної терапії і застосуванням інгаляційних глюкокортикостероїдів [3]. Ідентифікація пацієнтів, які, найбільш імовірно, дадуть відповідь саме на антагоністи лейкотрієнових рецепторів та/або на інгаляційні глюкокортикостероїди, є важливим клінічним моментом, що дозволить індивідуалізувати підхід до лікування бронхіальної астми.

Тому метою нашої роботи стало удосконалення лікування легкої персистуючої бронхіальної астми на підставі розроблення диференційної програми протизапальної терапії.

Матеріали та методи дослідження

Дослідження було проведено на базі алергологічного відділення Запорізької міської багатопрофільної дитячої лікарні № 5. Під нашим спостереженням знаходилися 120 дітей 6–7 років з уперше встановленою легкою персистуючою БА (середній вік — 6,40 ± 0,04 року) та 13 практично здорових дітей (середній вік — 6,4 ± 0,1 року). Діагноз БА встановлювався згідно з наказом МОЗ України № 868 від 8 жовтня 2013 року, критеріїв «Глобальна стратегія лікування і профілактики бронхіальної астми» (GINA, 2011). Як протизапальне базисне лікування випадковим чином половині дітей призначався антилейкотрієновий препарат у дозі 5 мг 1 раз на добу, а другій половині — флутиказону пропіонат у дозі 50 мкг 2 рази на добу. Через 1 місяць діти, які не досягли контролю на обраній терапії, були переведені у 3-тю групу та отримували обидва препарати — ІГКС та антилейкотрієновий препарат. Через 3 місяці проведений ретроспективний аналіз обстеження. Таким чином сформовані 3 групи: перша — 53 дитини, у яких був ефективний монтелукаст, друга — 28 дітей, які досягли контролю за допомогою фліксотиду, третя група — 39 дітей, які потребували тільки комбінованого прийому протизапальних препаратів. Обстеження включало збір анамнезу, катамнестичне опитування, визначення рівнів цистеїнових лейкотрієнів (цисЛТ) C₄/D₄/E₄ (діагностичний набір Neogen виробництва фірми BCM Diagnostics (США) та Enzo LifeScience (США)) у сироватці крові на аналізаторі-фотометрі імуноферментному Sirio-S (Італія). Математичний аналіз і статистична обробка даних проводились з використанням ліцензійного пакета програм Statisticа for Windows 6.1.RU (StatSoft, США), серійний номер AXXR712D833214SAN5. Описова статистика наведена у вигляді M ± m. Розраховували відношення шансів (OR) і його 95% довірчий інтервал (CI_95%). Вірогідність відмінностей між кількісними показниками оцінювалась за допомогою критерію Манна — Уїтні.

Результати та їх обговорення

Кінцевими точками ефективності терапії у нашому дослідженні були: 1) використання пероральних кортикостероїдів; 2) незаплановані візити до лікаря або відділення невідкладної допомоги; 3) кількість госпіталізацій; 4) використання бета-2-агоністів короткої дії; 5) тривалість ремісії. Як видно з табл. 1, використання пероральних кортикостероїдів, незаплановані візити до лікаря, госпіталізації та використання бета-2-агоністів короткої дії були найнижчими у дітей, у яких був ефективний як базовий протизапальний засіб антилейкотрієновий препарат, і навпаки, ці показники були найвищими в групі дітей, які потребували комбінованого лікування.

Катамнестичні спостереження за дітьми з БА виявили, що тривалість ремісії у дітей із використанням антилейкотрієнового препарату була вірогідно більшою, ніж при застосуванні ІГКС окремо або в комбінації з антилейкотрієнами, що вказує на різну активність запального процесу. Окрім того, необхідність у коротких курсах пероральних стероїдів та у госпіталізаціях у гострий період у дітей 2-ї та 3-ї групи була вірогідно вищою, а діти 1-ї групи зовсім не потребували їх (р < 0,05). Використання бронхолітиків короткої дії вірогідно частіше зустрічалося у дітей 3-ї групи, що відображає недостатній рівень контролю над захворюванням.

На нашу думку, вивчення рівня лейкотрієнів є важливим для прогнозування ефективності протизапальних препаратів надалі для кожного пацієнта, що наведено на рис. 1.

Середній рівень цисЛТ (C₄/D₄/E₄) був вірогідно вищим у дітей з БА (825,08 ± 57,80 пг/мл) порівняно з дітьми групи контролю (396,7 ± 47,3 пг/мл) (р < 0,05). Ступінь підвищення концентрації цисЛТ у крові коливається залежно від активності запалення при БА. Так, найбільш високі показники лейкотрієнів виявлені у дітей 3-ї групи (1278,3 ± 126,9 пг/мл), які досягли контролю над бронхіальною астмою за допомогою комбінованого лікування (антилейкотрієни та інгаляційні глюкокортикостероїди). Після лікування рівні лейкотрієнів у дітей 1-ї та 2-ї групи досягли значень групи здорових дітей на відміну від 3-ї групи, у яких рівень лейкотрієнів після лікування зменшився більше ніж у 2 рази, але все ж таки був вірогідно вищим (445,7 ± 39,4 пг/мл) (р < 0,05), ніж у дітей контрольної групи, що підкреслює більш виражену активність запалення у цієї групи та вимагає більш тривалого базового лікування.

При проведенні розрахунку шансів ефективності базової терапії при використанні антилейкотрієнового препарату, IГКС або комбінації цих препаратів була встановлена залежність від рівнів лейкотрієнів, що дозволяє призначати адекватну патогенетичну терапію кожній хворій дитині.

У роботі доведено, що якщо рівень лейкотрієнів (C₄/D₄/E₄) нижче від 500 пг/мл, то шанси досягти контролю над бронхіальною астмою за допомогою ІГКС підвищувалися у 2,3 раза (СІ_95% 1,1–5,2) порівняно з антилейкотрієновим препаратом (табл. 2).

При рівні цисЛТ від 500 до 1000 пг/мл шанси досягти контролю над захворюванням за допомогою антилейкотрієнового препарату були у 5,9 раза вищі порівняно з ІГКС (СІ_95% 2,01–18,2). А коли рівень лейкотрієнів (C₄/D₄/E₄) перевищує 1000 пг/мл, комбіноване лікування (антилейкотрієновий препарат та ІГКС) було ефективнішим у 6,7 раза (СІ_95% 2,5–17,8), ніж терапія антилейкотрієновим препаратом, та у 83 рази вище (СІ_95% 9,9–667,9), ніж ІГКС.

Висновки

1. Як монотерапія антилейкотрієновий препарат ефективно контролює перебіг БА у 44,2 % хворих 6–7 років, і лише 24,1 % дітей потребують комбінованого лікування.

2. Антилейкотрієновий препарат як монотерапія показаний дітям 6–7 років із легкою персистуючою БА при сироваткових рівнях ЛТ від 500 до 1000 пг/мл. При рівні ЛТ нижче від 500 пг/мл доцільно призначати як протизапальне лікування ІГКС, а вище від 1000 пг/мл — комбінацію антилейкотрієнового препарату та ІГКС, тривалість терапії має бути 3–6 місяців і більше.

3. Пацієнтам із вперше встановленою БА для призначення базового лікування доцільно провести оцінку ступеня активності запалення за допомогою визначення рівнів лейкотрієнів C₄/D₄/E₄.