Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 66-69

Вступ

Незважаючи на значні успіхи, досягнуті за останні десятиріччя у вивченні патогенезу та лікуванні бронхіальної астми (БА), це захворювання є найбільш поширеною хронічною патологією дитячого віку, що суттєво впливає на якість життя пацієнтів та їх родин, на суспільство в цілому та нерідко призводить до інвалідизації й несприятливих наслідків [2]. Серед основних факторів, що впливають на якість життя, слід відмітити тяжкість та тривалість захворювання, неефективність призначеної терапії та, як наслідок, — відсутність адекватного контролю симптомів БА [3].

Одним з аспектів недостатнього контролю тяжкої БА є її фенотипова неоднорідність, зокрема за віком дебюту (астма раннього та пізнього початку), характером запалення бронхів (еозинофільний та нееозинофільний), швидкістю обструкції нижніх дихальних шляхів (торпідна та лабільна обструкція), відповіддю на базисну терапію (стероїд-чутлива та стероїд-резистентна БА) [6, 11]. Водночас ряд авторів у дитячому віці серед вікових, клінічних, патофізіологічних субтипів БА виділяють окремий фенотип «тяжкої астми», хоча чинні критерії тяжкої БА характеризуються суб’єктивізмом [4].

До факторів ризику формування тяжкої БА зараховують дію тригерів (тютюнопаління, експозиція алергенів, вірусна інфекція, полютанти, стрес), відсутність комплайєнсу, наявність супутніх захворювань [2, 4, 6]. Водночас існує думка, що фенотип «тяжкої бронхіальної астми» зумовлений генетичною детермінованістю феномену нечутливості організму до глюкокортикостероїдів [14].

Суперечливими наразі залишаються літературні дані щодо асоціації кількісних та якісних характеристик індукованого мокротиння з тяжкістю захворювання. Так, за даними ряду авторів, кількість еозинофілів індукованого мокротиння не має взаємозв’язку з тяжкістю БА та спірометричними характеристиками [5], проте існує й прямо протилежна позиція [9]. Тяжка, резистентна до лікування БА з фенотипом нестійкого перебігу (brittle-asthma) асоціюється з атопічною формою захворювання та еозинофільним паттерном запалення слизової оболонки бронхів, а також підвищенням функціонування еластази і альфа-1-протеїназного інгібітору. У пацієнтів цієї ж групи спостерігається вираженіше потовщення базальної мембрани, ніж в осіб без еозинофілії. Астму, асоційовану з рефрактерною еозинофілією бронхів на тлі тяжкого персистування патології та резистентності до базисної терапії, деякі автори пропонують виділити в окремий фенотип тяжкої БА [7].

Водночас у наукових джерелах накопичені дані щодо залучення нейтрофільних лейкоцитів до процесів ремоделювання бронхів [10] та асоціації нейтрофільного запалення бронхіального дерева зі зниженням еластичності альвеол та гіперплазією келихоподібних, секреторних клітин епітеліального шару бронхів [13]. При цьому підвищення кількості нейтрофілів у дихальних шляхах (ДШ) зареєстровано в пізню фазу алергічної реакції [7], у хворих на так звану «фатальну» та «нічну астму» [12], а також при гормонорезистентних формах бронхіальної астми [8, 11].

Слід зазначити, що більшість досліджень морфологічного субстрату запалення ДШ при БА проведені серед дорослих хворих [6, 10, 12, 13], а дані щодо особливостей місцевого запалення за фенотипу тяжкої астми у дітей обмежені.

Мета роботи. Вивчити особливості запалення дихальних шляхів у дітей, які страждають від тяжкої бронхіальної астми, для покращення контролю захворювання шляхом диференційованого індивідуалізованого вибору протизапальної базисної терапії.

Матеріал і методи

На базі ОДКЛ м. Чернівців обстежені 43 дитини шкільного віку, хворих на персистувальну БА. Першу (І) клінічну групу становили 24 дитини з фенотипом тяжкої астми, до другої (ІІ), групи контролю, увійшло 19 дітей із фенотипом середньотяжкої БА.

Усім дітям у позанападному періоді проводився цитологічний аналіз мокротиння, отриманого методом індукції з використанням серійних розведень гіпертонічних розчинів (3, 5, 7%) натрію хлориду, за методом I.D. Pavord у модифікації M.M. Pizzichini (1996 р.). Життєздатність клітин цитологічного осаду визначали за допомогою трипанового синього, потім вираховували частку епітеліоцитов із загальної кількості клітин. Відносний вміст клітин запалення в індукованому мокротинні визначали шляхом аналізу 200 клітин, за винятком епітеліальних [15].

За основними клінічними ознаками групи були порівнянними. Так, у І групі було 16 хлопчиків (66,7 %), а середній вік хворих становив 12,2 року. У ІІ клінічній групі порівняння хлопчиків було 13 (68,4 %) (Pt > 0,05), а середній вік пацієнтів становив 11,1 року (Pt > 0,05). У сільській місцевості проживали 16 дітей (66,7 %) І групи та 12 хворих (63,2 %, Pt > 0,05) групи порівняння.

Одержані результати дослідження аналізувалися за допомогою комп’ютерних пакетів Statistica StatSoft Inc. та Excel XP для Windows на персональному комп’ютері з використанням параметричних і непараметричних методів обчислення. Правильність нульової гіпотези визначалася з урахуванням рівня значущості Рt, Pu (методом Вілкоксона — Манна — Уїтні), Рф (методом кутового перетворення Фішера).

Результати та їх обговорення

Відсотковий вміст життєздатних клітин, що є показником правильності отримання мокротиння та маркером придатності отриманого матеріалу для подальшого дослідження, не відрізнявся у клінічних групах порівняння та узгоджувався з даними літератури [15].

Порівняльний аналіз показників цитограми індукованого мокротиння у дітей із фенотипом тяжкої БА щодо пацієнтів із середньотяжким перебігом хвороби наведений у табл. 1.

З огляду на те, що у здорових дітей максимальний відносний вміст еозинофільних лейкоцитів у мокротинні не перевищує 2 %, частка нейтрофілів та лімфоцитів становить у середньому 46,4 та 3,1 % відповідно, а основними клітинами мокротиння є легеневі мононуклеари, частка яких в індукованому мокротинні зазвичай становить у середньому 50,3 % [1], зауважено, що в обстежених дітей обох клінічних груп визначалося відносне зменшення пулу нормальних клітин захисту легень — альвеолярних макрофагів з одночасним зростанням частки клітин, що асоціюють із запальною реакцією бронхів при БА, — лімфоцитів та гранулоцитів.

Незважаючи на численні літературні повідомлення щодо асоціації фенотипу тяжкої БА у дорослих пацієнтів із нейтрофільним варіантом запалення ДШ [8, 9, 12], значний відносний нейтрофільоз бронхіального секрету частіше визначався серед дітей із середньотяжким перебігом астми. Так, кількість нейтрофільних гранулоцитів (> 80 %) в індукованому мокротинні реєструвалася в кожного четвертого (26,3 %) хворого із середньотяжкою БА та лише у 8,3 % (Рф < 0,05) випадків у І групі спостереження.

Зареєстровано, що вища за норму (≥ 3 %) кількість еозинофілів в індукованому мокротинні відмічалася в більшості (70,8 %) хворих на тяжку БА та лише у чверті (26,3 %) пацієнтів ІІ групи порівняння (Рф < 0,01). При цьому майже повна відсутність (0–1 %) еозинофільних гранулоцитів в індукованому мокротинні реєструвалася в більшості хворих на середньотяжку БА (58,0 %) та лише у двох (8,3 %) пацієнтів І групи порівняння (Рф < 0,01). Водночас відмічено, що хворим на тяжку БА притаманна вираженіша еозинофільна реакція ДШ. Так, значна еозинофілія бронхіального секрету (кількість еозинофільних гранулоцитів ≥ 12 % в індукованому мокротинні) визначалася лише в 10,5 % випадків у ІІ групі, проте реєструвалася в кожного третього пацієнта (29,2 %) з фенотипом тяжкої БА (Рф < 0,05).

Слід зазначити, що серед пацієнтів обох груп спостереження визначалася виражена лімфоцитарна запальна реакція ДШ. Так, відносний вміст лімфоцитів в індукованому мокротинні втричі перевищував регіональний нормальний показник (3,1 ± 0,6 %) як у дітей із фенотипом тяжкої астми (10,9 ± 2,9 %; Р < 0,05), так і хворих із середньотяжким перебігом захворювання (11,2 ± 3,7 %; Р < 0,05). Водночас відносний помірний лімфоцитоз ДШ (відсоток лімфоцитів ≥ 11 % у мокротинні) відзначався в кожного третього (31,6 %) пацієнта ІІ групи порівняння та лише у чверті (25,0 %) хворих на тяжку БА школярів (Рф > 0,05).

Показано, що фенотипу тяжкої БА притаманна вираженіша запальна відповідь ДШ, асоційована з глибоким пошкодженням епітеліального шару бронхів, що відображувалося підвищенням кількості злущеного епітелію в індукованому мокротинні. Так, кількість циліндричних епітеліоцитів у бронхіальному секреті ≥ 50 % траплялася в кожного третього (29,3 %) хворого із фенотипом тяжкої БА та лише в кожного четвертого (26,3 %) школяра ІІ групи порівняння (Рф > 0,05). Такі результати не лише підтверджували наявність пошкодження епітеліального шару бронхів внаслідок хронічного їх запалення при БА, але й припускали можливість вираженішого ремоделювання бронхів у хворих на тяжку БА з формуванням їх ригідності та зниженням гіперсприйнятливості [13]. Про асоціацію структурного пошкодження ДШ із їх ригідністю непрямо свідчив зареєстрований вірогідний обернений взаємозв’язок помірної сили (r = –0,5: P = 0,014) кількості злущеного епітелію в індукованому мокротинні з вираженістю бронходилатації після інгаляції швидкодіючого бета-2-агоніста (за індексом бронходилатації).

Таким чином, у дітей шкільного віку, хворих на середньотяжку БА, реєстрували вираженішу нейтрофільно-лімфоцитарну запальну реакцію ДШ, асоційовану з вираженим нейтрофільозом та незначною еозинофілією у чверті пацієнтів. Такі дані з огляду на здатність інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) не тільки пригнічувати активність лімфоцитів та прискорювати апоптоз еозинофілів, але й подовжувати тривалість життя нейтрофільних гранулоцитів [9, 10] свідчать про необхідність базисного застосування в пацієнтів із середньотяжким перебігом БА помірної стероїдної терапії (малих та середньонизьких доз ІГКС), комбінованої із так званими антинейтрофільними препаратами (метилксантини сповільненої дії, пролонговані бета-2-агоністи, макроліди тощо). Для пацієнтів шкільного віку з фенотипом тяжкої астми характерним виявився гіпереозинофільно-помірно-лімфоцитарний варіант запальної відповіді ДШ, асоційований з ознаками ремоделінгу бронхів унаслідок вираженішого пошкодження їх епітеліального шару, що свідчить про необхідність застосування в даної когорти пацієнтів агресивної гормональної базисної теріпії (максимальних середніх або високих доз ІГКС) у поєднанні з протизапальними препаратами, дія яких спрямована на пригнічення еозинофіл-опосередкованої запальної відповіді (антилейкотрієни, блокатори імуноглобуліну Е, кромони).

Висновки

1. У хворих на бронхіальну астму дітей шкільного віку незалежно від тяжкості захворювання визначається відносне зменшення пулу альвеолярних макрофагів з одночасним зростанням частки клітин, що асоціюються із запальною реакцією бронхів, лімфоцитів та гранулоцитів.

2. Для пацієнтів шкільного віку з фенотипом тяжкої астми характерним є гіпереозинофільно-помірно-лімфоцитарний варіант запальної відповіді дихальних шляхів, асоційований з ознаками вираженішого пошкодження їх епітеліального шару, що потребує комбінації високих доз інгаляційних глюкокортикостероїдів із протизапальними препаратами, дія яких спрямована на пригнічення еозинофіл-опосередкованої запальної відповіді (антилейкотрієни, блокатори імуноглобуліну Е, кромони).

3. Хворим на середньотяжку бронхіальну астму дітям шкільного віку притаманна вираженіша нейтрофільно-лімфоцитарна запальна реакція дихальних шляхів, асоційована у чверті пацієнтів із вираженим нейтрофільозом та незначною еозинофілією, що зумовлює необхідність застосування малих та середньо-низких доз ІГКС у комбінації із так званими антинейтрофільними препаратами (метилксантини сповільненої дії, пролонговані бета-2-агоністи, макроліди тощо) за умови недостатнього контролю астми.