Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 23-28

Введение

Синдром Шерешевскогo — Тернера (СШТ) (синдром Ульриха — Тернера, ХО-синдром, моносомия X, дисгенезия гонад) — это хромосомное заболевание, в основе которого лежит частичная или полная потеря одной из двух Х-хромосом в большинстве или во всех клетках организма и которое характеризуется промежуточным полом. Синдром Шерешевского — Тернера встречается с частотой 1 : 2500 — 1 : 3000 живых новорожденных фенотипических девочек и является самой распространенной причиной первичного гипогонадизма [36].

Впервые данный синдром был представлен в 1925 году русским врачом Николаем Адольфовичем Шерешевским, который описал 25-летнюю пациентку с женским фенотипом, субнанизмом, гипогонадизмом, короткой шеей с крыловидными складками, микрогнатией, высоким небом, гипертелоризмом сосков [4]. В 1930 году немецким детским врачом Отто Ульрихом (Otto Ullrich) был представлен пациент со сходной клинической симптоматикой, и в 1938 году американский эндокринолог Генри Тернер (Henry H. Turner) также описал данный синдром. Потому в англоязычной литературе данный синдром получил название «синдром Тернера», в немецкой — «синдром Ульриха — Тернера», а в отечественной — «синдром Шерешевского — Тернера». Синдром Шерешевского — Тернера как хромосомная патология ХО впервые был определен С.Е. Фордом (С.Е. Ford) в 1959 году [3, 26].

В основе анеуплоидии, наблюдаемой при СШТ, лежит нарушение расхождения хромосом. Изменения кариотипа у больных с СШТ в большинстве случаев характеризуются:

1) отсутствием одной X-хромосомы (45,X), в том числе мозаичностью (50–75 %), 45,X/46,XX (10–15 %), 45,X/46,XY (2–6 %), 45,X/46,X,i (Xq), 45,X/46,Xdel (Xp), 45,X/46,XX/47, XXX;

2) полной или частичной делецией короткого плеча Х-хромосомы (46,Xdel (Xp)) (30 %);

3) формированием изохромосомы Xq (46,XiXq, с двумя одинаковыми плечами Xq и делецией Xp) (5 %), кольцевой хромосомой Х (46, X,r (X)) [14].

Варианты кариотипов у пациентов с синдромом Шерешевского — Тернера [1]:

— 45,X

— 45,X/46,XX

— 45,X/47,XXX

— 45,X/46,XX/47,XXX

— 45,X/47,XXX/48,XXXX

— 45,X/46,XX /47,XXX/48,XXXX

— 45,X/46,X, psudic (Y) (q11.2)

— 46,X, +mar (derX)

— 45,X/46,X, +mar (derX)

— 45,X/46,X, del (X) (p)

— 45,X/46,X, del (X) (q)

— 45,X/46,X, del (X) (q23)

— 46,X, del (X) (p)

— 46,X,r (X)

— 45,X/46,X,r (X)

— 45,X/46,X,r (X) (p22.3q28)

— 45,X/46,X,r (X) (p21q25)/46,XX

— mos45,X/46,X,terrea (X;X) (p21.3;p22.3)

— mos 45,X,del (X) (p22.1) [35]/45,X [19]/46,X,r (X) (p22.1q28) [6]

— 46,X, del (X) (pter- > q21.1::p11.4- > pter)/45,X

— 46,X.i (X) (q10)

— 45,X/46,X.i (X) (q10)

— 45,X/46,X.i (X) (q10)/46,XX

— 45,X/47,XX.i (X) (q10)/46,XX

— 46,X.i (X) (p10)

— 45,X/46,X.i (X) (p10)

— 45,X/46,X.i (X) (p10) /46,XX

— 45,X/46,X.idic (Y)

— 45,X/46,X.idic (Yp)

— 45,X/46,XY

— 45,X/47,XYY

— 45,X/47,XYY/46,XY

— 45,X/46,X,del (Y) (q)

— 45,X/46,X,dic (Y)

Установлено, что моносомия X-хромосомы проявляется в 1–2 % случаев от всех зачатий у человека. У больных с X-хромосомным мозаицизмом возможно наличие клеточных клонов, содержащих Y-хромосому (45,X/46,XY), а также вероятны варианты транслокации между Х-хромосомой и аутосомами. У больных с СШТ чаще наблюдается отсутствие отцовской Х-хромосомы. Синдром Тернера не связан с возрастом матери, вероятно, его развитие обусловлено нестабильностью Y-хромосомы. Считается, что потеря материнской Х-хромосомы приводит к развитию более тяжелых пороков развития внутренних органов. Плоды с кариотипом 45,Х спонтанно абортируются в 98 % случаев. X-хромосомный мозаицизм, обусловленный нарушением дробления зиготы, может сопровождаться наличием клонов клеток, содержащих две Х-хромосомы (45,Х/46,ХХ), Х- и Y-хромосомы (45,X/46,XY), либо клоны с полисомией Х-хромосомы (например, 45,Х/47,ХХХ) [4, 7, 40, 41].

Ernest B. Hook, Dorothy Warburton считают, что все живорожденные с кариотипом 45,Х являются скрытыми, «загадочными» мозаиками, около 60 % из них — мозаики по Х-хромосоме, а 40 % — по Y-хромосоме [21].

Повторный риск рождения ребенка с СШТ невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая Х-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,Х [2, 4].

Разнообразие нарушений кариотипа предопределяет фенотипический полиморфизм СШТ. Так, низкий рост встречается у 94,5 % больных СШТ, гипогонадизм — у 95–99 %, аномалии скелета и кардиоваскулярной системы— у 40 %, аномалии почек — у 33–70 % [2]. В настоящее время показано, что отсутствие критического участка X-хромосомы в регионе короткого плеча p11.2–22.1, где картируются гены UBE1; USP9X; BMP15, приводит к проявлению таких признаков, как низкорослость, черепно-лицевые аномалии, гипогонадизм, аутоиммунные заболевания щитовидной железы [1]. Делеция в теломерном псевдоаутосомном участке хромосомы Х pter 22.32, где картируется гомеобокс-содержащий ген SHOX (short stature homeobox), сопровождается задержкой развития продольной длины тела и такими фенотипическими дисморфиями, как вальгусная деформация нижних конечностей, олигодактилия, микрогнатия, «готическое небо» [12].

Тяжесть проявлений СШТ, как правило, коррелирует с процентом клеток, которые несут одну Х-хромосому [33]. При хромосомном мозаицизме 45,Х/46,XX; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX заболевание характеризуется более мягкой клинической картиной. Фенотип пациентов с кариотипом 45,Х/46,ХY варьирует от почти нормального мужского до почти нормального женского с некоторыми признаками СШТ. Интересно, что 90 % мозаиков 45,X/46,XY в пренатальный период жизни имеют мужской фенотип, в то время как в постнатальном периоде наиболее часто встречаются пациентки с признаками СШТ [2].

В последнее время показано, что фенотипические проявления СШТ также связаны с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) различных генов (табл. 1).

Распространенность врожденных пороков сердца у пациентов с СШТ колеблется от 17 до 45 % [13]. Наиболее высокий риск наличия и развития сердечно-сосудистых нарушений характерен для лиц с кариотипом 45,X (OR = 3,50, 95% ДИ 0,99–12,29; р = 0,05) [6].

Сердечно-сосудистые нарушения у больных с СШТ также связаны с риском развития артериальной гипертензии, гиперлипидемии, ожирения и сахарного диабета [8, 32].

Однако, несмотря на высокую частоту встречаемости сердечно-сосудистой патологии при СШТ, данный аспект фенотипического проявления моносомии X-хромосомы у детей представлен в единичных работах. Laura Lucaccioni и соавт. [25] считают необходимыми дальнейшие исследования сердечно-сосудистой системы у больных с СШТ для усовершенствования оценки риска развития неблагоприятных событий и оптимизации ведения пациентов.

Целью исследования явилось изучение структуры частоты встречаемости патологии сердечно-сосудистой системы у детей с СШТ.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 42 пациента с СШТ в возрасте от 1,5 до 17 лет, которые были обследованы в областном эндокринологическом отделении КУ «Городская детская клиническая больница № 1» ДОС г. Днепропетровска и областном кардиоревматологическом отделении КУ «Днепропетровская областная детская клиническая больница» ДОС.

Диагноз СШТ был подтвержден кариотипированием, проведенным в Республиканском генетическом центре г. Кривого Рога. Всем детям были проведены электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ). Также проводились исследования уровня инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-I), кортизола, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола в сыворотке крови; оценивался характер липидного профиля.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения для персонального компьютера Microsoft Excel и Statistica 6.0.

Результаты и обсуждение

У детей с СШТ пороки развития сердечно-сосудистой системы отмечались в 80,9 % случаев. Коарктация аорты была диагностирована у 4 (26,6 %) пациентов с СШТ, у 5 (33,3 %) — двустворчатый аортальный клапан, у 3 (20 %) — дефект межпредсердной перегородки, также было по 1 случаю (6,6 %) открытого артериального протока, сочетания стеноза устья аорты и дефекта межпредсердной перегородки и коарктации аорты в сочетании с двустворчатым клапаном аорты. Четырем пациенткам с целью уточнения диагноза была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, позволившая выявить аномалии развития верхней полой вены, подключичной артерии, аномальный дренаж легочных вен. Пролапс митрального клапана был диагностирован у 8 больных (23,4 %). Утолщение межпредсердной и межжелудочковой перегородок наблюдалось у 4 пациентов (11,7 %).

Согласно данным других авторов, если в структуре врожденных пороков сердца у детей общей популяции преобладают дефект межжелудочковой перегородки (25 %), дефект межпредсердной перегородки (15 %) и открытый артериальный проток (15 %), то у пациентов с СШТ чаще встречаются коарктация аорты (30 %), бикуспидальный аортальный клапан (30–50 %) и менее чем в 5 % случаев встречается дилатация корня аорты. Считают, что аневризма корня аорты, встречающаяся у больных с СШТ, наиболее вероятно, связана с дефектом мезенхимальной ткани, а не с атеросклеротическими изменениями. Синдром гипоплазии левых отделов сердца, который также является частым проявлением СШТ, несет высокий риск летальности. Считают, что данная аномалия преимущественно ассоциирована с кариотипом 45,X. При СШТ наблюдаются и такие сосудистые нарушения, как аберрантная правая подключичная артерия, недостаточность клапанов аорты, аортальный стеноз, недостаточность трехстворчатого клапана, пролапс митрального клапана [8, 19, 20, 23].

Генетические полиморфизмы, которые изменяют активность ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты, в том числе метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), могут привести к гипометилированию ДНК. Ген MTHFR расположен на 1p36.3 и включает в себя два полиморфизма: замену цитозина на тимин в нуклеотиде 677 (C677T) и аденина на цитозин в нуклеотиде 1298 (A1298C), что приводит к снижению активности MTHFR и нарушению метаболизма фолиевой кислоты. Исследования полиморфизмов этого гена дали противоречивые результаты. Тем не менее показано, что применение фолиевой кислоты предотвращает развитие врожденных пороков сердца; уровень концентрации гомоцистеина в сыворотке крови коррелирует с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, а дефицит половых гормонов у женщин является важным фактором, способствующим повышению содержания гомоцистеина [38].

В настоящее время существует дефицит осведомленности врачей и пациентов с СШТ о риске расслаивающей аневризмы аорты. К сожалению, пациенты часто игнорируют первые симптомы этого крайне неблагоприятного события, что значительно увеличивает риск летального исхода. В связи с этим считают, что у пациентов с СШТ необходимо проведение МРТ для своевременного оперативного вмешательства [39].

Fahrettin Oz и соавт. [29] при проведении допплеровского исследования внутрисердечного кровотока установили, что у больных с СШТ достоверно выше индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), толщина задней стенки ЛЖ, диаметр левого предсердия. Пик скорости ТМП в конце диастолы (пик А) был значительно выше, в то время как пик скорости трансмитрального потока в начале диастолы (пик Е), время замедления раннего трансмитрального кровотока и соотношение скоростей периодов раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка были значительно ниже у пациентов с СШТ.

Изменения сердечного ритма и метаболические нарушения в миокарде, подтвержденные результатами ЭКГ, были нами отмечены в 35,6 % случаев СШТ. Исследование электрической работы сердца выявило у больных с СШТ следующие нарушения: отклонение оси сердца вправо, нарушения зубца Т, блокада левой ножки пучка Гиса, укорочение интервала PR, удлинение интервала QT. Наиболее частым электрокардиографическим признаком, сопровождающим СШТ, являлся синдром удлинения интервала QT. Согласно данным Robert Dalla Pozza и соавт. [17], удлинение интервала QT наблюдается у 33 % больных СШТ в детском возрасте. Синдром удлинения интервала QT ассоциирован с высоким риском внезапной смерти. Учитывая тот факт, что у пациентов с СШТ наблюдается увеличение потенциала кардиомиоцитов дифференцироваться из плюрипотентных стволовых клеток, считают, что в основе электрофизиологических особенностей сердечной деятельности при моносомии X-хромосомы лежит первичный дефект развития [24]. По всей вероятности, синдром удлинения интервала QT у больных с СШТ обусловлен мутациями главных генов LQTS (Long QT syndrome) — KCNQ1, KCNH2 (c.3140G > Theterozygousp.Arg1047Leu, c.2738C > Theterozygousp.Ala913Val), KCNE1, KCNE2 (c.161T > Cheterozygousp.Met54Thr) и SCN5A (c.6010T > Cheterozygousp.Phe2004Leu, c.5872C > Theterozygousp.Arg1958X). Существует предположение о том, что SNP c.3140G > T гена KCNH2 (potassium channel, voltage gated eagrelated subfamily H, member 2) субъединицы aльфа-потенциалзависимого калиевого канала может быть связан с особой восприимчивостью к явлениям гипокалиемии и к действию некоторых лекарственных средств. SNP c.5872C > T гена SCN5A (sodium channel, voltage gated, type V alpha subunit) субъединицы бета-потенциалзависимого натриевого канала вызывает образование стоп-кодона. Мутация c.6010T > C гена SCN5A ассоциирована с внезапной смертью в младенческом возрасте. SNP c.161T > C гена KCNE2 (potassium channel, voltage gated subfamily E regulatory beta subunit 2) субъединицы бета-потенциалзависимого калиевого канала ассоциирована с желудочковой тахикардией, которая индуцирована физической нагрузкой [37].

Лекарственные средства, понижающие уровень холестерина, не влияют на продолжительность интервала QT у взрослых больных с СШТ. Антигипертензивными препаратами выбора у данных пациентов являются бета-блокаторы [5].

Christian Trolle и соавт. [37] предполагают, что в реализации синдрома удлиненного интервала QT у больных с СШТ определенную роль играет повышенный тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, который, вероятно, способствует повышению уровня возбудимости и проводимости проводящей системы сердца.

Следует отметить, что у 6 (17 %) детей отмечалась тахикардия и повышение артериального давления в покое без патологических ЭКГ и ЭхоКГ-изменений.

При проведении исследования липидного профиля у больных с СШТ нами было отмечено повышение коэффициента атерогенности в 9 (21,4 %) случаях, снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — в 8 (19,1 %), повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — в 6 (14,2 %), реже отмечалось повышение уровня холестерина и триглицеридов — в 5 (11,1 %) случаях.

Özgür Pirgon и соавт. [31] также продемонстрировали, что для детей с СШТ характерны высокие уровни липидов (общего холестерина и триглицеридов) в сыворотке крови. Гиперхолестеринемия диагностируется почти у 37 % взрослых с СШТ, т.е. в два раза чаще, чем в общей популяции. Уровень ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л, который является бесспорным фактором риска развития атеросклероза, наблюдается у 25 % больных с СШТ и только у 5 % людей без хромосомной патологии [18].

Дислипидемия является определяющим фактором развития раннего атеросклероза у детей с СШТ [18].

Выводы

1. Дети с синдромом Шерешевского — Тернера в 80,9 % случаев имеют врожденные пороки развития и различные варианты нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Наиболее часто встречаемыми врожденными пороками сердца при синдроме Шерешевского — Тернера являются коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан и дефект межпредсердной перегородки.

2. Синдром Шерешевского — Тернера в 35,6 % случаев сопровождается нарушениями электрической работы сердца, из которых наиболее прогностически неблагоприятным можно считать синдром удлиненного интервала QT.

3. Каждый пятый ребенок с синдромом Шерешевского — Тернера характеризуется изменением липидного профиля, который ассоциирован с риском развития раннего атеросклероза.

4. Рекомендуется систематическое, с периода новорожденности, проведение ЭКГ, ЭхоКГ, а при необходимости — МРТ сердца и крупных сосудов как для ранней диагностики врожденных пороков, нарушений электрической работы сердца, так и для своевременной медикаментозной коррекции или назначения оперативного лечения.

5. У детей с синдромом Шерешевского — Тернера следует регулярно контролировать липидный профиль с последующей модификацией диеты и физической нагрузки.