Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 48-54

Начиная с периода новорожденности для поддержания нормального развития, становления и функционирования иммунной системы решающее значение имеет сбалансированное поступление питательных веществ, за счет которого происходит не только знакомство иммунной системы ребенка с окружающим миром, но и ее созревание, а также осуществляется метаболическое обеспечение врожденных и приобретенных защитных реакций. Механизмы гомеостаза, поддерживаемые своевременным нутритивным поступлением необходимых субстанций, запускают биохимические процессы регуляции межклеточного взаимодействия, что в применении к иммунной системе выражается в оптимальном соотношении цитокинов Th₁- и Th₂-типа, имеющих взаимно ингибирующие функции [1]. С иммунофизиологических позиций Th₁-цитокины вовлечены в воспалительные реакции, направленные на борьбу с инфекциями, а Th₂-цитокины обеспечивают выработку антител, в частности IgE, и нередко связаны с развитием аллергических процессов [2]. Для изучения влияния пищевых ингредиентов на становление и функционирование иммунной системы в настоящее время выделяется такое направление, как нутритивная иммунология [3].

Одни из последних исследований в этой области были направлены на изучение иммуномодулирующей роли длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ДЦПНЖК), практическое применение которых потенциально способно предотвращать развитие острых инфекционных респираторных заболеваний и аллергических состояний. Из множества ДЦПНЖК наибольший интерес вызывают омега-3-кислоты (ω-3) — докозагексаеновая (ДГК) и эйкозапентаеновая (ЭПК), синтезируемые эндогенно из предшественников альфа-линоленовой и линолевой кислот [4].

Нутритивное поступление ДЦПНЖК обеспечивает развитие нервной системы ребенка. В первые 2 года жизни они накапливаются в сером веществе мозга и выступают в качестве важных компонентов клеточных мембран и предшественников множества биологических медиаторов, участвующих в регуляции иммунных механизмов воспаления [5]. Эти свойства ДЦПНЖК обусловливают необходимость обеспечения достаточного экзогенного поступления омега-3-кислот в детский организм [6], например из морских продуктов [7], способствуя снижению заболеваемости аллергической патологией и в меньшей степени — инфекционными воспалительными заболеваниями [8]. Потенциальная возможность использовать ДЦПНЖК у детей с целью снижения общей заболеваемости инфекционной патологией побуждает ученых всего мира проводить исследования в данном направлении.

Существенной сложностью решения задач, связанных с иммунотерапией в детском возрасте, является способность любого иммуноактивного средства прямо или косвенно активировать один из участков развивающейся иммунной системы ребенка, что приводит к возможности подавления других звеньев иммунитета, вызывая серьезные иммунопатологические сдвиги. Поэтому важен поиск и разработка средств, способных оказывать поликлональное воздействие на звенья врожденного и адаптивного иммунитета, восстанавливая и поддерживая физиологический защитный потенциал ребенка. Одним из решений данной задачи может быть использование диетической добавки к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» (MeCompany AG, Швейцария), созданной на основе рыбьего жира, содержащего ДГК и ЭПК, льняного масла, витаминов А, D₃ и С в форме мягких жевательных капсул со вкусом черники. Ее действие направлено на улучшение работы ЦНС, повышение иммунитета, улучшение физического и интеллектуального развития ребенка.

Данные современных исследований свидетельствуют, что ДЦПНЖК оказывают существенное влияние на цитокиновую регуляцию воспаления, подавляя воспалительный процесс и уменьшая негативные эффекты его острой активной фазы. Так, ДГК подавляет некротические и дегенеративные процессы, обусловленные действием ФНО-альфа [9], а сывороточные концентрации этих веществ обратно пропорциональны [10]. Добавление ДГК в рацион питания приводит к снижению содержания ФНО-альфа и С-реактивного белка в сыворотке крови [11].

Достаточное содержание ДГК в повседневном питании способно уменьшать клиническую симптоматику острого и хронического вирусного воспалительного процесса, обусловленного высокими концентрациями эндогенных или экзогенных интерферонов, депрессию, повышенную утомляемость, раздражительность, слабость, вялость [12]. Увеличение потребления ЭПК приводит к снижению повышенного уровня ИФН-гамма, способствуя затуханию воспалительного процесса [13]. Такие же эффекты обнаружены и для ДГК у новорожденных (параллельно со снижением CD4 и CD8) при применении ДЦПНЖК у беременных женщин [14].

Клинические исследования возможности использования ДЦПНЖК для снижения инфекционной заболеваемости в педиатрии в настоящее время являются перспективными и проводятся во многих странах мира.

В мировой практике накоплена доказательная база для иммунотропных эффектов ДЦПНЖК при применении у детей. Например, у 1342 детей в возрасте 5–9 месяцев с повторными острыми бронхитами и бронхиолитами дополнительно к питанию был назначен 0,32% раствор ДГК, что привело к снижению заболеваемости в сравнении с детьми, не получавшими ДГК [15]. У детей в возрасте 3 лет, которые получали ДГК, отмечалось снижение частоты инфекций верхних дыхательных путей [16]. У детей первого года жизни добавление ДГК приводило к снижению частоты общей заболеваемости респираторной патологией и эпизодов диареи [17].

В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании у детей 18–36 месяцев в результате применения 43–130 мг ДГК в течение 2 месяцев был выявлен более низкий уровень респираторных заболеваний, включая фарингит, бронхит и пневмонию [18].

Другое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование среди детей 9–12 лет показало, что добавление в диету рыбьего жира (200 мг ЭПК и 1 г ДГК ежедневно, 5 дней в неделю на протяжении 6 месяцев) приводило к снижению числа заболеваний верхних дыхательных путей и эпизодов гриппа с укорочением их продолжительности [19]. Использование ДЦПНЖК снижало заболеваемость инфекционной бронхолегочной патологией [20], в том числе хронической [21].

В то же время у 657 недоношенных новорожденных со сроком гестации менее 33 недель применение ДГК статистически значимо не влияло на частоту последующих госпитализаций в связи с респираторной патологией [22].

В связи с этим использование данного препарата особенно актуально у детей с 3-летнего возраста для профилактики острой респираторной инфекционной патологии в период повышенной заболеваемости ОРЗ, для иммунологической коррекции.

Цель работы: снижение заболеваемости ОРЗ детей с рекуррентными формами острой респираторной инфекционной патологии путем повышения эффективности неспецифической профилактики.

Материалы и методы

Под наблюдением в период повышенной заболеваемости ОРЗ (декабрь — февраль) находились 60 детей в возрасте от 3 до 7 лет. После прохождения скрининга пациенты рандомизировались в 2 равнозначные группы: 1) дети, часто болеющие респираторной инфекционной патологией (6 и более раз в год), получавшие диетическую добавку к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» по 1 капсуле в сутки во время еды в течение 60 дней; 2) дети, часто болеющие респираторной инфекционной патологией (6 и более раз в год), не получавшие диетическую добавку к рациону питания «Омегамi Розумна дитина».

Диетическая добавка к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» использовалась в форме мягких жевательных капсул (в 1 капсуле: рыбий жир, который содержит омега-3-ПНЖК (ДГК 150 мг, ЭПК 30 мг), 341 мг; льняное масло 104 мг; витамин А 350 мкг; витамин D₃ 2,5 мкг; витамин С 30 мг) перорально по 1 капсуле в сутки во время еды в течение 60 дней.

Дети в группах наблюдения были сопоставимы по возрасту, полу, длительности и тяжести болезни, сопутствующей патологии. Клинический метод состоял из оценки анамнеза, фенотипической характеристики ребенка, общеклинических методов обследования. Кровь для исследования брали из кубитальной вены утром натощак. Определение показателей иммунной системы проводилось методами прямого розеткообразования с эритроцитами, покрытыми моноклональными антителами к CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25 (ВМУ, г. Витебск, Беларусь); тестом спонтанного восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), определения индекса завершенности фагоцитоза, фагоцитарного числа, сывороточного уровня IgA, IgG, IgM методом ИФА. Количественное определение интерферона-гамма (ИФН-гамма) и фактора некроза опухоли aльфа (ФНО-aльфа) проводилось методом иммуноферментного анализа на фотометре-анализаторе Sunrise (TECAN, Австрия) с использованием ИФА тест-систем («Вектор-Бест», Россия). Обследование проводилось в динамике: до и после курсового приема «Омегамi Розумна дитина» (60-е сутки исследования). Количественное определение секреторного sIgA в слюне проводилось методом иммуноферментного анализа на фотометре-анализаторе Sunrise (TECAN, Австрия) с использованием ИФА тест-систем «Секреторный sIgA-ИФА» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).

Для статистической обработки полученных результатов использовались критерий U Манна — Уитни (при оценке различия величин членов в не связанных попарно выборках); угловой критерий Фишера ф (для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости эффекта).

Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами медицинского исследования, проводимого на людях, которые были приняты Хельсинкской декларацией, и качественной клинической практикой (GCP).

Результаты и их обсуждение

В процессе 90-дневного наблюдения за детьми, которые принимали «Омегамi Розумна дитина», были установлены разные показатели частоты заболеваемости по сравнению с детьми 2-й группы (табл. 1).

Как видно из данных, приведенных в табл. 1, в группе детей, которые получали «Омегамi Розумна дитина», по сравнению с детьми 2-й группы было статистически значимо меньшее количество эпизодов ОРЗ (особенно за счет сокращения числа острых бронхитов), бактериальных осложнений. Четким подтверждением позитивного профилактического эффекта «Омегамi Розумна дитина» стало снижение необходимости назначения антибактериальных средств на протяжении всего периода наблюдения.

Положительным являлось меньшее количество детей 1-й группы с острым воспалительным поражением не только верхних отделов респираторного тракта и лор-органов, но и нижних дыхательных путей. Данный факт обусловливает возможность эффективного использования «Омегамi Розумна дитина» у детей с частыми повторными (рекуррентными) бронхитами.

Важной характеристикой позитивного профилактического эффекта «Омегамi Розумна дитина» было не только уменьшение количества ОРЗ в период применения данного препарата, но и статистически значимое улучшение их клинического течения (табл. 2).

Представленные в табл. 2 данные демонстрируют укорочение длительности острого периода ОРЗ и уменьшение интенсивности клинических проявлений активного воспалительного процесса при приеме «Омегамi Розумна дитина». Это способствовало не только уменьшению тяжести заболеваний, но и снижению необходимости использования дополнительных медикаментозных препаратов патогенетической и симптоматической направленности (антипиретиков, назальных деконгестантов, мукотропных средств).

Последний факт имеет особенно большое значение, учитывая современную тенденцию к минимизации применения лекарств у детей и немаловажный фармакоэкономический аспект в виде уменьшения финансовых затрат родителей на покупку медикаментов в процессе лечения ребенка.

Следует отметить, что указанное в табл. 1 снижение числа осложнений ОРЗ у детей 1-й группы также было напрямую связано с более легким периодом острых клинических проявлений и быстрым купированием общеинтоксикационного синдрома, что являлось косвенным проявлением меньшей провоспалительной агрессии со снижением вероятности локального повреждения тканей-мишеней шоковых органов (слизистые оболочки верхних дыхательных путей, бронхиального дерева и т.д.).

Данные факты объективно подтверждались результатами лабораторных исследований, характеризующих показатели врожденного и адаптивного иммунитета в координации с цитокиновым профилем острого воспалительного процесса. Результаты исследования показателей иммунной системы у детей групп наблюдения приведены в табл. 3.

Динамика показателей иммунной системы у детей 1-й группы до и после 60-дневного курса профилактики диетической добавкой к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» продемонстрировала, что положительные клинические результаты в отношении снижения количества и тяжести заболеваемости ОРЗ были обусловлены отклонениями количественных и качественных показателей функционирования иммунной системы.

Эффекты влияния «Омегамi Розумна дитина» на показатели врожденного иммунитета проявились в виде статистически значимого увеличения фагоцитарного индекса, индекса завершенности фагоцитоза и количества натуральных киллерных клеток CD16 на фоне снижения спонтанного НСТ-теста. Эти сдвиги демонстрируют усиление под действием «Омегамi Розумна дитина» ранних неспецифических реакций иммунной системы, обеспечивающих быструю локализацию и элиминацию как бактериальных, так и вирусных патогенов. В таких условиях еще одним важным результатом использования «Омегамi Розумна дитина» стало уменьшение показателей исходно повышенного спонтанного НСТ-теста, что свидетельствует о снижении чрезмерной провоспалительной прооксидантной настроенности иммунных реакций. Данный эффект способствует защитите тканей макроорганизма, вовлеченных в острый воспалительный процесс, от массивного повреждения, обусловленного активными нейтрофильными гранулоцитами, при ОРЗ.

При исследовании адаптивного звена иммунного ответа такая же тенденция имела место в подавлении неадекватной активации лимфоцитов [23], что выражалось в снижении повышенного количества активных CD25 в сыворотке крови.

В числе других важных изменений параметров функционирования адаптивного иммунитета следует отметить статистически значимое увеличение числа CD8, характеризующее рост количества цитотоксических киллеров, играющих ключевую роль в создании противовирусной защиты адаптивного иммунитета.

При анализе показателей гуморального звена приобретенного иммунитета детей, принимавших «Омегамi Розумна дитина», было установлено повышение его (иммунитета) специфичности в виде увеличения содержания сывороточных IgG и IgA, секреторного sIgA слюны. Не исключено, что данного эффекта удалось добиться за счет одновременного снижения концентрации ФНО-aльфа в сыворотке крови детей 1-й группы, так как физиологически данный цитокин ингибирует синтез антител [23]. Это способствовало лучшей реализации системных и локальных механизмов противомикробной защиты, что клинически отражалось в снижении заболеваемости детей 1-й группы с уменьшением необходимости использования антибактериальных средств. Для реализации подобных противовоспалительных механизмов также важное значение имело снижение концентрации ФНО-aльфа, выявленное у детей 1-й группы после применения «Омегамi Розумна дитина», так как ФНО-aльфа непосредственно участвует в процессах воспалительной альтерации тканей.

Статистически значимых изменений сывороточного содержания ИФН-гамма у детей групп наблюдения в процессе исследования не было установлено.

Таким образом, как видно из полученных результатов, использование «Омегамi Розумна дитина» сопровождалось снижением активности воспалительных процессов, что было обусловлено ингибирующим действием ω-3-ПНЖК на синтез провоспалительных цитокинов [24], в частности ФНО [25].

Более того, ω-3-ПНЖК усиливают антиоксидантные процессы в аспекте антиперекисной защиты, что мы косвенно зарегистрировали в виде уменьшения показателей спонтанного НСТ-теста [26] без снижения эффективности неспецифических иммунных механизмов.

Принципиально важно, что противовоспалительные эффекты при применении «Омегамi Розумна дитина» были избирательны — максимально выражались в случаях гиперактивации воспаления и были минимальны у детей с нормальным уровнем цитокинов, подтверждая известные иммунорегулирующие характеристики омега-3-ПНЖК [27]. Такие эффекты позволяют широко применять «Омегамi Розумна дитина» для иммунопрофилактики, не опасаясь излишней активации или супрессии иммунных процессов, что крайне важно при применении для поддержания высокого защитного потенциала у детей, иммунные реакции которых еще недостаточно зрелые.

Таким образом, клинико-лабораторное исследование эффективности иммунопрофилактики ОРЗ у детей показало, что использование диетической добавки к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» позволяет уменьшить частоту заболеваемости ОРЗ, их осложнений, а также предупредить развитие тяжелых форм заболеваний, требующих применения антибактериальных средств с выраженной иммунорегуляторной противовоспалительной направленностью, не требующей иммунологического мониторинга при рутинном применении.

Выводы

1. Диетическая добавка к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» является эффективным средством профилактики частой заболеваемости острой инфекционной респираторной патологией у детей.

2. Клиническая эффективность применения диетической добавки к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» проявилась в виде снижения общего количества и тяжести острых заболеваний респираторного тракта, частоты развития бактериальных осложнений ОРЗ и необходимости применения антибактериальных средств.

3. Иммунотропное действие диетической добавки к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» у детей характеризовалось усилением функционирования врожденного иммунитета (увеличения фагоцитарного индекса, индекса завершенности фагоцитоза, числа натуральных киллерных клеток CD16) и адаптивного иммунитета (увеличение числа CD8, концентрации сывороточных IgG и IgA, секреторного sIgA слюны).

4. Иммунорегулирующая направленность диетической добавки к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» проявилась в ограничении провоспалительной настроенности иммунной системы у детей, в виде снижения НСТ-теста, количества CD25 и уменьшения сывороточного содержания ФНО-aльфа при отсутствии сопутствующей иммуносупрессии противомикробного защитного потенциала.

5. Хорошая переносимость и безопасность диетической добавки к рациону питания «Омегамi Розумна дитина» на протяжении 60-дневного применения у пациентов в возрасте от 3 до 7 лет, а также клинико–лабораторная эффективность в отношении снижения заболеваемости и тяжести ОРЗ позволяют рекомендовать данный препарат в качестве средства профилактики частой заболеваемости инфекционной патологией органов дыхания у детей.