Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 177-182

Останніми роками вчені різних країн звернули увагу на те, що в дітей спостерігається тенденція до збільшення кількості мікроаномалій та морфогенетичних варіантів системних змін з боку різних органів, що зумовлені особливостями будови сполучної тканини [9, 22, 44]. Ці зміни проявляються комплексом фенотипових ознак і трактуються як недиференційована дисплазія сполучної тканини (НДСТ) [41].

Захворювання, що розвинулися на тлі недиференційованої дисплазії сполучної тканини, яка є донозологічним фоновим станом, викликають значну зацікавленість лікарів різного профілю. Наявність сполучної тканини в усіх органах та тканинах в організмі, загальне походження, складність морфології та функції визначають активну участь її основних елементів у формуванні та розвитку багатьох видів патології, зумовлюють виникнення диспластичних змін у будь-якому органі та системі. Ця патологія пов’язана як із генетичними змінами, що детермінують синтез компонентів сполучної тканини, так і з тими, що виникають унаслідок багатофакторного впливу на плід під час вагітності [36]. Крім того, зростання кількості дітей з ознаками цієї патології пов’язується із впливом на організм несприятливих факторів навколишнього середовища [10, 31]. Поширення дисплазії сполучної тканини (ДСТ), за даними літератури, становить 35–64 %, у зв’язку з чим ця патологія набула для України значення актуальної медичної проблеми [7, 32].

Отже, дисплазія сполучної тканини (dis — порушення; рlasia — розвиток) — це генетично детермінований стан, що веде до порушення розвитку сполучної тканини в ембріональному і постнатальному періодах, характеризується дефектами волокнистих структур і основної речовини сполучної тканини і, як наслідок, зумовлює порушення гомеостазу на тканинному, органному й організмовому рівнях у вигляді різних морфофункціональних порушень вісцеральних і локомоторних органів із прогредієнтним перебігом [6, 41].

У свою чергу, недиференційована дисплазія сполучної тканини — це генетично гетерогенна група захворювань мультифакторної природи з прогредієнтним перебігом, в основі яких лежать порушення синтезу, розпаду чи морфогенезу компонентів позаклітинного матриксу, що виникає в період раннього ембріогенезу чи постнатально під впливом несприятливих факторів оточуючого середовища й може виявлятися в різні періоди життя [17].

За даними різних авторів, частота виявлення недиференційованої дисплазії сполучної тканини досить велика і становить від 26 до 80 % залежно від групи досліджуваних пацієнтів. Так, за даними Т.В. Фролова (2012), від 74 до 85 % дітей шкільного віку мають різні ознаки НДСТ [33]. За даними Т.І. Кадуриної, поширеність окремих ознак НДСТ саме в цій віковій групі залежить від статі, частка хлопчиків із наявністю НДСТ становить у середньому 20 %, а дівчаток — 43 % [15]. Результати дослідження, проведеного Е.В. Земцовським (2000), вказують на те, що серед осіб молодого віку (до 25 років) частота виявлення ознак НДСТ сягає 80 % [8]. Проте, на його думку, при використанні більш жорстких критеріїв (шість та більше зовнішніх маркерів) частота виявлення НДСТ знижується до 20–25 %, але клінічне значення виявлених аномалій підвищується.

Повсюдна присутність сполучної тканини робить зрозумілою різноманітність проявів, пов’язаних з її дефектами, і підвищений інтерес до цієї проблеми спеціалістів, які працюють у найрізноманітніших галузях медицини. Численні НДСТ зареєстровані в класифікації OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) Національного центру з питань біотехнологічної інформації (web-сторінка: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). За висловом академіка О.О. Богомольця, сполучна тканина є «коренем людини» [28]. Вона становить близько 50 % маси тіла, утворює опорний каркас (скелет) і зовнішні покрови (шкіру), є складовою частиною всіх органів, формує разом з кров’ю та лімфою внутрішнє середовище організму, через яке всі структурні елементи отримують поживні речовини й віддають продукти метаболізму. Крім структуроутворюючої функції, сполучна тканина виконує ряд інших важливих функцій: підтримує водно-сольову рівновагу, бере участь в імунному захисті, загоєнні ран, зрощенні переломів кісток [28].

Недиференційована дисплазія сполучної тканини — це особливість розвитку дитини, що не є патологічним станом, який мав би розглядатися як уроджена вада, проте формування диспластикозалежної патології (ДЗП) створює додатковий тягар у перебігу різних хвороб дитини, що впливає на якість життя і подальше її соціальне становище в суспільстві [33]. До асоційованих з НДСТ належать значущі аномалії кістково-суглобової, сечовидільної, м’язової, гастроінтестинальної, офтальмологічної та інших систем. З НДСТ пов’язуються висока смертність від серцевих аритмій (щогодини гине 2000 осіб), ішемічна хвороба серця, розрив аневризм; НДСТ призводить до зниження показників здоров’я осіб призовного віку, призводить до зростання випадків синдрому раптової смерті, до патології репродуктивної системи, що все разом спричиняє неконтрольоване збільшення частоти захворювань дітей та підлітків [26].

Дослідженнями ряду науковців встановлені найбільш характерні ознаки дисплазії сполучної тканини [2, 5, 7, 9, 14, 17]. Зовнішні фенотипічні ознаки НДСТ виявляються при об’єктивному обстеженні: астенічна будова тіла, зміни шкіри — тенденція до гіперрозтягнення, стоншення, стрії (смуги розтяжок на шкірі), схильність до утворення колоїдних рубців та синців, ділянки гіпо-, гіперпігментації, виражена венозна сітка, м’язова гіпотонія, зміни зі сторони хребта у вигляді сколіозу, кіфозу, синдрому прямої спини, деформація грудної клітки, гіпермобільність суглобів, плоскостопість [14].

До сполучнотканинних уражень внутрішніх органів, на думку Т.І. Кадуриної (2009), належать такі: аномальні хорди в порожнині лівого шлуночка, пролапс мітрального клапана, розширення кореня аорти, артеріальні, венозні та змішані ангіодисплазії, аневризми судин, спланхноптоз (опущення внутрішніх органів), подвоєння нирок та інші анатомічні вади розвитку органів сечовидільної системи, кісти нирок, перетинки в жовчному міхурі, перегини жовчного міхура, міопія, астигматизм, множинний карієс, аномалії розвитку зубів, аномалії розвитку та розташування статевих органів [17]. За даними деяких авторів, серед фенотипових ознак НДСТ із боку внутрішніх органів переважають ураження нирок і серця [17, 36, 41]. Причому чим більше зовнішніх фенотипових ознак виявляється при огляді, тим більше підстав очікувати наявності диспластичних змін у внутрішніх органах [1, 13]. У свою чергу, мікроаномалії внутрішніх органів є фоном для розвитку інфекційно-запальної патології з тенденцією до затяжного перебігу та хронізації, НДСТ здатна змінювати клінічні симптоми багатьох захворювань і стає причиною формування тяжких ускладнень із залученням диспластикозалежних органів.

У розрізі проблеми НДСТ Е.В. Земцовский рекомендує використовувати такі дефініції та діагностичні критерії:

1. Малі аномалії розвитку (МАР) — спадкові чи вроджені відхилення розвитку органів від нормальної анатомічної будови, що не супроводжуються клінічно значущими порушеннями функції. Частина МАР зникає з віком, інша за певних умов здатна стати причиною розвитку патології.

2. Вада розвитку — відхилення розвитку органу від нормальної анатомічної будови, що призводить до клінічно значущих порушень його функції [25].

Треба сказати, що багато диспластичних ознак близькі за своїми фенотипічними проявами до моногенних захворювань (синдром Елерса — Данло, синдром Марфана), але клінічні симптоми при цих станах менш значимі, а набір клінічних ознак при НДСТ не вкладається в жодне з цих спадкових моногенних захворювань. У поняття НДСТ прийнято включати такі найбільш поширені синдроми і фенотипи:

1) пролапс мітрального клапана (ПМК);

2) марфаноподібний фенотип;

3) елерсоподібний фенотип;

4) синдром гіпермобільності суглобів (СГМС);

5) синдроми зі змішаним фенотипом;

6) некласифікований фенотип ДСТ [25].

Фенотипи 1–2 частково збігаються за клінічними проявами із синдромом Марфана. Фенотипи 3–4 мають багато спільних рис з класичним і гіпермобільним типами синдрому Елерса — Данло. Загалом для оцінки залученості тієї чи іншої системи слід спиратися на підходи, викладені в таких рекомендаціях: Гентські критерії діагностики синдрому Марфана, Вільфраншські критерії діагностики синдрому Елерса — Данло, Брайтонські критерії діагностики СГМС.

Отже, на початку нового ХХІ тисячоліття вчені створили нову сполучнотканинну теорію біології та медицини. Суть останньої в тому, що порушення міцності компонентів сполучної тканини в результаті спадкового або набутого порушення обміну речовин веде до розвитку різноманітних захворювань. Розуміння цього дозволило об’єднати сотні нозологічних одиниць в наднозологію під назвою «сполучнотканинна недостатність» [20].

При обстеженні хворого необхідно зважати не лише на число фенотипічних проявів, але й на ступінь їх вираженості й клінічну значущість. Однак через те, що маніфестація фенотипічних ознак сполучнотканинної дезорганізації відбувається в дошкільному й молодшому шкільному віці, діагностувати НДСТ у новонароджених та дітей раннього віку на підставі лише фенотипічних ознак важко. З великою вірогідністю наявність 5 та більше стигм дизембріогенезу є ознакою НДСТ [6, 14, 17]. У грудних дітей найбільш частими маркерами НДСТ є вентральні грижі [3].

При клініко-генеалогічному обстеженні родичів пацієнта з недиференційованою ДСТ виявляється «сімейне накопичення» проявів сполучнотканинної дисплазії [10].

Як уже було сказано, серед фенотипічних ознак НДСТ з боку внутрішніх органів переважають ураження нирок і серця [17, 36, 41]. Ряд авторів (Т.Н. Инзель, 2000; М.С. Игнатова, 2003) вказують на зв’язок гідронефрозу, нефроптозу та дистопії нирок, дисплазії сечоводів та статевих органів, рефлюкс-нефропатії, дисплазії та гіпоплазії ниркової паренхіми з фенотипічними проявами недиференційованої дисплазії сполучної тканини [12, 14]. За деякими даними вважається, що ураження верхніх сечових шляхів при генетичних дефектах сполучної тканини порівнянне з поширеністю малих аномалій розвитку серця (МАРС), що прийнято вважати маркером недиференційованої дисплазії сполучної тканини [14, 39].

Останні епідеміологічні дослідження вказують, що частота захворювань органів сечовивідної системи (ОСС) коливається від 0,4 до 5,4 %, причому в новонароджених вона вище й становить 11 % від усієї патології цього віку [29]. Така висока поширеність захворювань ОСС визначається особливостями їх формування. Загалом відомо, що захворювання ОСС не тільки широко розповсюджені (29 : 1000), їх поширеність має тенденцію до зростання, причому в першу чергу в дітей раннього віку [5]. Ймовірно, це пов’язано з наростанням в останні роки клінічного значення НДСТ загалом і з боку сечовидільної системи зокрема. Ознаки НДСТ все з більшою сталістю зустрічаються серед хворих нефрологічної групи та істотно впливають на характер і перебіг захворювання [14, 34].

Р.Д. Ларенишева (2003) вказує, що при проведенні повного нефрологічного обстеження дітей, які мають 5 та більше фенотипічних ознак НДСТ, захворювання нирок виявляється в 39 % дітей, а поєднання високої стигматизації з патологією органів сечової системи в сімейному анамнезі свідчить про захворювання нирок у 90 % випадків [21]. Ступінь тяжкості недиференційованої дисплазії сполучної тканини корелює з віком дітей: чим старше діти, тим більш виражений ступінь дисплазії, що свідчить про прогредієнтний перебіг диспластичного процесу [41].

Етіопатогенез уродженої неповноцінності сполучної тканини у світі до кінця не вивчений, але дані численних досліджень показують, що клінічні прояви НДСТ обумовлені аномалією колагенових структур. На сьогодні відкрито 20 генетичних типів колагенів. Кожна тканина характеризується своїм набором, будовою та співвідношенням типів колагену [38].

Волокна колагену надають сполучній тканині міцності й довговічності. Вони мають кілька мікрометрів у діаметрі і складаються з тисяч індивідуальних щільно упакованих поліпептидних ланцюгів колагену. У геномі людини є близько 50 генів, які кодують різні типи колагену, що утворюють більше ніж 20 типів колагенових волокон у різних тканинах. За розташуванням у тканині і за функціональним значенням їх розподіляють на 4 класи [23]:

— колаген I (гени COL1A1, COL1A2) — основний компонент кістки, є також у шрамах, сухожиллях і хрящах;

— колаген II (ген COL2A1) — основний компонент хряща;

— колаген III (ген COL3A1) формує ретикулярні волокна, що тримають разом позаклітинну матрицю;

— колаген IV (гени COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6) формує базальний ламінарний шар, на якому розташований епітелій.

Колагенові хвороби можуть виникати не тільки внаслідок генетичних дефектів у колагенах, але також унаслідок генетичних дефектів, що впливають на біосинтез, посттрансляційні модифікації, секрецію, самозбирання й ремоделювання колагенів [23].

Тканинні аномалії онтогенезу тісно пов’язані як з порушенням синтезу колагену та фібрилогенезом, так і зі змінами його біодеградації, ферментопатіями, дефектами фібронектину, еластину, глікопротеїдів, протеогліканів, а також з дефіцитом різних кофакторів ферментів (Cu, Zn, Mg, аскорбінової кислоти, кисню та ін.), що беруть участь в утворенні поперекових ковалентних зв’язків, необхідних для стабілізації колагенових структур [37, 42].

Генетичні дефекти синтезу колагену призводять до зменшення кількості його поперекових зв’язків та збільшення кількості легкорозчинних фракцій. Саме тому у хворих із вродженою ДСТ відмічається вірогідне підвищення оксипроліну в добовій сечі, вираженість якого корелює з тяжкістю патологічного процесу [19, 35, 45].

Уроджені дефекти фібрилогенезу, за який відповідає колаген IV типу (кодується 13-ю хромосомою), сприяють формуванню передусім різних варіантів патології нирок та сечових шляхів. Серед НДСТ з ураженням органів сечовиділення: синдром Альпорта, сімейна доброякісна гематурія, синдром Фразера, синдром мікрокорнеа — уроджений нефроз Пірсона, тромбоцитопенічна пурпура, гіпофосфатемічний рахіт та ін. [17].

За даними Т.Н. Інзель [14], непрямим маркером гіперкатаболізму колагену можна вважати підвищений вміст гідроксипроліну, лізину й проліну в сироватці крові, підвищення рівня яких корелює з підвищенням кількості оксипроліну в добовій сечі [16]. Про катаболізм міжклітинної речовини судять за величиною екскреції глікозаміногліканів (ГАГ) [16], що зазвичай підвищена при різних клінічних варіантах хвороб сполучної тканини [19], і, відповідно, за підвищенням рівня ГАГ у сироватці крові.

Сучасним й перспективним є використання молекулярних методів виявлення генних мутацій і наявності антигенів гістосумісності. При вродженій патології сполучної тканини на мембранах лейкоцитів визначається підвищене представництво антигенів HLA — А28, В35, Cw5, Cw52, знижене — А2, В12, Cw3 [42, 43]. Є дослідження, що виявили переважання антигенів HLA-B12, -В18, -В35 у дітей із різними нефропатіями [35, 36, 45].

Треба сказати, що в діагностиці НДСТ, окрім молекулярно-генетичних методів, велике значення мають біохімічні методи дослідження, які є більш доступними у виконанні й дозволяють оцінити стан обміну сполучної тканини, уточнити діагноз, прогнозувати перебіг захворювання та судити про ефективність реабілітаційної терапії. Найбільш поширеним дослідженням є визначення рівня оксипроліну й глікозаміногліканів у добовій сечі, лізину, проліну, оксипроліну в сироватці крові [3, 42]. Перспективними методиками можна вважати визначення активності протеолітичних ферментів — колагенази й еластази сироватки крові, інгібіторів еластази, тканинних металопротеаз і їх інгібіторів. Діагностичну цінність має також визначення вмісту магнію, кальцію, міді, аскорбінової кислоти, що підтверджувало генетичний дефект СТ й може бути додатковим критерієм біохімічної діагностики НДСТ у дітей [18].

Отже, відсутність єдиного підходу до розуміння суті НДСТ, єдиного погляду на термінологію й діагностичні критерії цього стану залишає відкритими значну частину питань. Належить визначити місце НДСТ як самостійної нозологічної форми в патології дитячого віку. Велика кількість робіт, присвячених цій проблемі, що відкривають нові аспекти у вивченні сучасного перебігу хвороб, вже позначили високу актуальність НДСТ у сучасній науці [25].

Вивчення сучасної літератури з проблеми НДСТ та її місця в патології дитячого віку дозволяє зробити висновок, що на сьогодні не розроблений ефективний алгоритм діагностики НДСТ, зокрема ниркових проявів у новонароджених та дітей раннього віку, відсутні чіткі рекомендації відносно подальшого ведення таких хворих (особливості харчування, режиму дітей раннього віку). У літературі зустрічаються лише окремі рекомендації щодо прийому препаратів магнію й міді, повторних курсів у поєднанні з ручним масажем, коригуючою гімнастикою та плаванням у аспекті профілактики розвитку й формування тяжких ускладнень із залученням диспластикозалежних органів [24, 27]. Зважаючи на те, що НДСТ має прогредієнтний перебіг, рання діагностика в період новонародженості та грудного віку може надати можливість проведення корекції дисфункції сполучної тканини та припинити подальший розвиток хвороби. Вибір інформативно-пошукової системи клінічної, біохімічної й морфологічної діагностики цієї патології в новонароджених та дітей грудного віку дозволить диференційовано й індивідуально підходити до діагностики та терапії, що представляється вельми актуальною.