Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 183-188

Немногим более чем за 50 последних лет было установлено, что снижение уровня секреции мелатонина в ночные часы связано с рядом патологических состояний человеческого организма. Мелатонин — основной гормон эпифиза, осуществляющий молекулярную нейроиммуноэндокринную сигнальную координацию биологических процессов, протекающих в живом организме [1, 2]. Основными физиологическими функциями мелатонина являются биоритмологический, терморегуляционный, антиоксидантный, иммуномодулирующий, антистрессорный и регулирующий половое созревание эффекты, которые опосредуют плюрипотентную защиту органов и тканей, оказывая противовоспалительное, антигипертензивное, антиапоптотическое и антиреконструкционное действия [3–6].

Тот факт, что у больных хронической болезнью почек (ХБП) наблюдается некоторая суточная (нарушение сна, никтурия, большая выраженность пастозности в утренние часы, учащенное мочеиспускание утром) и сезонная (обострения чаще в осенне-весенний период) периодичность клинической симптоматики, дает основание предположить связь функциональных изменений активности эпифиза с формированием и прогрессированием симптоматики ХБП. Структура биоритмов ренальных функций отражает этапы развития патологического процесса в почках: чем сильнее выражен патологический процесс, тем более глубоки нарушения хроноритмов [7]. Патология почек возникает в результате десинхроноза процесса мочеобразования, который связан с любым видом стресса или заболеванием [8]. Несоответствие между эколого-социальными сигналами и физиолого-поведенческими паттернами активизирует патофизиологические механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании почечной патологии [9].

Интенсивность процесса мочеобразования и содержание в крови регулирующих этот процесс гормонов зависят от времени суток. Суточные колебания объема выделяемой мочи были замечены более 150 лет назад [10]. Акрофазы экскреции различных компонентов мочи не совпадают. У здорового человека на 15–23 ч приходится акрофаза экскреции воды, электролитов, продуктов азотистого обмена. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) выше днем (в среднем 122 мл/мин), чем ночью (86 мл/мин). Ее акрофаза приходится на 11 часов (5–16 ч). Относительная амплитуда колебаний находится в пределах 33 %. Циркадианные колебания экскреции альбумина и бета-2-микроглобулина соответствуют ритму скорости клубочковой фильтрации. Подобный циркадианный ритм свойственен и почечному кровотоку. Канальцевая реабсорбция воды, напротив, выше ночью, чем днем. Максимальная активность почек наблюдается в 17–19 часов. В ночное время наиболее активны процессы выведения аммиака и ионов водорода [11–14].

Мелатонин участвует в гормональном обеспечении не только циркадианного, но и сезонного периодизма работы почек. Известно, что клубочковая фильтрация летом ниже (наиболее низкая экскреция регистрируется в 6–9 ч), чем зимой, когда гидроурез максимальный в 9–15 часов, а минимальный — в 21–6 часов [15].

Интересен тот факт, что циркадные осцилляции СКФ наблюдались и у пациентов с трансплантированной почкой, которую на протяжении 6 месяцев после пересадки можно рассматривать как орган, лишенный иннервации. Оказалось, что у 6 из 7 пациентов через 4–7 месяцев после успешной трансплантации наблюдались четкие суточные колебания СКФ с максимумом в дневное время и минимумом ночью [16]. Позже наличие собственных циркадных часов было доказано в головном мозге, почках и мочевом пузыре, в которых существуют тысячи циркадных осциллирующих генов. В почках они включают гены, участвующие в регуляции обмена воды и основных электролитов. В мочевом пузыре они включают коннексин 43, ген, связанный с регулированием емкости мочевого пузыря [17, 18]. Несмотря на то, что работы последних лет свидетельствуют о наличии в почках собственных периферических водителей ритма, независимых от нефротропных эффектов мелатонина [19–22], многочисленными научными исследованиями, носящими преимущественно экспериментальный характер, было доказано неоспоримое влияние шишковидной железы (ШЖ) и ее гормона мелатонина на функциональные особенности почек. В разнообразных животных моделях, связанных с экспериментальным пиелонефритом, почечной недостаточностью, гипертонией, сахарным диабетом и различными вариантами нефротоксичности, мелатонин уменьшает окислительный стресс, подавляет хроническое воспаление и ограничивает апоптоз. Данные эффекты связаны с уменьшением протеинурии, повреждения паренхиматозных клеток и фиброза.

Так, G. Ramirez-Rodriguez, I. Meza et al., изучая механизм влияния мелатонина на функции почек, использовали монослои клеток почек собаки Madin-Darby, которые транспортируют воду. Определяли микроворсинчатую организацию клеток и уровень активности протеинкиназы С под воздействием мелатонина в наномолярных концентрациях. Данный эксперимент позволил авторам сделать вывод о синхронизации мелатонином суточных ритмов работы почки за счет изменения архитектоники цитоскелета с помощью циклической модификации трансэпителиальной проницаемости в почечных клетках посредством активации протеинкиназы С и изменения структуры микроворсинок [23].

В экспериментальных исследованиях, проводимых на овцах, было зафиксировано регулирующее влияние воздействия мелатонина на скорость клубочковой фильтрации.

Снижение осмоляльности мочи и мочевой концентрации ионов натрия и калия при введении экзогенного мелатонина было выявлено в эксперименте на хомяках [24, 25].

Исследованиями последних лет было установлено, что ШЖ крыс контролирует ионовыделительную функцию почек и циркадианный ритм диуреза, а экзогенные световые раздражители, формирующие суточный ритм работы почек, опосредуются через эпифиз [17]. В работах, проведенных в Буковинском государственном медицинском университете, установлено развитие у экспериментальных животных после пинеалэктомии десинхроноза диуретической реакции и ионорегулирующей функции почек, проявляющегося уменьшением амплитуды колебаний, смещением ритма мочевыделения и калийуреза с ночного на дневной период, умеренной гипокалиемией, компенсированным ацидозом, уменьшением выведения свободных ионов водорода и ионов аммония. У крыс с удаленной ШЖ введение мелатонина вызывает гипернатриемию, в ранние сроки после операции — повышение экскреции ионов натрия и их фильтрационного заряда, уменьшает их реабсорбцию преимущественно в проксимальном и в меньшей степени в дистальном канальцах, снижает выделение ионов калия с мочой, что свидетельствует о подавляющем эффекте мелатонина на калийурез [26]. В исследованиях В.П. Пишак и соавт. при изучении функциональных (экскреторная, ионовыделительная, кислотообразующая функции почек) и ультрамикроскопических изменений почек и ШЖ у крыс после блокады бета-адренорецепторов в условиях разной функциональной активности ШЖ показаны изменение уровня Na в дистальном отделе нефрона, перфузионного давления в афферентной артериоле, высокая экскреция белка, угнетение суточного диуреза, уменьшение СКФ, нарушение транспорта ионов Na, повышение экскреции титруемых кислот. Использование экзогенного мелатонина при нормальном освещении способствовало нормализации структурно-функциональных показателей ШЖ и почек. При постоянном освещении введение мелатонина лишь частично улучшало ренальные дисфункции: увеличение экскреции эндогенного креатинина на 14 % по сравнению с показателями животных, которым индол не вводили. Рост СКФ составил 37 %, увеличение дистального транспорта натрия — 8 %, снижение экскреции ионов водорода — 25 % [27, 28].

Исследование влияния регулирующей функции естественных колебаний дня и ночи в течение годового цикла на работу почек позволило изучить осмо- и ионорегулирующую функции подопытных крыс, находящихся в условиях естественного сезонного колебания освещенности [29]. В работах А.И. Горанского, И.А. Виноградовой продемонстрированы функциональные особенности деятельности почек при использовании различных моделей светового режима, один из которых полностью соответствовал европейскому северу — «белые ночи», вызывающих гипофункцию эпифиза (функциональную пинеалэктомию) из-за отсутствия полноценной темновой фазы, что подавляло выработку эндогенного антиоксиданта мелатонина и значительно ослабляло антиоксидантную защиту. В результате нарушалась канальцевая реабсорбция воды и натрия, усиленно экскретировался калий и увеличивалась реабсорбция осмотически свободной воды, происходила перестройка энергообеспечения — снижалось суммарное содержание аэробных фракций в изоферментном спектре лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в тканях почек, а количество анаэробных изоэнзимов возрастало, наблюдалось уменьшение активности каталазы и повышение активности супероксиддисмутазы. Избыточное количество образовавшегося серотонина стимулировало секрецию вазопрессина, участвующего в реализации осморегулирующих реакций. Значения суточного диуреза имели тенденцию к снижению. Результаты данных исследований указывают на нарушения функций почек под влиянием постоянного электрического освещения и своеобразного фотопериодизма «белых ночей». Было доказано, что экзогенное введение мелатонина способно предотвратить негативный эффект естественного или постоянного режима освещения на функции почек крыс: нормализовать диурез, уменьшить степень возрастного снижения экскреции натрия, нормализовать уровень креатинина и мочевины крови [30, 31].

Двойное агрессивное воздействие на организм подопытных крыс солями тяжелых металлов и иммобилизацией на фоне гипофункции ШЖ приводит к морфологическим изменениям в архитектонике почки и ухудшениям ее функции. Гипофункция ШЖ приводит к снижению уровня мелатонина, что уменьшает адаптационные возможности органа. Гиперфункция ШЖ сопровождается повышенным синтезом мелатонина, что обеспечивает невосприимчивость почек к воздействию факторов, приводящих к нарушению структуры и функции органа. Дистрофические и морфологические изменения в группе, получавшей экзогенный мелатонин, были менее выражены, отмечались признаки пролиферации [32]. Дисбаланс процессов неограниченного протеолиза, фибринолиза и коллагеногенеза в патогенезе тубулоинтерстициального синдрома приводит к усилению синтеза коллагена с развитием диффузного фиброза почек. Применение мелатонина с целью коррекции патологического десинхроноза фибринолитической и протеолитической активности тканей почек может быть использовано для предупреждения токсических эффектов, вызванных хлоридами металлов и иммобилизационным стрессом [33].

В сочетании с антибактериальными препаратами мелатонин вызывал значительное торможение производства малонового диальдегида и инфильтрации нейтрофилами тубулоинтерстиция в модели экспериментального острого пиелонефрита, а по результатам патогистологического исследования предотвращал формирование почечных рубцов [34].

Использование мелатонина при эспериментальном ожирении у мышей с митохондриальной и метаболической дисфункцией почечных извитых канальцев приводило к нормализации формы митохондрий и организации крист, уменьшало количество клеток с повышенным индексом апоптоза в проксимальных канальцах [35].

Значительную роль в реализации многочисленных почечных эффектов мелатонина играют специфические Mel_la-рецепторы, представляющие собой протеиназы 37 kDa, сцепленные с Gi-белками, которые с помощью специфических антител были обнаружены на базолатеральной мембране начальных отделов проксимальных канальцев коры почек и, в меньшей степени, в почечных клубочках морских свинок [36].

В организме человека хронобиологическое действие мелатонина нивелирует нарушения сна, снижает окислительный стресс и улучшает метаболизм железа у пациентов, находящихся на заместительной терапии гемодиализом, страдающих от относительной недостаточности мелатонина [37–40].

В клиническом исследовании, основанном на определении уровня мелатонина у пациентов с различной степенью почечной дисфункции при ХБП, была выявлена достоверная корреляционная связь средней СКФ с общим уровнем мелатонина. Уровень мелатонина и ритм его выработки снижались в соответствии с прогрессированием почечной дисфункции и снижением СКФ [41]. Факторами, влияющими на выработку мелатонина при ХБП, авторы считают, во-первых, нарушения бета-адренорецепторопосредованной реактивности, вызванной почечной недостаточностью, поскольку активизация бета-адренорецепторов ингибирует расщепление N-acetyltransferase (NAT) и ведет к увеличению синтеза мелатонина [42]. Например, подавление NAT наблюдалось у крыс с уремией, индуцированной нефрэктомией [43]. Во-вторых, метаболический ацидоз, возникающий из-за накопления уремических токсинов, приводит к повышенной распространенности апноэ сна, что связано с повышением уровня мелатонина в течение дня [44]. В-третьих, уремия приводит к дневной сонливости, которая нивелирует ритм сон — бодрствование. Это нарушение регуляции также может негативно влиять на выработку мелатонина [45, 46].

На основании факта восстановления циркадианного ритма мелатонина у пациентов с ХБП, получавших терапию препаратами эритропоэтина, была высказана гипотеза о возможной дисрегуляции метаболизма мелатонина, связанной с дефицитом эндогенного эритропоэтина [47, 48]. Karien van der Putten, Birgit Koch et al. предположили, что существует связь между ритмом выработки мелатонина, снижением СКФ с циркадианными изменениями уровней эндогенного эритропоэтина. Данная гипотеза окончательно не обоснована [49].

Наконец, достаточно большой спектр лекарственных препаратов, часто назначаемых в популяции больных ХБП, также может уменьшить выработку мелатонина, сгладив его адекватный ночной подъем. К ним относятся бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, бензодиазепины, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы симпатической нервной системы [50]. 

Клинические испытания показали, что у пациентов с ХБП, подверженных длительному воспалительному прессингу и высокому уровню окислительного стресса, приводящему к деградации почечной ткани и ухудшению ее функционального состояния, эффективен прием экзогенного мелатонина, обладающего мощным антиоксидантным, апоптозрегулирующим и иммуномодулирующим эффектами [6, 38].

У большинства здоровых млекопитающих, в том числе и человека, в период сна частота мочеиспусканий реже, чем в активный период. Это модулируется триадой факторов, включающих снижение возбуждения в головном мозге, более низкий уровень мочеобразования в почках и повышение функциональной емкости мочевого пузыря [51].

Серьезный интерес представителей различных специальностей медицинского сообщества привлекает проблема никтурии, влияющая на многочисленные аспекты здоровья и благополучия людей, способствующая усталости, расстройствам памяти, депрессии, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, желудочно-кишечным расстройствам, а порой и травматическим повреждениям. Исследование, включившее 1011 респондентов, средний возраст которых составил 40 лет, было проведено в четырех медицинских центрах Тайваня. Никтурия в качестве зависимой переменной, определенная как два эпизода или более за ночь, была выявлена у 38,1 % (385/1011) участников. Проявление никтурии увеличивается с возрастом. Более половины (51,2 %, 197/385) участников с никтурией имели снижение качества сна [52].

По данным многочисленных исследований, секреция мелатонина и его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) значительно и обратно связана с никтурией: чем выше показатель мочевого 6-СОМТ, тем менее выражена клиника никтурии. К сожалению, данные исследования ориентированы на пациентов среднего и пожилого возраста [51, 53–55] и, как правило, касаются пациентов, страдающих ХБП, находящихся на заместительной терапии, поскольку нарушения сна, вызванные как самой патологией, так и особенностями терапии, гораздо более распространены в диализной популяции, чем в общей [39, 41, 45, 46, 56, 57].

Таким образом, мелатонин является универсальным эндогенным адаптогеном, регулирующим гомеостаз в соответствии с изменениями окружающей среды и воздействием патогенных факторов на организм [58].

В собственном исследовании, включавшем 112 детей, страдающих ХБП I–II стадий, прогрессирующей на фоне течения обструктивного хронического пиелонефрита (ХП) в состоянии клинико-лабораторной ремиссии разной степени стойкости, были получены результаты, свидетельствующие о нарушении циркадианного ритма и количественной продукции мелатонина. Поскольку самая низкая концентрация мелатонина приходится примерно на 16:00 часов и достигает своего максимального значения в 2:00–4:00 часа ночи, соответственно, максимальная и минимальная концентрации его метаболита 6-СОМТ, в виде которого экскретируется 80–90 % мелатонина, могут быть измерены на 2–4 часа позднее в моче. Исходя из этого, сбор мочи с целью определения пиковых максимальной и минимальной концентраций уринарного 6-СОМТ производили в 6:00 утра и 18:00, что было абсолютно комфортно для обследуемых пациентов. Исследования показали, что у больных ХП изменения экскреции 6-СОМТ неоднородны. У детей, больных ХП в стадии стойкой клинико-лабораторной ремиссии (68,3 %), пиковые уровни уринарного 6-СОМТ соответствовали сохранному правильному ритму секреции мелатонина и не отличались от таковых у здоровых детей. Однако с увеличением длительности микробно-воспалительного поражения почек, частоты обострений, снижением функциональных показателей наблюдали снижение ночного пикового значения 6-СОМТ и увеличение дневного значения, что, возможно, является показателем повышения продукции мелатонина экстрапинеальными источниками — компенсаторной реакции вследствие подавления продукции мелатонина эпифизом. В настоящем исследовании пиковые концентрации уринарного 6-СОМТ как ночью (р < 0,001), так и днем (р < 0,01) имели значимые различия у пациентов, уровни СКФ которых, определяемые по формуле Schwartz, соответствовали I и II стадиям ХБП. Выявлена обратная зависимость СКФ и ночного значения уринарного 6-СОМТ. Наиболее ярко определенные изменения были продемонстрированы у пациентов, имеющих клиническое проявление десинхроноза процесса мочеобразования — никтурию. Практически для всех детей данной группы были характерны повышенная утомляемость в школе, физическая и психоэмоциональная истощаемость, сонливость. Большинство детей спали днем вне зависимости от возраста. Возможно, хроническая интоксикация оказывает негативное влияние на регулирование ритма сон — бодрствование и приводит к столь явно выраженной инверсии ритма секреции мелатонина, усиливая клинические проявления ХП.

Таким образом, представленные исследования отчетливо свидетельствуют о нарушении количественной продукции и циркадианного ритма секреции мелатонина у пациентов, страдающих ХБП, и дети не являются исключением. Возможно, данные изменения можно рассматривать как один из модифицируемых факторов риска дебюта и прогрессирования ХБП, что, несомненно, нуждается в дальнейшем исследовании и обсуждении.