Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 159-163

Острые респираторные инфекции (ОРИ) составляют 70–90 % случаев всех инфекционных заболеваний в детском возрасте [1]. Возрастающая частота и распространенность ОРИ обусловливают их ведущую роль в формировании хронических очагов инфекции в респираторном тракте, сенсибилизацию ребенка, возникновение соматической патологии и отставание в психофизическом развитии [2]. Причем в группе детей с рекуррентными респираторными инфекциями (для нас более привычен термин «часто болеющие дети»), особенно посещающих детские дошкольные учреждения, повторные эпизоды ОРИ регистрируются практически ежемесячно [3]. В основном это дети от трех до шести лет, т.е. в периоде формирования адекватности и полноценности реакций иммунной системы при еще недостаточной концентрации в крови специфических иммуноглобулинов. Подобная восприимчивость к возбудителям респираторных инфекций связана не только с незрелостью системы иммунитета; в не меньшей мере она обусловлена отсутствием иммунологической памяти предыдущих контактов с патогенами, когда адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы при повторяющихся ОРИ не происходит. Вместе с тем, по данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 1,5 млрд случаев острых респираторных заболеваний, а от ОРВИ и их осложнений умирает более 4 млн детей в возрасте до 5 лет.

Существенным просчетом в лечении детей данной группы является необоснованное назначение системных антибиотиков. Как свидетельствуют результаты собственных исследований [4, 5] и многочисленные литературные данные [6–9], необоснованное назначение антибактериальных препаратов регистрируется у 78–80 % детей с острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) даже при отсутствии симптоматики бактериальных осложнений. Более того, применение антибактериальных средств не препятствует и даже способствует их развитию [10–13]. Ошибочная тактика лечения ОРЗ характерна не только для отечественного здравоохранения; данный подход отмечен практически во всех странах Европы и Северной Америки. Необоснованное применение антибактериальной терапии не только не оказывает положительного эффекта на регрессию клинических симптомов ОРЗ, но и нередко способствует развитию неблагоприятных побочных реакций, хронизации процесса и увеличивает сроки клинического выздоровления.

Вместе с тем ОРВИ нередко осложняются присоединением бактериальной суперинфекции экзогенного или эндогенного происхождения. Именно эти осложнения и определяют продолжительность и тяжесть течения заболевания, угнетают функционирование систем защиты ребенка, способствуют рецидивам заболевания и развитию хронических воспалительных процессов. Следует учитывать, что наиболее часто бактериальные осложнения вирусных заболеваний респираторного тракта у детей обусловлены массивным размножением флоры, обычно колонизирующей слизистые носоглотки. Согласно нашим исследованиям, проводимым на протяжении последних лет, в ротоглоточном сегменте у часто и длительно болеющих детей даже вне респираторного заболевания (и во время его) выявляются Streptococcus pneumoniae — в 50–70 % случаев, Haemophilus influenzae — 15–20 %, Moraxella catarrhalis — 15–20 %, Streptococcus pyogenes — 5–10 %, Staphylococcus aureus — 5–7 %, Klebsiella pneumoniae — в 5 % случаев. Причем для выделяемой бактериальной флоры характерна высокая устойчивость к антибиотикам, что связано с их ятрогенной селекцией на фоне более частой необходимости в антибактериальной терапии различных осложнений ОРЗ у иммунокомпрометированных детей [14]. Именно на этих часто выявляемых при ОРЗ возбудителей должны быть направлены методы предупреждения бактериальных осложнений при респираторных вирусных инфекциях, особенно в группе часто и длительно болеющих детей.

Активизация эндогенной бактериальной флоры нередко обусловлена наличием у детей рассматриваемой группы иммунного дисбаланса, в частности регионарного, местного, что требует проведения целенаправленной местной иммунокоррекции. Необходимо обратить внимание на то, что пути антигена и антител после системной и местной иммунизации существенно различаются. При парентеральной иммунизации вырабатываются главным образом антитела классов IgM и IgG, концентрирующиеся в селезенке и периферических лимфатических узлах, откуда и поступают в кровоток. Но они не могут влиять на антигены возбудителя, колонизировавшего слизистую оболочку, так как не способны проникнуть на ее поверхность. Поэтому особое значение в этом случае приобретает формирование местного иммунитета, связанного с нанесением антигена на поверхность слизистой оболочки и выработкой секреторных иммуноглобулинов класса IgA. Особую роль приобретает в этом отношении мукозальный иммунитет лимфоидно-глоточного кольца, обеспечивающий оптимальную защиту верхних дыхательных путей.

Среди профилактических методов, способных значимо уменьшить инфекционную заболеваемость в популяции, вне сомнения, на первом месте стоит вакцинация, имеющая на самом деле древнейшую историю. Еще в XI веке в целях борьбы с натуральной оспой, которая в свое время вызывала массовые смертоносные эпидемии, китайские медики начали вкладывать оспенные струпья в ноздри, а черкесы и грузины делали уколы иголками, смоченными в жидкости оспенных язв. А в XVIII веке английский врач Э. Дженнер ввел восьмилетнему мальчику жидкость из пузырьков на руке доярки, переболевшей неопасной для человека коровьей оспой, и мальчик приобрел иммунитет к натуральной оспе. Новость быстро распространилась по Европе, и венценосные особы многих европейских стран (Франция, Британия и др.) тут же опробовали на себе прогрессивный и эффективный метод борьбы с этой смертельной инфекцией.

Человеком, совершившим следующий прорыв в вакцинопрофилактике, был французский ученый-химик Луи Пастер. Именно он раскрыл причину возникновения различных инфекционных заболеваний, выделив чистые культуры микроорганизмов. В 1885 году Пастером была разработана вакцина от бешенства. С этой даты и началась новая эра борьбы со многими тяжелейшими инфекциями — вакцинопрофилактика инфекционных заболеваний.

В современном мире вакцинация является главным популяционным методом предупреждения многих вирусных инфекций, спасшим миллионы человеческих жизней. К сожалению, профилактика бактериальных инфекций разработана явно недостаточно. Лишь недавно в календарь многих стран введены вакцины против пневмококка, ведущего возбудителя респираторных заболеваний. Пневмококковые вакцины в обязательном порядке вводятся детям до 5 лет и пожилым людям после 60 лет. В последние годы начата вакцинация против гемофильной инфекции. Сегодня перед медицинской наукой стоит задача по разработке методов вакцинации от наиболее распространенных и значимых в генезе заболеваний бактериальных инфекций.

Среди множества средств, стимулирующих, корригирующих или модулирующих функции иммунной системы, особое место занимают иммуномодуляторы микробного происхождения, содержащие липополисахаридные комплексы, бактериальные рибосомы в комбинации с протеогликанами мембран, лизаты возбудителей инфекций и др., выполняющие роль бактериальных вакцин [15–19]. Работы по созданию пероральных вакцин, способных вызывать стойкий протективный противомикробный иммунитет, начинались еще нашим соотечественником, уроженцем Одессы А.М. Безредко [20], а недавно, в 80-х годах прошлого столетия, их результаты были внедрены в фармакопею. К препаратам первого поколения данной группы относятся пирогенал и продигиозан, которые из-за выраженности своих побочных эффектов в настоящее время не применяются. Следует отметить, что первым препаратом этого поколения была вакцина БЦЖ, разрешенная к применению в США и странах Европы еще с 1950 г. и продолжающая использоваться в настоящее время.

Центральное место среди иммуномодуляторов, изготовленных на основе компонентов бактерий, присутствующих в ротоглотке детей с рекуррентными респираторными заболеваниями, занимают очищенные бактериальные лизаты. Назначение их детям вызывает не только специфические сдвиги (т.е. образование специфических иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов против бактериальных возбудителей заболеваний), но и неизбежно затрагивает сферу неспецифического иммунитета. При этом бактериальные лизаты оказывают двойное действие:

— специфическое — мукозальная вакцинация определяет распознавание антигенов бактерий, входящих в состав препарата, клетками макрофагальной системы, способствует передаче информации Т-хелперам и дальнейшей их презентации В-клетками, вырабатывающими специфические антитела со значимым увеличением специфических иммуноглобулинов;

— неспецифическое — иммуномодулирующий эффект выражается в повышении фагоцитарной активности макрофагов, полиморфноядерных нейтрофилов с повышением их адгезии к микробным клеткам и их лизиса; в увеличении продукции лизоцима и значимом повышении в слюне уровня сывороточного IgA.

Активация функций специфических и неспе–цифических иммунных реакций приводит [21]:

— к повышению бактерицидной активности ротовой жидкости;

— деконтаминации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов из полости рта;

— уменьшению адгезии микробов и грибов рода Candida к эпителиоцитам;

— повышению в крови уровней специфических иммуноглобулинов к «вакцинируемым» микроорганизмам;

— уменьшению бактериального обсеменения слизистой оболочки полости рта в 1,5–4,0 раза;

— восстановлению адекватной микроэкологии ротовой полости;

— уменьшению вязкости слюны и нормализации архитектоники муцина;

— повышению адгезии нейтрофилов, увеличению хемотаксического потенциала моноцитов и нейтрофилов;

— повышению содержания интерферона, термолабильных белков;

— трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Весь комплекс механизмов воздействия бактериальных лизатов в кратком обзоре охарактеризовать сложно, однако главное — это терапевтическая эффективность метода: сокращение (в 2–3 раза) числа острых респираторных инфекций, в т.ч. повторных эпизодов ОРЗ, значительное уменьшение их продолжительности и тяжести, предотвращение развития бактериальных осложнений, а также обострений хронических инфекций [21].

В исследовании по изучению механизмов воздействия бактериальных лизатов на состояние иммунных реакций, проведенном в Италии G. Lаnzilli, выявлено их значимое корригирующее влияние на состояние как клеточного, так и гуморального звена иммунитета [22]. В частности, наблюдались эффекты активации IL-2 рецепторов лимфоцитов B, CD4, CD8 — участников гуморальных и клеточных иммунных реакций; индукции синтеза цитокинов IL-2, IL-10, IL-12, ИНФ-a и -g в иммунокомпетентных клетках, индуцирующих и регулирующих иммунный ответ; повышения продукции CD4+ и CD8 Т-лимфоцитов. Анализ полученных данных позволил авторам прийти к выводу, что терапевтический эффект применения бактериальных лизатов при острых и рецидивирующих инфекциях дыхательных путей связан с их способностью активировать ответ различных подмножеств иммунных компетентных клеток гуморального и клеточного звеньев иммунитета. По их мнению, иммунокорригирующее действие бактериальных лизатов осуществляется как прямым путем активации иммунных клеток, так и опосредованно, через индукцию реакций эффекторных клеток.

С 2009 года в Украине с целью профилактики бактериальных осложнений используется препарат Респиброн — иммуномодулирующий препарат, содержащий поливалентный бактериальный лизат, полученный путем механического лизиса микробных клеток методом ультразвукового дробления. Данная методика производства позволяет отделить крупные фрагменты клеточных оболочек без их существенных изменений, с сохранением естественной антигенной структуры патогенов и удалить балластные (антиген-неактивные) и токсичные части микробной клетки. Поэтому выделенный антигенный материал лучше распознается иммунной системой человека, и, следовательно, более адекватно и эффективно формируется специфический иммунный ответ. Отсутствие токсичных компонентов позволяет избежать общей негативной реакции организма. Данное ультразвуковое дробление микробных клеток принципиально отличается от широко распространенного метода химического лизиса, ведь химический лизис бактериальных лизатов приводит к тому, что их антигенная структура может нарушаться, в результате чего они индуцируют более слабый иммунный ответ.

В состав Респиброна входят бактериальные лизаты 13 штаммов наиболее распространенных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей: шесть серотипов Diplococcus pneumoniae, в том числе и Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Neisseria catarrhalis.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что после проведенного ребенку профилактического курса Респиброна иммунный (специ–фический) ответ при возникновении острого инфекционного процесса развивается уже в течение нескольких часов. То есть если ребенок «иммунизирован» бактериальной вакциной (ранее получен курс Респиброна), то вероятность развития бактериальных осложнений, а также тяжелого течения ОРВИ значимо ниже. Использование Респиброна позволяет сократить количество инфекций дыхательных путей в течение 6–8 месяцев. Поэтому пациентам с проблемами со стороны дыхательных путей рекомендовано проведение профилактических курсов 2 раза в год [23].

Форма выпуска Респиброна — таблетки для рассасывания, что способствует непосредственному контакту препарата с мукозальным отделом ротовой полости человека, активации дендритных клеток слизистых, стимуляции выработки и накоплению антигенспецифического sIgA и лизоцима. Данный эффект отсутствует при парентеральном введении вакцин. Сублингвальное использование Респиброна позволяет предотвратить разрушение препарата пищеварительными соками, а непосредственный контакт препарата с иммунными клетками слизистых оболочек определяет быстрое формирование специфического иммунного ответа при повторном попадании на слизистую оболочку возбудителей респираторных заболеваний [24].

Следует подчеркнуть, что активация неспецифических иммунных реакций на фоне приема Респиброна препятствует как проникновению вируса в клетку, так и его распространению. Специфический эффект препарата превентивно препятствует возникновению или активации бактериальной суперинфекции. Так, данные исследований эффективности Респиброна в группе часто болеющих детей показали достоверное снижение частоты эпизодов ОРЗ, их тяжести и продолжительности. Эффект сохранялся до 6 месяцев после окончания курса лечения [25]. Плацебо-контролируемое исследование эффективности использования Респиброна у 188 детей показало, что уровень заболеваемости снизился на 50 % через год после лечения, а количество применяемых антибиотиков уменьшилось в 3 раза [26]. По результатам исследований M.D. Gutiérrez-Tarango (2001), при применении Респиброна уменьшается как риск и частота возникновения ОРЗ, так и, в случае заболевания, длительность каждого эпизода. И в данном исследовании отмечено снижение количества курсов и длительности антибактериальной терапии [27]. Более того, многократно уменьшалось число детей, которым требовалось назначение антибактериальных препаратов [28].

При использовании комбинированного метода лечения хронических воспалительных заболеваний лимфаденоидного кольца — бактериальных обострений хронического тонзиллита и хронического аденоидита, включающего в комплекс терапии Респиброн, отмечено значительное клиническое улучшение и бактериальная санация лимфоидной ткани носоглотки, сохраняющиеся на протяжении двух лет [29]. На этом основании авторы делают вывод, что данный метод лечения демонстрирует очевидные преимущества перед традиционным и может быть рекомендован для широкого применения в амбулаторных и стационарных условиях для лечения и профилактики обострений хронических заболеваний лимфоглоточного кольца у детей. Отмечено, что использование у детей в рамках доказательной медицины Респиброна при его высокой эффективности в профилактике развития бактериальных осложнений при респираторных инфекциях не вызывает патологических лекарственных реакций; препарат имеет низкую токсичность и не оказывает негативного влияния на ребенка [30–33].

На сегодняшний день теоретически обосновано применение Респиброна с профилактической целью — для предотвращения как респираторных, так и бактериальных инфекций дыхательных путей. Выработка неспецифического ответа под влиянием Респиброна приводит к формированию быстрой ранней защиты, опосредованной через активацию дендритных клеток, а также за счет активации фагоцитоза. Выработка специфического ответа под его влиянием приводит к повышению уровня цитокинов и выработке как специфических иммуноглобулинов в крови, так и секреторного IgА, обладающего одновременным неспецифическим и специфическим действием. Изначально присутствуя в местах первичного контакта, он более эффективен, чем сывороточный иммуноглобулин. Секреторный IgА в высоких концентрациях блокирует прикрепление вируса к клеточной стенке, а в низких — ингибирует внутриклеточную репликацию вируса, не влияя на адгезию. Также секреторный IgА блокирует адгезию к эпителиальным клеткам бактериальных микроорганизмов.

Это теоретически обосновывает успешное практическое применение Респиброна с целью профилактики инфекций верхних и нижних дыхательных путей в детском возрасте. С профилактической целью Респиброн назначают детям с 2-летнего возраста 1 раз в сутки сублингвально в течение 10 дней и повторяют тремя курсами с 20-дневным перерывом. Препарат следует рассасывать во рту медленно, в течение нескольких минут, а после этого нужно воздержаться от приема пищи в течение 30 мин. Для младших детей таблетку можно размельчить, смочить прокипяченной водой и полученную пасто–образную смесь положить в ротовую полость ребенку.

Детям, склонным к частым респираторным инфекциям, превентивный курс Респиброна повторяют через 6 месяцев, т.е. 2 раза в год.

Таким образом, клинико-иммунологическая эффективность Респиброна проявляется в повышении резистентности организма ребенка, в широком спектре действия на компоненты иммунной защиты, в высоком профиле безопасности, хорошей сочетаемости с антибактериальной и противовирусной терапией, возможности применения для профилактики и лечения, удобном режиме дозирования. На фоне применения Респиброна в группе часто и длительно болеющих детей, а также при повторных заболеваниях носоглотки (отиты, синуситы, бронхиты) наблюдается уменьшение частоты и тяжести заболеваний, снижение необходимости назначения антибиотиков. Все вышесказанное расширяет показания к назначению данного бактериального топического иммуномодулятора и позволяет рекомендовать его к использованию в педиатрии при респираторных заболеваниях, независимо от их этиологии.