Журнал «Здоровье ребенка» 2 (61) 2015

Статья опубликована на с. 123-126

Антибактеріальні засоби надзвичайно широко використовуються в лікуванні великого спектра захворювань у педіатричній практиці. С.М. Захаренко (2010) у своїй роботі вказує на велике споживання антибіотиків у всіх країнах Європейського Союзу як у ветеринарії, так і в медицині, причому в медицині ця цифра становить більше ніж 8500 т на рік.

Основною причиною пильної уваги до проблеми необґрунтованого застосування антибіотиків є драматичне зростання резистентності мікроорганізмів до антимікробних препаратів. Саме цей аспект залишається пріоритетним для Всесвітньої організації охорони здоров’я (Zsuzsanna Jakab, 2010) та державних систем охорони здоров’я в усіх країнах.

Разом із тим існує ще одна важлива сторона проблеми застосування антимікробних препаратів — негативний вплив на мікробіоценоз людини. Саме застосування антибіотиків є однією з найчастіших причин порушення кишкового мікробіо–ценозу, а у зв’язку з розробкою нових, потужних антибактеріальних препаратів широкого спектра дії лікарям різних спеціальностей усе частіше доводиться стикатися з несприятливими наслідками застосування такої сильної «зброї».

Колонії мікроорганізмів і продуковані ними метаболіти разом із такими компонентами кишкової стінки, як муцин, епітеліальні клітини слизової оболонки і клітини її строми (фібробласти, лейкоцити, лімфоцити, нейроендокринні клітини, клітини мікроциркуляторного русла та ін.), взаємодіючи, утворюють єдиний мікробно-тканинний комплекс. Зміна мікроекології кишечника призводить не тільки до порушення функції органа, що є природним резервуаром індигенної мікрофлори, а й до виражених патоморфологічних змін в організмі. Це пов’язано з тим, що мікрофлора кишечника відіграє величезну роль у нормальній життєдіяльності макроорганізму та справляє безліч фізіологічних ефектів на організм хазяїна (Ардатская М.Д., 2011). А саме:

— трофічні та енергетичні функції;

— теплове забезпечення організму;

— енергозабезпечення епітелію;

— регулювання перистальтики кишечника;

— участь у регуляції диференціювання і регенерації тканин, у першу чергу епітеліальних;

— підтримання іонного гомеостазу організму;

— регуляція газового складу порожнин;

— детоксикація і виведення ендо- та екзогенних отруйних сполук, руйнування мутагенів, активація лікарських сполук;

— утворення сигнальних молекул, у тому числі нейротрансмітерів;

— стимуляція імунної системи;

— стимуляція місцевого імунітету, утворення імуноглобулінів;

— забезпечення цитопротекції;

— підвищення резистентності епітеліальних клітин до мутагенів;

— інгібування росту патогенів;

— інгібування адгезії патогенів до епітелію;

— перехоплення і виведення вірусів;

— підтримання фізико-хімічних параметрів гомеостазу приепітеліальної зони;

— поставка субстратів глюконеогенезу та ліпогенезу;

— участь у метаболізмі білків, у рециркуляції жовчних кислот, стероїдів та інших макромолекул;

— зберігання мікробних плазмідних та хромосомних генів;

— синтез і постачання організму вітамінів групи В, пантотенової кислоти та ін.

На особливу увагу заслуговує той факт, що представники нормальної флори забезпечують формування і стимуляцію імунітету. Вони стимулюють неспецифічний (стимуляція фагоцитозу, утворення макрофагів, фібробластів та ін.) і специфічний клітинний імунітет (активація Т-лімфоцитів і субпопуляцій). Стимуляція лімфоїдного апарату бактеріальними модулінами сахаролітичних бактерій (наприклад, полісахаридом, мурамілдипептидом клітинної мембрани лактобактерій та ін.) призводить до збільшення синтезу імуноглобулінів (насамперед sIgА), лізоциму, пропердину, комплементу, цитокінів — ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-10, ІЛ-12, ІНФ-a, -b, -g, тумор-некротичного фактора, макрофагального колонієстимулюючого фактора (О.В. Тяжка, Т.В. Починок, 2011). Згідно з гігієнічною теорією розвитку атопічної алергії Девіда Сарчана, пробіотики відіграють компенсаторну роль інфекційного фактора, сприяючи реалізації Th1-імунної відповіді і запобігаючи розвитку атопії (Isolauri E. еt al., 2000).

Негативний вплив антимікробних препаратів на мікробіоценоз людини в цілому і кишечника зокрема пов’язаний із декількома механізмами: прямою пригнічуючою дією на нормофлору, опосередкованими ефектами і впливом компонентів препарату (не самого антибіотика).

Спектри дії антибіотиків мають суттєві відмінності, проте тою чи іншою мірою вони впливають на аеробну та анаеробну мікрофлору, що належить до індигенної. Зокрема, ампіцилін значною мірою пригнічує ріст як аеробної, так і анае–робної мікрофлори, тоді як амоксицилін, лише мінімально пригнічуючи активність більшості нормальних кишкових мікроорганізмів, сприяє деякому збільшенню популяції представників роду Enterobacteriacaea. Аналогічно на мікробіоценоз кишечника впливає комбінований препарат амоксициліну та клавуланової кислоти. При цьому більшість сучасних пеніцилінів не призводять до розмноження грибів і С.difficile. Пероральні цефпрозил, цефтибутен та інші сприяють зростанню чисельності представників роду Enterobacteriacaea в кишечнику, тоді як цефаклор і цефрадин практично не впливають на кишкову мікрофлору, а застосування цефіксиму веде до зниження анаеробних мікроорганізмів (Бельмер С.В., 2004). Важливо, що більшість цефалоспоринів спричинює зростання чисельності ентерококів та С.difficile. Фторхінолони значною мірою пригнічують ріст бактерій роду Enterobacteriacaea і меншою мірою — ентерококів і анаеробних мікроорганізмів, не сприяючи при цьому росту грибів і С.difficile (Бельмер С.В., 2004).

Цефоперазон і цефіксим, крім того, при неповному всмоктуванні в кишечнику можуть сприяти розвитку гіперосмолярної діареї (Шульпекова Ю.О., 2007), пеніциліни можуть викликати сегментарний коліт, а тетрацикліни — справляти токсичну дію на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту (Костюкевич О.И., 2009). Клавуланова кислота, що є важливим компонентом ряду захищених антибіотиків, стимулює рухову активність кишечника, приводячи до розвитку гіперкінетичної діареї (Костюкевич О.И., 2009). Гіперкінетичний ефект характерний і для деяких макролідів, наприклад еритроміцину.

До опосередкованих ефектів зараховують порушення рециркуляції жовчних кислот, що призводить до появи секреторного компонента в розвитку діареї; порушення пристінкового травлення, особливо вуглеводів, що додає осмотичний компонент до патологічного стану, який формується; зниження кількості коротколанцюгових жирних кислот, що веде до порушення енергозабезпечення кишкового епітелію; активність ряду важливих бактеріальних ензимів і втрату конт–ролю за активністю умовно-патогенних мікроорганізмів із продукцією останніми ряду токсинів і біологічно активних речовин, не характерних для нормобіотичного стану. Ці механізми лежать в основі формування такого патологічного стану, як антибіотик-асоційована діарея, що є одним із найбільш частих ускладнень лікування антибіотиками і трапляється приблизно у 5–25 % пацієнтів, які отримують ці препарати (Захаренко С.М., 2010). Частота розвитку цього стану залежить від антибіотика, що застосовувався, і становить для амоксициліну/клавуланату 10–25 %, ампіциліну і кліндаміцину — 5–10 %, фторхінолонів — 1–2 %, ко-тримоксазолу — близько 1 %.

При парентеральному призначенні більшість антимікробних препаратів не створює високі концентрації у просвіті кишечника, а отже, найменшою мірою негативно діє на нормофлору цього епітопу. Але основна маса антимікробних препаратів призначається в амбулаторних умовах, і основним способом їх застосування є ентеральний.

Разом із тим між препаратами існують значущі відмінності у швидкості і місці всмоктування з просвіту кишечника. Деякі з них не всмоктуються, що створює досить високі концентрації уздовж усього шлунково-кишкового тракту (ванкоміцин, неоміцин, поліміксин М, рифаксимін). Частина препаратів характеризується уповільненим (тетрациклін, хлорамфенікол) або обмеженим всмоктуванням (ампіцилін). Інші антимікробні препарати створюють підвищені концентрації в кишечнику за рахунок секреції з жовчю або шлунковим соком (фторхінолони, нітрофурани, метронідазол, доксициклін). Знання лікарем цих особливостей дозволяє вибирати не тільки найбільш ефективний у конкретній клінічній ситуації препарат, але й визначати найбільш безпечний шлях його введення.

Вплинути на ймовірність виникнення або вираженість негативних ефектів антибіотикотерапії можна оптимізацією етіотропної терапії, пам’ятаючи про необхідність призначення антимікробних препаратів суворо за показаннями, вибір оптимальних разових, добових і курсових доз, визначення адекватної тривалості терапії, використання сучасних знань про фармакокінетику антибіотиків (всмоктування, екскреція, розподіл та метаболізм).

Для зниження частоти та/або вираженості небажаних лікарських реакцій, зниження частоти та/або вираженості негативного впливу на мікробіоценози, підвищення загальної ефективності терапії разом з антибіотиками рекомендується застосування пробіотиків (World Gastroenterology Organisation. Global Guardian of Digestive Health, 2008).

Як одна з найперспективніших груп пробіотиків зараз розглядаються бактерії роду Bacillus (Скроцька О.І. та співавт., 2012). У першу чергу це пов’язано з їх високою антагоністичною активністю щодо представників патогенної та умовно-патогенної флори. Крім того, бактерії роду Bacillus не утворюють біоплівок на слизових оболонках і тому не можуть безконтрольно персистувати в організмі, що зараз розглядається як один із найважливіших аспектів застосування пробіотичних препаратів. Бактерії роду B.subtilis є дуже поширеними в природі в тих об’єктах, з якими контактує людина (вода, повітря, харчові продукти), а отже, постійно надходять в організм і беруть участь у регуляції складу мікрофлори кишечника (Колоскова О.К. та співавт., 2014). Дані антагоністичні бактерії є стійкими до літичних і травних ферментів, зберігають життєздатність уздовж усього шлунково-кишкового тракту.

Кількість бацил у травному тракті і тривалість їх персистенції можна регулювати спеціально відпрацьованими дозами і курсами прийому препаратів (Sorokulova I., 2008).

Враховуючи той факт, що однією з найпоширеніших причин застосування антибіотиків у педіатрії є бактерійні ускладнення ГРВІ, нашу особливу увагу привернув штам Bacillus subtilis УКМ В-5020, що має здатність синтезувати секреторний інтерферон людини (Скроцька О.І. та спів–авт., 2012).

У той же час вищезазначений штам характеризується високою антагоністичною активністю щодо патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів (зокрема Shigella sonnei, Salmonella typhimurium, Esherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae), що зумовлена здатністю синтезувати до 70 різноманітних антибактеріальних речовин. Bacillus subtilis виділяють у просвіт кишечника субтилізин та ферменти, що допомагають руйнувати і виводити ендотоксини патогенної та умовно-патогенної флори. Крім того, ферменти Bacillus subtilis беруть участь у процесі пристінкового травлення. Дипіколінова кислота, що також виділяється Bacillus subtilis, є, з одного боку, додатковим фактором ерадикації патогенної та умовно-патогенної флори, з іншого боку, сприяє зростанню власної нормофлори (Псахис И.Б., Маковская Т.Е., 2014).

На основі штаму Bacillus subtilis УКМ В-5020 був створений пробіотик Субалін (виробництва ПрАТ «Біофарма»), що за рахунок вищезазначених властивостей проявляє антивірусну, антибактеріальну та імуномодулюючу дію, сприяє нормалізації якісного і кількісного складу кишкової мікрофлори. Препарат сприяє повному відновленню кількісного рівня власної мікрофлори кишечника (біфідобактерій, лактобацил, кишкової палички) та виведенню з кишечника патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів — стафілококів, ентеробактерій, дріжджоподібних грибів роду Candida.

Важливою особливістю терапевтичної дії препарату Субалін є антивірусна активність у результаті синтезу a-2-інтерферону. Інтерферон є важливим фактором імунітету, складовою першої лінії протиінфекційного захисту. Альфа-2-інтерферон, що синтезується Bacillus subtilis, є необхідним для розвитку Тh-1-імунної відповіді та активації макрофагів (Колоскова О.К. та співавт., 2014). Інтерферон a суттєво підвищує активність макрофагів та природних кілерів стосовно різних клітин-мішеней, інфікованих вірусом. У свою чергу, активовані макрофаги можуть виділяти про- та протизапальні речовини, що виступають основними складовими цитокінів, які регулюють місцеві запальні реакції. Перевагою інтерферонів є неспецифічний противірусний ефект, тобто з однаковою силою вони впливають на будь-які віруси незалежно від виду збудника.

Крім того, одним із цікавих ефектів інтерферонів є його здатність справляти антибактерійну дію за рахунок вироблення NO-синтетази, що є потужним бактерицидним фактором (Дранник Г.Н., Дудник В.М., 2010).

Таким чином, Субалін поєднує в собі властивість захисту нормальної мікрофлори кишечника від негативного впливу антибактерійних препаратів зі здатністю посилювати дію антибіотика та запобігати виникненню повторних вірусних інфекцій (Попович В.І., 2015).

Включення Субаліну в комплексне лікування дітей із дисбіозом кишечника, синдромом ендотоксикозу дозволяє купірувати клінічну симптоматику (астеновегетативний синдром та синдром хронічної інтоксикації), зменшує прояви диспептичного та больового синдромів.

Дітям із народження до 12 років препарат Субалін призначають для профілактики виникнення дисбіотичних проявів одночасно з антибіотиком по 1 дозі 2 рази на добу протягом курсу лікування антибактерійним препаратом. Для дорослих та дітей віком понад 12 років рекомендується застосовувати препарат Субалін форте, що містить вдвічі більше мікробних клітин B.subtilis УКМ В-5020 (2 • 109 мікробних клітин) порівняно з препаратом Субалін. Субалін форте застосовується по 1 капсулі 2 рази на добу. 

Таким чином, унікальність препарату Субалін обумовлена поєднанням здатності бацил пригнічувати ріст патогенної та умовно-патогенної флори та виробляти інтерферон, завдяки чому препарат проявляє антибактеріальну, противірусну та імуномодулюючу дію. Застосування препарату Субалін як додаткового засобу лікування бактерійних ускладнень ГРВІ разом з антибіотиком дозволяє досягти високої клінічної ефективності, максимальної ерадикації збудників інфекцій, запобігає подальшим рецидивам. Цей ефект додатково посилюється завдяки тому, що безпосередньо сама мікрофлора, відновленню якої сприяє Субалін, бере участь у процесах нормалізації місцевого та загального імунітету.