Газета «Новости медицины и фармации» 21-22(230-231) 2007

Продолжение. Начало в № 14(220)

При изучении ионных механизмов антиаритмогенного действия тиотриазолина выяснилось (табл. 1.6.), что данное соединение повышает концентрацию ионов Na⁺ в плазме и предупреждает ее повышение в эритроцитах и миокарде в условиях хлоркальциевой и аконитиновой аритмии. Тиотриазолин оказывает профилактическое действие в отношении изменения концентрации ионов К⁺ и уменьшает калий-натриевый коэффициент в плазме, увеличивает содержание ионов К⁺ и калий-натриевый коэффициент в эритроцитах и миокарде.

В сердечном цикле и электромеханическом сопряжении большую роль также играет трансмембранный транспорт Са²⁺. В работе Е.Г. Береговой изучено влияние тиотриазолина на высвобождение ионов Са²⁺ из нагруженных ими инвертированных везикул сарколеммы миокарда крыс. Оказалось, что добавленный в инкубационную среду тиотриазолин увеличивает пассивную аккумуляцию ионов Са²⁺ биомембранами, а также ускоряет выход Са²⁺ из везикул в α-фазу (быструю фазу). В β-фазе (медленной фазе) различия с контрольной серией опытов уменьшались (табл. 1.6.). То есть тиотриазолин ускоряет проникновение Са²⁺ внутрь клетки, что согласуется с его положительным инотропным действием, установленым В.С. Тишкиным (1990). Проведенный корреляционный анализ также показал, что изменение функции автоматизма, проводимости и абсолютного, рефрактерного периода миокарда при действии тиотриазолина и эталонных препаратов в условиях воспроизведения хлоркальциевой и аконитиновой аритмии зависит от способности изучаемых соединений изменять скорость пассивного транспорта Са²⁺.

Выраженный антиаритмический эффект тиотриазолина показан проф. Б.Н. Безбородько и др. (1995) при лечении больных с постинфарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом, осложненным мерцательной аритмией. Заслуживают внимания данные об уменьшении частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол после применения тиотриазолина (Лишневская В.Ю. и др., 2006). Препарат тиотриазолин вводили внутривенно 4 мл 2,5% раствора в течение 10 дней, с последующим применением таблеток в дозе 600 мг/сут. в течение трех месяцев.

Полученные данные совпадают с результатами исследований В.А. Боброва и др. (1993), которые выявили уникальную способность тиотриазолина уменьшать частоту желудочковых аритмий в остром периоде инфаркта миокарда, а, как известно, это одна из главных причин летальности при этом заболевании (Сычев О.С., 2003). Авторы объяснили выявленный антиаритмический эффект тиотриазолина его положительным влиянием на процессы метаболизма в кардиомиоцитах. Полученные результаты позволили рекомендовать тиотриазолин в качестве метаболического препарата для лечения ИБС у лиц пожилого возраста (Лишневская В.Ю. и др., 2006).

Таким образом, обстоятельно доказана антиаритмическая активность тиотриазолина, а также выяснено, что в механизме его противоаритмического действия и влияния на функции миокарда существенную роль играет антиишемический эффект и влияние на транспорт катионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺ через биологические мембраны.

Сердечная недостаточность

Как известно, тиотриазолин относится к синтетическим препаратам с метаболическим действием, его эффективно применяют при нарушении метаболизма миокарда, развивающемся при сердечной недостаточности (Визир А.Д. и др., 1996; Чекман И.С., 2002). В зависимости от патофизиологического механизма развития сердечной недостаточности выделяют четыре ее варианта:

1. Сердечная недостаточность, обусловленная уменьшением возврата венозной крови к сердцу (преднагрузка): развивается при кардиогенном и геморрагическом шоке, парезе сосудов, заболеваниях вен, значительной кровопотере.

2. Сердечная недостаточность, вызванная повышением сопротивления сердечному выбросу в определенном отделе сердца — возникает перегрузка миокарда (постнагрузка): развивается при пороках сердца и других патологических состояниях.

3. Сердечная недостаточность, обусловленная повреждением миокарда при инфекции, интоксикации, гипоксии и авитаминозе.

4. Смешанная форма сердечной недостаточности.

В патогенезе сердечной недостаточности ведущими являются: декомпенсация и ремоделирование сердца; активация и дисбаланс нейрогуморальной системы; системный дисметаболизм и периферическое ремоделирование; окислительный стресс; воспалительная и иммунная реакция. Исходя из ведущих патогенетических звеньев, сформировались основные пути медикаментозного улучшения систолической функции миокарда, представленные в ряде обзоров (Бобров В.О., Жарінов О.И., Журило Т.Е., 1997; Пархоменко А.Н., 1999; Амосова Е.Н., 2000; Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., 2000; Воронков Л.Г., 2003).

В современных подходах к лечению хронической сердечной недостаточности выделены следующие направления воздействия на декомпенсированный миокард: прежде всего улучшение насосной функции миокарда путем назначения гликозидов и негликозидных инотропных препаратов и уменьшение гемодинамической нагрузки на сердце; подавление окислительного стресса и моделирование активности нейрогуморальной системы; назначение препаратов, улучшающих периферический кровоток и метаболизм как скелетных, так и сердечной мышц. Последний тезис появился в обзорах о метаболической коррекции сердечной недостаточности несколько лет назад, а в справочниках по фармакологии и руководствах по клинической фармакологии, вышедших в начале и середине 90-х годов, эти указания отсутствуют. Целесообразность проведения метаболической терапии, направленной на избирательное улучшение метаболизма кардиомиоцитов, до настоящего времени не получила достоверного подтверждения. Не проведены многоцентровые исследования, в которых было бы четко доказано, что назначение препаратов метаболического действия существенно влияло на прогноз хронической сердечной недостаточности; либо упоминалось о благоприятном влиянии этих препаратов на статус пациентов, не сопровождающемся ухудшением их выживаемости (Воронков Л.Г., 2003).

Вместе с тем ни у кого не вызывает сомнений, что метаболические препараты безопасны и положительно влияют на клиническое течение заболевания. Количество таких препаратов стремительно увеличивается, они находят все более широкое применение в клинике (Амосова Е.Н., 2000; Визир В.А., 2001; Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., 2000; Лутай М.И., 2003; Шумаков В.А., 2004). Необходимо отметить, что разработкой принципов метаболической коррекции ишемических состояний различных органов на протяжении 20 лет занимались кафедры фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Запорожского медицинского института (ныне университета) под руководством академика НАН и АМН Украины, проф. А.Д. Визира и проф. В.В. Дунаева. За цикл работ в этом направлении им и коллективу авторов в 1999 г. была присуждена премия АМН Украины.

В середине 90-х годов была показана высокая эффективность применения тиотриазолина при комбинированном лечении стенокардии с нарушением кровообращения, сердечной недостаточностью различного генеза и функционального класса у лиц пожилого возраста. Положительное действие тиотриазолина проявляется в ускорении нормализации клинических показателей, экономизации обменных процессов в миокарде, снижении пред- и постнагрузки, оптимизации кардиогемодинамики на фоне уменьшения энергозатрат на гемодинамическую производительность, в росте толерантности к физической нагрузке, а также торможении ПОЛ (Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е., 1996; Крайдашенко О.В., 1996–1997). Обращает на себя внимание факт положительного эффекта применения тиотриазолина у лиц пожилого и старческого возраста, что открывает широкие перспективы для лечения этой группы больных и является одним из основних направлений геронтологии (Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г., 1993).

Кардиопротекторный препарат с метаболическим и антиоксидантным типом действия тиотриазолин существенно повышает эффективность базисных средств терапии сердечной недостаточности у лиц с гипертонической болезнью. Исследованиями, проведенными более чем у 150 больных с хронической сердечной недостаточностью, протекающей на фоне стенокардии напряжения, постинфарктного кардиосклероза (Кошля О.В., 2000) или гипертонической болезни и симптоматической почечной артериальной гипертензии (Пузик С.Г., 2000; Кошля В.И. и др., 2004), показано, что после курсового применения в комплексном лечении тиотриазолина в дозе 2,0 мл 2,5% раствора 2 раза в сутки внутримышечно в течение 16–18 дней отмечалось более выраженное влияние капотена и кардила на показатели системного кровообращения.

У больных наблюдалось более значительное увеличение сердечного выброса и регионарного кровообращения на фоне повышения эффективности работы левого желудочка и увеличения скорости сокращения и расслабления миокарда задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки. Показана роль чрезмерного накопления продуктов липопероксидации в повышении артериального давления, что подтверждалось достаточным уровнем корреляции между содержанием малонового диальдегида и уровнем диастолического артериального давления у больных как первой группы (соответственно по стадиям СН: І ст. = +0,548; ІІА ст. = +0,675; ІІБ ст. = +0,483), так и второй группы (І ст. = +0,521; ІІА ст. = +0,594; ІІБ ст. = +0,618). Из менения в системе «ПОЛ — антиоксидантная защита» также играют важную роль в формировании гипертрофии левого желудочка. Содержание продуктов липопероксидации повышается при одновременном увеличении массы миокарда левого желудочка. На ранних этапах развития сердечной недостаточности у больных первой и второй группы это компенсируется активацией ферментов, но в дальнейшем приводит к истощению механизмов антиоксидантной защиты, что значительно усложняет проведение эффективного лечения.

Применение тиотриазолина при хронической сердечной недостаточности, протекающей на фоне гипертонической болезни или симптоматической почечной артериальной гипертензии, позволяет существенно снизить (на 20,8 %) уровень малонового диальдегида, диеновых конъюгатов (на 34,6 %) и повысить активность каталазы (на 15,0 %).

С.Г. Пузик (2000), В.И. Кошля и соавт. (2004) рекомендовали назначать тиотриазолин всем больным хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертензией (независимо от этиологии гипертензивного синдрома), курсом 16–18 дней по 2,0 мл 2,5% раствора внутримышечно. В процессе курсового лечения тиотриазолин создает условия для более полной гемодинамической реализации действия капотена и кардила в комплексной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью разных стадий, которая протекает на фоне гипертонической болезни или симптоматической почечной артериальной гипертензии. Сокращалось на 3–5 дней пребывание пациентов в стационаре и существенно повышалось качество их жизни.

О.В. Кошля (2000) также отмечает потенцирующее действие тиотриазолина на эффективность применения препаратов дилтиазема и нитрета у больных с сердечной недостаточностью, протекающей на фоне стенокардии напряжения или постинфарктного кардиосклероза. Было установлено усиление функции сокращения и расслабления миокарда за счет более выраженного снижения пред- и постнагрузки. Установленное потенцирующее действие тиотриазолина при комплексном применении его с другими препаратами стало основой целого направления в создании новых комплексных лекарственных средств (Патент 74982. МПК А61К31/343. Антиаритмічний лікарський засіб; Патент 73648. МПК А61К31/4015. Церебропротекторний і ноотропний лікарський засіб «Ноотрил» у вигляді розчину для ін'єкцій; Патент 2268711. МПК А61К9/08. Церебропротекторное и стресспротекторное лекарственное средство «Ноотрил» в растворе для инъекций).

Роль средств метаболической направленности в стратегии лечения сердечной недостаточности определена недостаточно четко. Ожидается, что данный класс лекарственных средств окажет позитивное влияние на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы, а также будет способствовать торможению интенсивности апоптоза и оксидативного стресса в сердечной мышце и эндотелии сосудов, а, как известно, именно с этими факторами исследователи связывают прогрессирование сердечной дисфункции.

В ряде клинических наблюдений была показана высокая эффективность применения тиотриазолина при комбинированном лечении стенокардии с нарушением кровообращения, сердечной недостаточностью различного генеза и функционального класса у лиц пожилого возраста. Положительное действие тиотриазолина проявлялось в ускорении нормализации клинических показателей, экономизации обменных процессов в миокарде, снижении пред- и постнагрузки, оптимизации кардиогемодинамики на фоне уменьшения энергозатрат на гемодинамическую производительность, в росте толерантности к физической нагрузке, а также торможении оксидативного стресса (Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е., 1996; Крайдашенко О.В., 1996–1997).

Обращает на себя внимание факт положительного эффекта применения тиотриазолина у лиц пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью, что открывает широкие перспективы для лечения этой группы больных и является одним из основных направлений геронтологии (Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г., 1993).

Тиотриазолин существенно повышает эффективность базисных средств терапии сердечной недостаточности у лиц с гипертонической болезнью. Исследованиями, проведенными более чем у 150 больных с хронической сердечной недостаточностью, протекающей на фоне стенокардии, постинфарктного кардиосклероза (Кошля О.В., 2000) или гипертонической болезни и симптоматической почечной артериальной гипертензии (Пузик С.Г., 2000; Кошля В.И. и др., 2004), после курсового применения в комплексном лечении тиотриазолина отмечалось более выраженное влияние иАПФ и β-блокатора на показатели системного кровообращения. В этих работах была показана прямая зависимость между выраженностью оксидативного стресса, уровнем артериального давления и выраженностью гипертрофии левого желудочка, что позволило авторам рекомендовать назначение тиотриазолина всем больным хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертензией (независимо от этиологии гипертензивного синдрома), курсом 16–18 дней по 2,0 мл 2,5% раствора внутримышечно дважды в день.

1.6. Аддитивные и плейотропные эффекты тиотриазолина

Оказывая нормализующее влияние на энергетический метаболизм кардиомиоцитов и антиоксидантное действие, тиотриазолин проявляет целый ряд других положительных эффектов, которые были отмечены многими исследователями во время клинических наблюдений. Одни авторы описали отчетливую аддитивную активность тиотриазолина — способность потенцировать эффекты базисных препаратов и уменьшать их системную токсичность. Потенцирующее действие тиотриазолина на эффективность действия антагонистов кальция и нитратов при лечении больных с сердечной недостаточностью, возникшей на фоне стенокардии напряжения или постинфарктного кардиосклероза, было показано в работе О.В. Кошли (2000).

Плейотропные эффекты тиотриазолина — антиагрегантный, липидоснижающий, эндотелийпротекторный и противоотечный — были выявлены в ходе целого ряда экспериментальных и клинических работ (Візір А.Д. та ін., 1994; Белай И.М., 1997; Дунаев В.В. и др., 2002; Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Волошин Н.А., Пономаренко В.Н. и др., 2002; Синоверська О.Б., 1999–2000).

Влияние тиотриазолина на транспорт катионов через биологические мембраны лежит в основе тенденции к нормализации показателей агрегационных свойств крови (Візір А.Д., Григор'єва З.Є., Полівода С.В., 1994). Показательными оказались их исследования изменений агрегационных свойств крови у больных со стенокардией как І–ІІ, так и III–IV ФК на фоне применения тиотриазолина. Установлено статистически достоверное снижение процента агрегации тромбоцитов в группах больных со стенокардией І–ІІ и III–IV ФК после лечения тиотриазолином: соответственно 16,67 ± 2,29 % и 24,63 ± 1,59 % (норма 17,0 ± 3,0 %) против 30,95 ± 2,07 % и 31,11 ± 2,0 % до лечения (р < 0,001; р < 0,05). Установлено также достоверное повышение коэффициента агрегации эритроцитов у этих двух групп больных стенокардией разных функциональных классов: 0,77 ± 0,04 до лечения и соответственно 0,97 ± 0,04 и 0,87 ± 0,03 — после курса лечения тиотриазолином (норма 1,0 ± 0,01). После проведенной терапии коэффицент деформации эритроцитов существенно не изменялся у больных стенокардией І–ІІ ФК и значительно повышался у больных стенокардией III–IV ФК — с 0,47 ± 0,05 до 0,76 ± 0,02.

Таким образом, получены четкие доказательства улучшения реологических свойств крови у больных ИБС после лечения тиотриазолином. Антитромболитическая терапия занимает одно из центральных мест в лечении больных ИБС (Голиков А.П., Зверева Т.В., 1992; Дзяк Г.В., 2003; Пархоменко А.Н., 2003). Средства, влияющие на реологические свойства крови, относятся к кардиопротекторам непрямого действия. Они уменьшают нагрузку на миокард, снижая таким образом вероятность развития нарушений метаболизма в сердечной мышце (Чекман И.С. и др., 2003).

К кардиопротекторам непрямого действия относятся:

1. Антигипертензивные средства различного механизма действия: а) диуретики; б) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; в) блокаторы рецепторов ангиотензина II; г) антагонисты эндотелина и антагонисты кальция; д) ингибиторы нейтральной эндопептидазы и АПФ.

2. Средства, влияющие на реологические свойства крови: а) ингибирующие агрегацию тромбоцитов; б) антикоагулянты.

3. Препараты, влияющие на липидный обмен: а) гиполипидемические средства; б) препараты ненасыщенных жирных кислот.

Тиотриазолин относится как к прямым, так и к непрямым кардиопротекторам. Противолипидемическое действие препарата показано как в эксперименте, так и в клинике (Белай И.М., 1997; Дунаев В.В. и др., 2002; Дейнега В.Г. и др., 2002). В опытах, проведенных на половозрелых белых крысах линии Вистар, у которых вызывали экспериментальную гиперлипидемию с последующим введением тиотриазолина и препаратов сравнения — α-токоферола ацетата или никотиновой кислоты, были получены следующие результаты. Через 5 суток после окончания эксперимента установлено умеренное снижение содержания общего холестерина сыворотки крови — на 23,1 % (табл. 1.7.) в группе животных, которые получали тиотриазолин.

В группе применения никотиновой кислоты уровень холестерина снижался на 15,8 % (p < 0,05). В то же время никотиновая кислота вызывала существенное гипотриглицеридемическое действие (снижение уровня триглицеридов на 48,1 %). Уровень триглицеридов и β-липопротеидов имел тенденцию к снижению при введении тиотриазолина. При этом никотиновая кислота вызывала незначительное торможение липоидоза в ткани аорты и уровень холестерина снижался на 13,7 %.

Профессор В.Г. Дейнега с соавт. первыми показали, что комплексное лечение стенокардии с использованием тиотриазолина приводило к снижению содержания общего холестерина, повышению ЛПВП и снижению ЛПНП, что авторами расценено как противолипидемическое действие препарата. Все авторы, применяющие тиотриазолин при лечении стенокардии и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, отмечают его выраженное антиоксидантное действие, проявляющееся в снижении содержания диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Одновременно наблюдалось повышение активности каталазы и увеличение содержания витамина Е в плазме, что способствует улучшению энергетических обменных процессов в миокарде (Сиволап В.В., Поливода С.М., Визир В.А., 1995; Горчакова Н.А., Олейник С.А., Гаркавая Е.Г., 2000; Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Волошин Н.А., Пономаренко В.Н., 2002; Яковлєва О.О., Савченко Н.П., Стопінчук О.В., 2004).

Препараты с антиоксидантной активностью относятся к кардиопротекторам (Чекман И.С., 2003). Однако методологические аспекты изучения эффективности антиоксидантной и метаболической терапии остаются спорными и противоречивыми, на что указано в работе О.О. Яковлевой, Н.П. Савченко, О.В. Стопинчук (2004). Авторы отмечают, что среди первоочередных противоречий следует вспомнить, что в отечественной науке еще в послевоенные годы в СССР первопроходцами в проблемах свободнорадикальной патологии и роли активных форм кислорода в развитии патологии были академики Б.Н. Тарусов (1962), Н.М. Эммануэль (1961–1977), В.А. Владимиров (1972), на основе работ которых была создана всесоюзная программа «Биоантиоксидант», в рамках которой сотрудничали многие научные коллективы. Однако приоритетные отечественные исследования мирового уровня не завершились до настоящего времени ни одним многоцентровым исследованием в странах СНГ с целью доказательства необходимости антиоксидантной терапии.