Газета «Новости медицины и фармации» 21-22(230-231) 2007

Серед основних причин смертності в Україні провідні позиції посідають захворювання системи кровообігу. На сьогодні ці патологічні стани є важливою медичною й соціально-економічною проблемою для суспільства.

Ураховуючи поширеність і прогресивне збільшення захворюваності й смертності від патології системи кровообігу у світі, розробка принципово нових і покращання вже відомих антитромботичних препаратів є особливо актуальним завданням. З появою в середині 80‑х років низькомолекулярних гепаринів (НМГ) і проведенням надалі численних клінічних досліджень з метою оцінювання їхньої ефективності схеми лікування та профілактики тромбоемболічних ускладнень зазнали суттєвих змін.

НМГ мають низку очевидних переваг порівняно з нефракціонованими гепаринами (НФГ). У першу чергу слід відзначити більшу тривалість дії й більш передбачуваний антикоагулянтний ефект за меншої частоти тромбоцитопеній. НМГ мають високу біодоступність при підшкірному введенні й достатньо тривалий період напіввиведення, що дає змогу вводити їх підшкірно 1–2 рази на добу. Крім того, застосування НМГ не потребує моніторування стану системи згортання крові, що є привабливою й практичною альтернативою складній та ненадійній процедурі антикоа-гулянтної терапії за допомогою НФГ.

Клексан^® (еноксапарин) на сьогодні є визнаним світовим лідером серед низькомолекулярних гепаринів, що має найбагатший досвід застосування (140 млн пацієнтів) і найбільшу доказову базу щодо ефективності й безпечності в профілактиці/лікуванні тромботичних станів і комплексній терапії гострого коронарного синдрому (ГКС). Його характерною рисою є максимальна антитромботична активність при мінімальному ризику кровотеч.

Еноксапарин в 2,5 раза ефективніший за нефракціоновані гепарини і в 3 рази — за декстран щодо зниження в групах високого ризику тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок, має високий ступінь спорідненості до антитромбіну-III й подвійний механізм дії на каскад згортання крови. Еноксапарин пригнічує тромбін, але при цьому діє ще на протромбіназу (фактори Xa и V, кальцій, фосфоліпід). Мінімальна дія еноксапарину на функціональну активність тромбоцитів є важливою в профілактиці кровотеч і тромбозів. Цьому сприяє також його мінімальне зв'язування з клітинами ендотелію. Антикоагулянтна активність 1 мг еноксапарину еквівалентна ефекту 0,107 мг НФГ за внутрішнім шляхом згортання крові. Якщо згортання крові запускається зовнішнім шляхом, основна дія НФГ пов'язана з блокуванням каталітичної активності тромбіну, тоді як еноксапарин не тільки інгібує активність тромбіну, але й запобігає утворенню нових молекул тромбіну. Його короткі ланцюги опосередковано впливають на тромбін і лише інгібують протромбіназний комплекс. Еноксапарин не впливає на агрегацію тромбоцитів, спричинену АДФ, адреналіном, колагеном й арахідоновою кислотою.

Дослідження профібринолітичної активності еноксапарину щодо впливу на рівні протеїну С і тканинного активатора плазміногену (ТАП) показало, що при внутрішньовенному введенні він не впливає на рівень протеїну С, але підвищує рівень ТАП у пацієнтів, яким вводився в дозах понад 7500 анти-Xa-одиниць активності. Активність ТАП сягала максимуму через 3 год і поверталась до норми протягом 24 год. При підшкірному введенні еноксапарин не впливав на протеїн С або ТАП у перші 24 год. У разі продовження ін'єкцій рівень ТАП зростав, а рівень протеїну С залишався незмінним. Відповідно до цих даних сьогодні вважають, що еноксапарин здатен впливати на механізм ендотеліального вивільнення зі значним збільшенням у кровотоку ТАП, що підвищує його антитромботичну дію.

Еноксапарин вважається НМГ № 1 завдяки максимальному співвідношенню анти-Ха- й антитромбінової активності, що становить 4 : 1 і вигідно відрізняє його за сукупністю клініко-фармакологічних ефектів від усіх інших антитромбінів.

Еноксапарин має широкий спектр показань з метою пригнічення згортання крові у венах і артеріях, а також для профілактики можливих гострих або хронічних ускладнень тромбозу вен або артерій. Основні показання до клінічного застосування еноксапарину: гострий інфаркт міокарда й нестабільна стенокардія, у тому числі перед черезшкірними коронарними втручаннями; тромбоемболії легеневої артерії; профілактика тромбоутворення й тромбоемболічних ускладнень при оперативних втручаннях у хірургії, травматології й ортопедії, хірургії периферичних артерій, профілактика коагуляції в системі екстракорпорального кровотоку під час проведення гемодіалізу; тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок. Перспективними є також інші напрями клінічного застосування.

Сьогодні як антитромбінова терапія при нестабільній стенокардії й інфаркті міокарда без елевації сегмента ST рекомендується застосування НМГ. Ефективність НМГ й еноксапарину зокрема доведена численними клінічними випробуваннями і метааналізами. Так, результати досліджень ефективності НМГ у додаванні до аспірину в ранньому лікуванні ГКС без елевації сегмента ST — FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) з дальтепарин ом, FRAX.I.S. з надропарином, TIMI II B (Thrombolysis in Myocardial Infarction ІІ B Trial) з еноксапарином продемонстрували рівнозначну здатність НМГ знижувати ризик розвитку ІМ і смерті у хворих із нестабільною стенокардією та ІМ без зубця Q. Однак з усіх НМГ лише еноксапарин згідно з даними дослідження ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study) більш суттєво, ніж НФГ, зменшував сумарний ризик розвитку коронарних подій (ІМ, рецидив стенокардії, смерть) і частоту екстрених операцій реваскуляризації міокарда. На відміну від дальтепарину й надропарину, вивчення яких при ГКС фактично завершилось після закінчення зазначених досліджень, порівняння еноксапарину й НФГ не обмежилось дослідженнями ESSENCE і TIMI ІІ B. У подальших відкритих рандомізованих дослідженнях ACUTE II, INTERACT та A to Z отримані підстави для заміни НФГ на еноксапарин у хворих, які отримували не лише ацетилсаліцилову кислоту, а й блокатори глікопротеїнових IIb/IIIa-рецепторів тромбоцитів ептифібатид і тирофібан. Крім того, у великому порівняльному дослідженні SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularisation, and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) можливість заміни НФГ на еноксапарин продемонстрована для хворих з ГКС та ранньою інвазивною стратегією лікування.

Під час об'єднаного аналізу даних основних досліджень порівняння еноксапарину з НФГ при ГКС без елевації сегмента ST показані переваги еноксапарину перед НФГ за показником зниження ризику таких серйозних несприятливих подій, як ІМ і смерть. Ці переваги досягались без суттєвого додаткового ризику великих кровотеч і збільшення потреби в застосуванні препаратів крові для лікування цих кровотеч.

Отже, еноксапарин має очевидні переваги перед іншими, офіційно рекомендованими для лікування ГКС без елевації сегмента ST антитромбінами, а саме: значну (за кількістю досліджень і кількістю хворих, що взяли в них участь) доказову базу, кращі результати лікування порівняно з НФГ. Завдяки цьому він посів особливе місце в чинних рекомендаціях і нині є найбільш застосовуваним гепарином у лікуванні ГКС без елевації сегмента ST у країнах, що брали участь у регістрі GRACE (the Global Registry of Acute Coronary Events). Вже тривалий час еноксапарин розглядається як стандарт антитромбінової терапії ГКС без елевації сегмента ST і виступає в ролі препарату порівняння під час оцінювання нових антитромботичних засобів у цієї категорії хворих.

Найважливішим елементом доказової бази еноксапарину при ГКС слід вважати дослідження EхTRACT-TIMI 25 (The Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment), у якому на досить великій кількості хворих (понад 20 тис.) переконливо продемонстровані переваги еноксапарину перед НФГ у пацієнтів з ГКС і стійкою елевацією сегмента ST, яким проводили тромболітичну терапію. Зокрема, серед пацієнтів з інфарктом міокарда та елевацією сегмента ST, які першочергово отри -мували фібринолітичну терапію й додаткову антитромботичну терапію еноксапарином або НФГ з подальшим проведенням черезшкірного коронарного втручання, застосування еноксапарину знижувало ризик смерті або рецидиву інфаркту міокарда протягом фази лікування до черезшкірного коронарного втручання й такі переваги зберігались після процедури протягом 30 діб.

Враховуючи той факт, що щорічно в усьому світі виконується понад 1 млн процедур черезшкірного коронарного втручання, результати дослідження PCI-ExTRACT-TIMI 25 досить своєчасно виявили незадовільні потреби лікарської терапії на сучасному етапі, коли застосовується черезшкірне коронарне втручання. НФГ був основним антикоагулянтним засобом для застосування під час черезшкірних коронарних втручань, незважаючи на його численні недоліки. Дослідження PCI-ExTRACT-TIMI 25 показало, що еноксапарин є ефективним, безпечним і легко застосовуваним методом антитромботичної терапії у пацієнтів, яким виконується черезшкірне коронарне втручання для лікування ГКС з елевацією сегмента ST. Результати дослідження ExTRACT-TIMI 25 демонструють, що у хворих з ГКС та елевацією сегмента ST, яким проведено тромболізис, лікування еноксапарином протягом 7 діб перевершує рекомендовану нині лікувальну стратегію — інфузію НФГ протягом 48 год.

Отримані результати підтверджують дані дослідження STEEPLE, у якому було продемонстровано переваги профілю безпечності еноксапарину порівняно з НФГ у пацієнтів, яким виконано планове черезшкірне коронарне втручання; ці результати дають змогу скласти повну картину застосування еноксапарину при всіх тромботичних станах і слугують доповненням до даних дослідження 50 000 пацієнтів, у яких вивчалась ефективність застосування еноксапарину при серцево-судинних захворюваннях. Можливість внутрішньовенного застосування НМГ (еноксапарину) у хворих з ГКС та елевацією сегмента ST, які отримують еноксапарин підшкірно, при черезшкірних коронарних утручаннях уперше була продемонстрована на конгресі Європейської асоціації кардіологів у 2005 році в Стокгольмі, де були подані результати дослідження STEEPLE.

Тому на сьогодні вважається перспективним уведення низькомолекулярного гепарину еноксапарину у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST перед черезшкірним коронарним утручанням.

Низькомолекулярні гепарини, зокрема еноксапарин, нині є потенційною заміною НФГ. На відміну від НФГ еноксапарин забезпечує стабільний рівень антикоагуляції без необхідності лабораторного моніторування показників гемостазу (АЧТЧ). Суттєвим є і економічний аспект лікування: згідно з проведеними численними фармакоекономічними дослідженнями, терапія НМГ дає змогу досягти позитивного економічного ефекту за рахунок кращих наслідків захворювання та скорочення витрат на лабораторні дослідження, зниження частоти повторних госпіталізацій, а також проведення інвазивних втручань.