Статья опубликована на с. 71-74
Важным аспектом лечения инфекций дыхательных путей является своевременное назначение соответствующей антибиотикотерапии первой линии с целью максимальной эрадикации бактерий. Поскольку большинство антибактериальных препаратов, появившихся на фармацевтическом рынке на протяжении последних десятилетий, имеют схожие показания к применению, выбор оптимального препарата для лечения инфекций дыхательных путей может быть непростой задачей, которая должна решаться с учетом локальных эпидемиологических данных относительно антибиотикорезистентности, локализации инфекции и особенностей фармакодинамики/фармакокинетики отдельных препаратов.
10–11 сентября в рамках Международного конгресса «Человек и лекарство — Украина» состоялась конференция «Выбор антибиотика для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей: бета-лактамы, фторхинолоны или макролиды?», на которой были рассмотрены актуальные вопросы рационального назначения антибактериальных препаратов при заболеваниях дыхательных путей: негоспитальной пневмонии, острых тонзиллофарнигитах, острых средних отитах.
С докладом «Важность результатов клинических исследований и оценка факторов риска внебольничных инфекций дыхательных путей при выборе антибиотика: бета-лактамы, макролиды или фторхинолоны?» выступил профессор респираторной медицины, глава департамента патофизиологии и трансплантологии Миланского университета, директор отделения кардио-пульмонологии IRCCS Fondazione Ca Granda Ospedale Magglore, Милан, Италия, директор подразделения кистозного фиброза взрослых регионального медицинского центра КФ Ломбардии Francesco Blasi (Италия).
Заболевания органов дыхательной системы занимают четвертое место (15 %) среди всех причин смерти в странах Европейского союза. Наибольшая доля смертей от заболеваний органов дыхания приходится на рак легких (5,8 %) и пневмонию (3,5 %) [1]. Высокая заболеваемость и смертность от инфекций нижних дыхательных путей во многом обусловлены разнообразием серотипов и полирезистентностью микроорганизмов [2]. Мониторинговые исследования антибиотиков играют важную роль и помогают решить такие вопросы [3]:
— разработка рекомендаций по эмпирической антибиотикотерапии;
— определение принципов применения противомикробных средств;
— обучение всех причастных к применению противомикробных препаратов;
— мониторинг антибактериальной активности и, следовательно, целесообразности применения доступных противомикробных препаратов;
— направление усилий на борьбу с госпитальными инфекциями;
— определение проблемы резистентности и создание рекомендаций относительно альтернативного лечения;
— мониторинг изменений в резистентности микроорганизмов на местном и международном уровне.
В отчете 2012 года, составленном на основании данных Европейской сети мониторинга атибиотикорезистентности (EARS-Net), как и в предыдущие годы, сообщается о значительных различиях чувствительности S.pneumoniae в большинстве стран Европы [4]. В ряде стран доля пенициллин-нечувствительных штаммов составляет менее 10 %, однако в четырех странах этот показатель выше 25 %. Также установлено, что для большинства стран показатель нечувствительности к макролидам более высокий, чем к пенициллинам. На протяжении последних нескольких лет среди пневмококковых штаммов доминировали серогруппы 1, 3, 7 и 19. На сегодняшний день большинство серогрупп 1, 3 и 7 оказались чувствительными к пенициллину и макролидам, однако 27 % штаммов серогруппы 19 имеют сниженную чувствительность к этим антибиотикам [4]. Приведенные данные свидетельствуют о важности локальных исследований антибиотикорезистентности. В Украине профиль резистентности основных респираторных патогенов был изучен в ходе исследования SOAR. Исследование антибиотикорезистентности SOAR проводится на Ближнем Востоке, в Африке, Латинской Америке, Азиатско-Тихо–океанском регионе и Украине с 2002 года при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн». В рамках исследования SOAR проводится мониторинг антибиотикорезистентности четырех основных микроорганизмов, вызывающих негоспитальные инфекции дыхательных путей: S.pneumonia, H.influenzae, S.pyogenеs и M.catarhalis [5].
Профессор Francesco Blasi отметил, что в ряде исследований было подтверждено, что к факторам риска развития внебольничной пневмонии относятся курение, злоупотребление алкоголем, недостаточное питание, контакт с детьми, несоблюдение гигиены полости рта, отсутствие вакцинации против вируса гриппа и S.pneumonia [6], а также пожилой возраст и связанная с ним полипрагмазия (назначение 10 и более препаратов) [7], аспирационная пневмония [8]. В ретроспективном многоцентровом когортном исследовании, проведенном K. Komiya et al., было продемонстрировано, что аспирационная пневмония имеет тесную связь со смертностью после поправки на вид пневмонии, общий соматический статус и неудачи в лечении, связанные с резистентными штаммами патогенов [8].
Характеристика возбудителей пневмонии является независимым предиктором повторной госпитализации [9]. Стратификация факторов риска наличия мультирезистентных патогенов у пациентов с внебольничной пневмонией была изучена в проспективном исследовании с участием 935 пациентов в период с 2008 по 2010 год. Были проанализированы различные факторы риска, такие как госпитализация продолжительностью более 2 суток за последние 90 дней, пребывание в домах престарелых, инфузионная терапия и лечение ран в домашних условиях, хронический диализ, наличие члена семьи, инфицированного мультирезистентным патогеном, иммуносупрессия, предшествующая противомикробная терапия за последние 90 дней. Результаты исследования показали, что разные факторы риска имеют разную значимость для прогнозирования мультирезистентности, а хроническая почечная недостаточность является независимым предиктором наличия мультирезистентных патогенов у пациентов с внебольничной пневмонией. Полученные данные свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода при проведении эмпирической антибиотикотерапии [10].
Так, большинство рекомендаций по лечению пневмонии предписывают назначение эмпирической терапии с применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия. В исследовании M.B. Rothberg et al., включившем 85 097 пациентов, 37,5 % получали основанную на рекомендациях комбинированную терапию (один препарат против MRSA (метициллинрезистентный золотистый стафилококк), второй — против синегнойной палочки), остальные пациенты (62,5 %) получали терапию, не основанную на рекомендациях. Диагноз пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи, устанавливался в случае наличия у пациента терминальной стадии заболевания почек или гемодиализа в течение первых 2 дней пребывания в стационаре, если пациент был переведен из другого медицинского учреждения или выписан из больницы в течение последних 90 дней, в случае приема иммуносупрессантов. В этом исследовании не было выявлено взаимосвязи терапии, основанной на рекомендациях, с более низкой скорригированной смертностью, продолжительностью госпитализации или расходами по результатам какого-либо анализа. Необходимы лучшие критерии для выявления пациентов группы риска наличия инфекции, вызванной мультирезистентными патогенами, которые могли бы получить пользу от применения противомикробных препаратов широкого спектра действия [11].
В связи с продолжающейся в научных сообществах дискуссии о необходимости добавления макролидов к β-лактамным антибиотикам в ходе конференции обсуждались результаты исследования C. Rodrigo et al. при участии 5240 взрослых пациентов с негоспитальной пневмонией. Комбинированная терапия была назначена 3239 (61,8 %) больным. Общая частота 30-дневной смерти в стационаре составила 24,4 %. В многофакторной модели комбинированная терапия была связана со снижением 30-дневной смерти у пациентов со среднетяжелым (отношение шансов (ОШ) 0,54; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,72) и тяжелым течением негоспитальной пневмонии (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,60–0,96), однако не у пациентов с нетяжелой пневмонией [12]. В исследовании L. Ambroggio et al. сравнивался эффект монотерапии β-лактамным антибиотиком с комбинированной терапией β-лактамным антибиотиком и макролидом на клинические исходы у 20 743 детей (1–18 лет), поступивших в стационар с негоспитальной пневмонией. Авторы исследования сделали вывод, что у пациентов школьного возраста комбинированная терапия позволила сократить срок пребывания в стационаре (относительный риск (ОР) 0,80; 95% ДИ 0,75–0,86), хотя не повлияла на частоту повторных госпитализаций (ОР 0,69; 95% ДИ 0,41–1,12) [13]. N. Garin et al. провели сравнительное исследование эффективности монотерапии β-лактамом и комбинированной терапии (β-лактам и макролид) при внебольничной пневмонии средней тяжести. В нем приняли участие 602 пациента, рандомизированных в 2 группы: 300 — в группу монотерапии и 302 — комбинированной терапии. В качестве первичной конечной точки рассматривалось достижение клинической стабильности на 7-й день терапии, в качестве дополнительных — поступление в ОИТ, появление плеврального выпота, средняя продолжительность госпитализации, внесение изменений в начальную антибиотикотерапию, смертность в стационаре –(30-е и 90-е сутки), повторная госпитализация (30-е и 90-е сутки) и новый случай развития пневмонии на протяжении 30 дней. Исследование не выявило меньшей эффективности монотерапии β-лактамом у больных, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии средней тяжести. У пациентов, ифицированных атипичными патогенами, либо у тех, которые болели пневмонией категории IV по индексу тяжести пневмонии, наблюдалось более медленное достижение клинической стабильности при монотерапии [14]. Основываясь на вышеприведенных данных, профессор Blasi сделал вывод, что на сегодняшний день преимущества комбинированной терапии были продемонстрированы в основном у госпитализированых пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией.
На сегодняшний день для улучшения вероятности положительных результатов лечения негоспитальной пневмонии необходима более ранняя диагностика инфекции, выбор соответствующего антибиотика с определением его чувствительности in vitro, а также оптимизация терапии с использованием принципов фармакокинетики (ФК)/фармакодинамики (ФД) [15].
ФК- и ФД-параметры — важнейшие критерии, определяющие эффективность антимикробной терапии и являющиеся рациональной основой для установления клинически значимых пограничных концентраций. При разработке адекватных режимов дозирования антибиотиков и выборе оптимальной эмпирической терапии следует преду-сматривать возможность сопоставления режимов дозирования антибиотиков с ФК/ФД-параметрами, необходимыми для эффективной терапии инфекций, вызванных новыми антибиотикорезистентными штаммами.
Фармакокинетика антимикробных препаратов складывается из таких процессов, как абсорбция, метаболизм, распределение в биологических жидкостях и тканях, выведение из организма. Фармакодинамические параметры отражают активность антибиотика или зависимость между концентрацией антибиотика в плазме или тканях и его антимикробным эффектом. Активность антибиотика определяется таким показателем, как минимальная подавляющая концентрация (МПК) — концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Она характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность.
Существует два типа антимикробной активности: времязависимый (β-лактамы, макролиды) и дозозависимый (аминогликозиды, фторхинолоны), что непосредственно влияет на оптимизацию режимов дозирования антибиотиков. Очевидно, чтo при применении препаратов с выраженной зависимостью бактерицидного действия от концентрации и обладающих постантибиотическим эффектом режим дозирования должен обеспечивать достижение максимально высоких концентраций антибактериального препарата в организме при достаточно длительных интервалах между их введениями. Если антибактериальный препарат лишен указанных свойств, то основным требованием к режиму дозирования является поддержание стабильных концентраций препарата. Учет параметров ФК/ФД важен для определения эффективного режима дозирования, необходимого для обеспечения максимальной эрадикации бактерий [16].
В своей лекции профессор Francesco Blasi остановился и на продолжительности лечения негоспитальной пневмонии. Так, у пациентов, отвечающих на терапию, длительность лечения не должна превышать 8 дней. Биомаркеры, в частности прокальцитонин, могут помочь определиться с более короткой длительностью лечения [17]. В исследовании S. Alberti (2012) было показано, что у большинства пациентов (n = 349) достижение клинической стабильности происходит на 7-е сутки согласно критериям ATS 2001 [18].
Профессор Francesco Blasi отметил, что все пациенты с негоспитальной пневмонией должны подлежать ранней мобилизации. Пациентам с острой дыхательной недостаточностью следует вводить низкомолекулярные гепарины. Стероиды не рекомендуются при лечении пневмонии [17].
Также в рамках конференции прозвучал доклад Ф.И. Лапия «Инфекционные воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Практические советы. Острый фаринготонзиллит», в котором рассматривались основные аспекты дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных фаринготонзиллитов, а также выбора и продолжительности антибактериальной терапии при данной патологии. Особое внимание уделялось большей клинической эффективности цефалоспоринов при лечении бактериального фаринготонзиллита по сравнению с пенициллином [19]. Так, согласно данным D. Adam, 5-дневный курс лечения цефуроксима аксетилом был эффективнее 10-дневного курса лечения феноксиметилпенициллином у детей и взрослых с фаринготонзиллитом, вызванным β-гемолитическим стрептококком группы А. В этом исследовании достоверно большее количество пациентов, проходивших короткий курс лечения цефуроксима аксетилом, имело положительный клинический (97 против 84 %, р = 0,001) и микробиологический ответ (90 против 84 %, р = 0,001) [20]. Эти данные были подтверждены в работе W.M. Gooch. W.M. Gooch провел ретроспективный анализ 7 сравнительных исследований цефуроксима аксетила и пенициллина V у пациентов с тонзиллофарингитом. Этот анализ подтвердил результаты отдельных исследований и подчеркнул превосходство короткого, 4–5-дневного курса цефуроксима аксетила над стандартным 10-дневным назначением пенициллина V. Автор статьи подчеркнул, что на фоне возрастающей проблемы чрезмерной и порой нерациональной антибиотикотерапии применение более коротких курсов цефуроксима аксетила у больных со стрептококковым тонзиллофарингитом является хорошей альтернативой [21].
В докладе Ф.Б. Юрочко «Легко с отитом» рассматривались вопросы клинического течения и диагностики острого среднего отита у детей и критериев выбора антибактериального препарата с учетом факторов резистентности. Докладчик подчеркнул, что к препаратам I ряда в лечении острого среднего отита относится амоксициллин (в дозе 80–90 мг/кг/день).
Препаратом выбора при наличии оталгии (умеренной или выраженной), температуры выше 39 °С, а также у пациентов, для которых важна дополнительная защита от β-лактамаза-положительных H.influenzae и M.catarhalis, является высокодозовый амоксциллин/клавуланат (в дозе 90/6,4 мг/кг/день) (AAP and AAFP Guidelines, 2004) [22].
Статья опубликована при финансовой поддержке
ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина»
UA/CAM/0025/15b.11.20
Список литературы
1. Gibson G.L., Loddenkemper R., Lundback B. et al. Chapter 1 The burden of lung disease European Lung White Book http://www.erswhitebook.org/chapters/the-burden-of-lung-disease/
2. Lismond A., Carbonnelle S., Verhaegen J. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolates from vaccinate and non-vaccinated patients with a clinically confirmed diagnosis of community-acquired pneumonia in Belgium // Intern. J. Antimicrob. Agents. — 2012. — 39. — 208-2016.
3. Masterton R.G. Surveivallance studies: how can they help the management of infection? // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 46. — 53-58.
4. Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). — 2012. — 62.
5. Feshchenko Y. et al. Antibacterial resistance among Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae from Ukraine. Results from the Survey of Antibiotic Resistance (SOAR) 2011–2013. Presented at ECCMID 2014. — Barcelona, Spain. — P. 1589.
6. Torres A. et al. Risk factors for community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review // Thorax. — 2013. — 68. — 1057-65.
7. Dwyer L.L. et al. Infections in long-term care populations in the United States // J. Am. Ger. Soc. — 2013. — 61. — 341-349.
8. Komiya K. et al. Impact of aspiration pneumonia in patients with community-acquired pneumonia and healthcare-associated pneumonia: a multicenter retrospective cohort study // Respirology. — 2013. — 18 (3). — 514-21.
9. Andruska A. et al. Pneumonia pathogen characterization is an independent determinant of hospital readmission // Chest. — 2015. — 1. — 148 (1). — 103-11.
10. Aliberti S. et al. Stratifying risk factors for multidrug-resistant pathogens in hospitalized patients coming from the community with pneumonia // CID. — 2012. — 54 (4). — 470-8.
11. Rothberg M.B. et al. Association of guideline-based antimicrobial therapy and outcomes in healthcare-associated pneumonia // J. Antimicrob Chemother. — 2015. — 70 (5). — 1573-9.
12. Rodrigo C. et al. Single versus combination antibiotic therapy in adults hospitalized with community acquired pneumonia // Thorax. — 2013. — 68. — 493-5.
13. Ambroggio L. et al. Comparative effectiveness of empiric β-lactam monotherapy and β-lactam-macrolide combination therapy in children hospitalized with community-acquired pneumonia // J. Pediatr. — 2012. — 161. — 1097-1103.
14. Garin N. et al. β-lactam monotherapy vs β-lactam–macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired pneumonia a randomized noninferiority trial // JAMA. — 2014. — 174 (12). — 1894-1901.
15. Ball P. et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence // Antimicrobal Chemoter. — 2002. — 49. — 31-40.
16. Jacobs M. Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters // Clin. Microbiol. Infect. — 2001. — 7. — 589-596.
17. Woodhead M. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections: Full version // Clin. Microbiol. Infect. — 2011. — 17 (Suppl 6). — E1-59.
18. Aliberti S., Blasi F. Clinical Stability versus Clinical Failure in Patients with Community-Acquired Pneumonia // Semin. Resp. Crit. Care Med. — 2012. — 33. — 284-291.
19. Casey J.R., Pichichero M.E. Meta-analysis of cephalosporins versus penicillin for treatment of Group A streptococcal tonsillopharyngitis in adults // Clin. Infect. Dis. — 2004. — 38. — 1526-1534.
20. Scott L.J., Ormrod D., Goa K.L. Cefuroxime Axetil An Updated Review of its Use in the Management of Bacterial Infections // Drugs. — 2001. — 61 (10). — 1455-1500.
21. Gooch W.M., Gehanno P., Harris A.M. Cefuroxime Axetil in Short-Course Therapy of Tonsillopharyngitis: A Pooled Analysis of 3308 Patients Receiving 5- or 10-Day Treatments Compared With 10-Day Oral Penicillin V // Clin. Drug Invest. — 2000. — 19 (6).
22. American Academy of Pediatrics, American Academy of Fa-mily Physicians. Diagnosis and management of acute otitis media // Pediatrics. — 2004. — 113. — 1451-65.
