Мобильная версия

Международный эндокринологический журнал 6 (70) 2015

Значение определения клинико-диагностических маркеров агрессивности неактивных аденом гипофиза

Авторы: Урманова Ю.М., Халимова З.Ю., Файзуллаев Р.Б., Шакирова М.Ю., Холова Д.Ш. - Ташкентский педиатрический медицинский институт; Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Под наблюдением находилось 60 больных с неактивными аденомами гипофиза (НАГ). Преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза (81,6 %). Частота мелкоклеточной НАГ составляла 10 %. В одном случае (3,3 %) наблюдалась злокачественная гигантская макро-
аденома гипофиза с рецидивом роста и метастазированием в головной мозг. Маркерами агрессивности течения НАГ являются молодой возраст пациента, выраженность начальных симптомов манифестации болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.

Під спостереженням перебувало 60 хворих із неактивними аденомами гіпофіза (НАГ). Переважали пацієнти з крупноклітинною хромофобною аденомою гіпофіза (81,6 %). Частота дрібноклітинної НАГ становила 10 %. В одному випадку (3,3 %) спостерігалася злоякісна велетенська макроаденома гіпофіза з рецидивом росту і метастазуванням в головний мозок. Маркерами агресивності перебігу НАГ є молодий вік пацієнта, вираженість початкових симптомів маніфестації хвороби, великі розміри пухлини, асиметричність і деформація гіпофіза, ознаки інвазії пухлини в сусідні тканини/артерії/кавернозний синус, наявність дрібноклітинних і/або темноклітинних хромофобних аденом, пангіпопітуїтаризм.

Sixty patients with non-functional pituitary adenomas were observed. Most patients had large-cell chromophobe pituitary adenomas (81.6%). Small-cell chromophobe adenomas occurred in 10 % cases. Only 1 patient (3.3 %) had giant carcinoma with regrowth and metastasis into the brain. Markers of aggression of non-functional pituitary adenomas are the young age of a patient, expressed first symptoms of disease manifestation, large size of tumor, asymmetry and deformation of pituitary, invasion of tumor to the neighboring tissues/arteries/cavernous sinus, presence of small cell and dark-cell chromophobe adenoma, panhypopituitarism.

Ключевые слова

неактивные аденомы гипофиза, маркеры агрессивности.

неактивні аденоми гіпофіза, маркери агресивності.

non-functional pituitary adenomas, markers of aggression.

Статья опубликована на с. 24-27

Введение

Среди объемных образований гипоталамо-гипофизарной области на долю функционально-неактивных аденом гипофиза (НАГ) приходится от 25 до 43 % всех гипофизарных опухолей [1]. Актуальность проблемы заключается в том, что ежегодно в Республике Узбекистан на 0,13 % увеличивается частота НАГ [2].

Заболевание протекает, как правило, без видимых клинических проявлений нарушения секреции гипофизарных гормонов, что определило его название. Поэтому на первом плане задача раннего установления диагноза заболевания [3].

Достаточно отметить, что более 25–30 % больных НАГ становятся инвалидами, и затраты на их лечение, по данным Всемирной организации здравоохранения, составляют в экономически развитых странах мира от 24 до 40 миллиардов долларов США. Все это определяет не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость проблемы [4].

В общей популяции частота НАГ составляет 50 случаев на 1 млн населения [5]. Более того, на сегодняшний день появились больные с инциденталомами гипофиза, которые еще называют болезнью современных технологий, с частотой 5–17 случаев на 1 млн. Это лица со случайно обнаруженными образованиями гипофиза без определенных клинических нарушений, однако они нуждаются в динамическом наблюдении.

В соответствии с данными аутопсии, встречаемость опухолей увеличивается с возрастом: так, более чем 30 % людей 50–60-летнего возраста имеют НАГ или недиагностированные опухоли гипофиза — инциденталомы [5]. При этом, по данным К. Kovags, различают различные типы НАГ в зависимости от морфофункционального строения. По клиническим проявлениям НАГ могут быть разделены на три группы: клинически неактивная опухоль; неактивная опухоль с клиническими проявлениями гиперпролактинемического гипогонадизма (галактореей-аменореей у женщин, сексуальной дисфункцией у мужчин), сопровождающаяся умеренной гиперпролактинемией, обусловленной эффектом пересеченной ножки гипофиза в результате супраселлярного распространения опухоли (гормонально-неактивная опухоль гипофиза с функциональной гиперпролактинемией, галактореей-аменореей у женщин, нарушением половых функций у мужчин); неактивная опухоль с клиникой гипопитуитаризма (вторичного гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма, приобретенной недостаточности гормона роста, несахарного диабета) [4].

Остается спорным вопрос зависимости клинической картины НАГ от морфофункционального типа неактивной опухоли или только симптомов наличия объемного процесса в хиазмально-селлярной области с нейроофтальмологической (88 %), неврологической симптоматикой (60 %) и межуточно-гипофизарной недостаточностью (62 %). Поэтому в настоящее время остается актуальным поиск диагностически значимых маркеров агрессивности НАГ в прогнозировании дальнейшего поведения НАГ в постоперационнном периоде (рецидив роста, необходимость повторной операции или лучевой терапии). Все вышеуказанное послужило причиной для проведения настоящего исследования.

Цель работы: определить клинико-диагностические маркеры агрессивности НАГ в формировании тяжести нейроэндокринной симптоматики заболевания.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 60 больных с верифицированным диагнозом НАГ, которые были подвергнуты трансназальной гипофизэктомии в отделении нейрохирургии и дообследованы в отделении нейроэндокринологии РСНПМЦЭ МЗ РУз в период с 2010 по 2013 год. Группу контроля составили 20 здоровых лиц соответствующего пола и возраста.

Всем больным проводился спектр исследований, включавший общеклинические, гормональные (пролактин, инсулиноподобный фактор роста-1, соматотропный гормон, тиреотропный гормон, адренокортикотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, свободный тестостерон, кортизол, тироксин), инструментальные (электрокардиография, ультразвуковое исследование внутренних органов), а также анкетирование больных с помощью специальных вопросников для оценки степени андрогенного дефицита и дефицита гормона роста взрослых. Всем пациентам выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза. Пост–операционный материал подвергался гистологической диагностике.

Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и Statistica 6.

Достоверность различий количественных показателей (n > 12) определялась по методу Вилкоксона для несвязанных диапазонов. Различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05. Учитывая, что факторы и причины, их вызывающие, имеют различную силу влияния на формирование и развитие определенного патологического или аномального состояния, согласно методике Е.Н. Шиган вычислялись показатели относительного риска (R) по каждому фактору (маркеру агрессивности НАГ).

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение 60 больных (41 женщина и 19 мужчин) с НАГ приведено в табл. 1.

Наибольшее число поступивших (выявленных) больных НАГ приходится на возраст от 35 (28,3 %) до 40 (26,6 %) лет и в меньшей степени — на возраст до 30 (11,6 %) и старше 55 (6,6 %) лет.

В зависимости от гистологической характеристики хромофобной аденомы все обследованные были разделены на 3 группы (табл. 2). При этом преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза — 49 (81,6 %). Затем были пациенты с мелкоклеточной НАГ — 6 случаев (10 %). И лишь в одном случае (3,3 %) наблюдалась злокачественная гигантская макроаденома гипофиза с рецидивом роста и метастазированием в головной мозг у девочки-подростка. Гистологически определялась темноклеточная аденома гипофиза.

Наиболее частыми причинами НАГ у женщин являлись хроническое стрессовое состояние (25 %), черепно-мозговая травма (ЧМТ) (20 %), более трех беременностей в анамнезе (15 %), артериальная гипертензия (АГ) (13 %). У 33 % мужчин НАГ сформировались после перенесенной ЧМТ и длительно существовавшей АГ. В наших наблюдениях с эндокринными проявлениями НАГ было 41,5 % больных, с неврологическими — 32,8 %, с нейроофтальмологическими — 25,7 %.

Для женщин с эндокринной симптоматикой НАГ были характерны нарушения менструального цикла (26 %), лакторея (25 %), повышение массы тела (25 %), раздражительность (33 %), сухость кожи (42 %), выпадение волос (34 %), запоры (28 %), оте-ки (18 %), учащенное мочеиспускание (12 %), гирсутизм и бесплодие (по 8,4 %). Мужчины предъявляли жалобы на повышение массы тела (38 %), сухость кожи (33,3 %), раздражительность (27 %), выпадение волос и гинекомастию (по 22 %), учащенное мочеиспускание (28 %), снижение потенции (3,5 %).

Неврологическая симптоматика была представлена головной болью (97 %), слабостью (72 %), головокружением (60 %), тошнотой (33 %), болью в сердце (23 %), нарушением сна (18 %), снижением памяти и сердцебиением (по 15 %), рвотой (10 %), чувством страха (5 %), потерей сознания и шаткостью походки (по 3,3 %).

Из офтальмологических симптомов в 86 % случаев отмечалось ухудшение зрения, в 19 % — мелькание «мушек» перед глазами, в 15 % — диплопия, в 11 % — ретробульбарные боли. Несмотря на наличие жалоб со стороны органа зрения, у 95 % обследованных явных изменений на глазном дне при исследовании не было выявлено.

НАГ у женщин часто сочетается с ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, синдромом персистирующей галактореи-аменореи (симптоматическая и идиопатическая формы), несахарным диабетом, синдромом «пустого» турецкого седла и др. У мужчин НАГ сопровождается ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, несахарным диабетом, гинекомастией.

Таким образом, первые симптомы НАГ чаще возникают у больных среднего возраста. Первыми признаками НАГ являются в первую очередь нарушения половых функций (олиго- или аменорея, эректильная дисфункция) как результат вторичного гипогонадизма, а также зрительные нарушения (снижение остроты и ограничение полей зрения). Половые нарушения у большинства больных НАГ предшествуют зрительным и присоединяются в сроки от нескольких месяцев до 2–3 лет.

По данным литературы, несмотря на ведущую роль в диагностике НАГ инструментальных методов обследования, анамнестические и клинические данные помогают диагностировать наличие аденомы на более ранних этапах заболевания. При обследовании 517 пациентов (из них 311 женщин) установлено, что среднее анамнестическое время при НАГ у женщин составило около 2 лет, что значительно больше, чем у мужчин (1 год) [5]. При этом наиболее частыми начальными симптомами явились олиго- или аменорея (у 57,9 % пациенток), дефекты полей зрения (у 11,6 % больных), головная боль (у 11,3 %). По данным других авторов [3, 4], менструальные нарушения могут иметь место у 78,3 % больных с НАГ. Наиболее часто встречающаяся при НАГ патология репродуктивной системы — синдром поликистозных яичников.

По данным МРТ-исследования головного мозга и гипофиза, у 15 больных обнаружена эндоселлярная опухоль, у 45 — эндоэкстраселлярная (преимущественно с супраселлярным ростом). Наибольшее количество больных имели среднюю (В) степень супраселлярного распространения — 30 больных, из которых 24 (80 %) имели гиперпролактинемию (ГП). Умеренная (А) степень супраселлярного распространения выявлена у 7 больных, и только у 3 (42,9 %) из них отмечена ГП. Большая (С) степень супраселлярного роста была у 12 больных, из которых у 9 (75 %) наблюдалась ГП. В целом среди 45 больных, имеющих супраселлярное распространение опухоли, только 13 (26,5 %) больных имели нормопролактинемию. Наличие ГП у больных с НАГ статистически значимо не зависело от степени супраселлярного распространения опухоли.

По характеру опухолевого роста НАГ были представлены в основном опухолями больших размеров: 88 % — стадии II, III и IV.

Таким образом, НАГ при супраселлярном распространении могут сопровождаться умеренной гиперпролактинемией и проявляться клиническими симптомами гиперпролактинемического гипогонадизма: галактореей-олиго-/аменореей у женщин и сексуальной дисфункцией у мужчин, что может приводить к гипердиагностике пролактином.

При МРТ-исследовании структура НАГ имела преимущественно мягкотканное (n = 26, 43 %) и кистозное (n = 10, 17 %) строение. В 4 случаях структура НАГ была представлена геморрагичесим компонентом, причем в 2 из них присутствовали как кистозный, так и геморрагический компоненты. В 18 случаях (30 %) структура опухоли была относительно однородной, в 2 — неоднородной. МР-сигнал от ткани НАГ преимущественно гипоинтенсивен как на Т2-взвешенных изображениях (70 %), так и на Т1-взвешенных изображениях (54 %).

Большое значение имеет определение клинико-диагностических маркеров агрессивности НАГ. Сравнительный анализ результатов исследования показал, что наблюдалась прямая корреляционная связь с такими факторами риска, как молодой возраст пациента, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.

Предварительный диагноз НАГ, установленный на основании клинического, гормонального и нейровизуализирующего обследования больных, у части больных (7 %) не подтверждался при гистоморфологическом исследовании удаленной опухолевой ткани. Это свидетельствует о том, что клинический термин «неактивная опухоль гипофиза» может включать в себя различные нозологические единицы, и только гистоморфологическое исследование в настоящее время может являться единственным надежным критерием в верификации диагноза НАГ.

Все это требует дальнейшего исследования в данном направлении и внедрения предоперационных стереотаксических методов биопсии ткани гипофиза для достижения эффективного прогнозирования рецидива роста опухоли в послеоперационном периоде в зависимости от данных гистологии.

Выводы

Среди пациентов с неактивными аденомами гипофиза преобладают пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза (81,6 %). Частота мелкоклеточной НАГ составляет 10 %. В одном случае (3,3 %) наблюдалась злокачественная гигантская макроаденома гипофиза с рецидивом роста и метастазированием в головной мозг.

Маркерами агрессивности течения НАГ являются молодой возраст пациента, выраженность начальных симптомов манифестации болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.

Список литературы

1. Булатов А.А. Современная концепция патогенеза опухолей гипофиза // Проблемы эндокринологии. — 2000. — № 1. — С. 26-29.

2. Урманова Ю.М., Шакирова М.Ю., Алиева Д.А. Функциональное состояние системы «гипофиз — гонады» у мужчин с неактивными аденомами гипофиза и дефицитом гормона роста у взрослых // Международный эндокринологический журнал. — 2014. — № 3. — С. 56-61.

3. Cury M.L., Fernandes J.C., Machado H.R. Non-functioning pituitary adenomas: clinical feature, laboratorial and imaging assessment, therapeutic management and outcome // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2009. — Vol. 53(1). — P. 31-39.

4. Ragel B.T., Couldwell W.T. Pituitary carcinoma: a review of the literature // Neurosurg Focus. — 2004. — Vol. 16(4). — P. 7-11.

5. Sibal I. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcomes // Pituitary. — 2005. — № 1. — P. 157-163.