Мобильная версия

Журнал «Травма» Том 18, №1, 2017

Сосудисто-реологические свойства крови при анкилозирующем спондилите

Авторы: Егудина Е.Д.(1), Синяченко О.В.(2), Ермолаева М.В.(2),Чернышова О.Е.(2), Полесова Т.Р.(2), Ханюков А.А.(1)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия», г. Днепр, Украина
(2) — Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина

Актуальність. Анкілозуючий спондиліт є чинником ризику тяжкої васкулярної патології, для якої характерне порушення ендотеліальної функції судин, але клініко-патогенетична роль цих змін залишається вивченою недостатньо. Мета дослідження: оцінити характер ендотеліальної дисфункції судин та адсорбційно-реологічних властивостей крові у хворих на анкілозуючий спондиліт, визначити її особливості за наявності ангіопатії, встановити зв’язок із клініко-інструментальними показниками судинної патології й станом імунітету. Матеріали та методи. Під спостереженням перебували 79 хворих віком від 15 до 66 років (у середньому 38 років), серед яких було 95 % чоловіків і 5 % жінок. Тривалість хвороби від перших її проявів становила 11 років, І ступінь активності мав місце в 32 % спостережень, ІІ — в 39 % і ІІІ — в 29 %, а співвідношення повільно прогресуючого до швидко прогресуючого перебігу патологічного процесу становило 4 : 1.
Периферичний моноолігоартрит констатовано у 47 % хворих, поліартрит — у 53 %. Імуноферментним методом вивчали в сироватці крові рівні ендотеліального фактору зростання, ендотеліну-1, тромбоксану-А2, гомоцистеїну, простацикліну, циклічного гуанозинмонофосфату, Е- і P- селектину, а методом міжфазної тензіореометрії визначали поверхневі параметри в’язкості, пружності, натягу, релаксації й модуля в’язкоеластичності. Результати. Ендотеліальна дисфункція судин розвивається у кожного другого хворого на анкілозуючий спондиліт і за наявності клініко-інструментальної судинної патології супроводжується зростанням в крові концентрації циклічного гуанозинмонофосфату і ще більшим зменшенням параметрів простациклінемії. Ступінь вираженості порушень ендотеліальної функції судин у таких хворих пов’язаний із тривалістю захворювання, активністю патологічного процесу, ураженням периферичної нервової системи, вираженістю спондилопатії й сакроілеїту, при цьому існують кореляційні зв’язки між окремими імунними показниками та судинно-реологічними властивостями крові. Останні при анкілозуючому спондиліті беруть участь у патогенетичних побудовах ентезопатій, тендовагінітів, увеїту і склериту, визначають темпи прогресування суглобового синдрому та інтегральну тяжкість ангіопатії, а вміст циклічного гуанозинмонофосфату в крові має прогностичну значущість.

Актуальность. Анкилозирующий спондилит является фактором риска тяжелой васкулярной патологии, для которой характерно нарушение эндотелиальной функции сосудов, но клинико-патогенетическая роль этих изменений остается изученной недостаточно. Цель исследования: оценить характер эндотелиальной дисфункции сосудов и адсорбционно-реологических свойств крови у больных анкилозирующим спондилитом, определить ее особенности при наличии ангиопатии, установить связь с клинико-инструментальными показателями сосудистой патологии и состоянием иммунитета. Материалы и методы. Под наблюдением находились 79 больных в возрасте от 15 до 66 лет (в среднем 38 лет), среди которых было 95 % мужчин и 5 % женщин. Продолжительность болезни от первых ее проявлений составила 11 лет, І степень активности имела место в 32 % наблюдений, ІІ — в 39 % и ІІІ — в 29 %, а соотношение медленно прогрессирующего и быстро прогрессирующего течения патологического процесса составило 4 : 1. Периферический моноолигоартрит констатирован у 47 % от числа больных, полиартрит — у 53 %. Иммуноферментным методом изучали в сыворотке крови уровни эндотелиального фактора роста, эндотелина-1, тромбоксана-А2, гомоцистеина, простациклина, циклического гуанозинмонофосфата, Е- и P-селектина, а методом межфазной тензиореометрии определяли поверхностные параметры вязкости, упругости, натяжения, релаксации и модуля вязкоэластичности. Результаты. Эндотелиальная дисфункция сосудов развивается у каждого второго больного анкилозирующим спондилитом и при наличии клинико-инструментальной сосудистой патологии сопровождается нарастанием в крови концентрации циклического гуанозинмонофосфата и еще большим уменьшением параметров простациклинемии. Степень выраженности нарушений эндотелиальной функции сосудов у таких больных связана с длительностью заболевания, активностью патологического процесса, поражением периферической нервной системы, выраженностью спондилопатии и сакроилеита, при этом существуют корреляционные связи между отдельными иммунными показателями и сосудисто-реологическими свойствами крови. Последние при анкилозирующем спондилите участвуют в патогенетических построениях энтезопатий, тендовагинитов, увеита и склерита, определяют темпы прогрессирования суставного синдрома и интегральную тяжесть ангиопатии, а содержание циклического гуанозинмонофосфата в крови имеет прогностическую значимость.

Background. Ankylosing spondylitis is a risk factor for severe vascular disease, which is characterized by a violation of vascular endothelial function, but clinical and pathogenetic role of these changes is not sufficiently studied. The purpose and objectives of the study: to evaluate the nature of endothelial dysfunction and vascular adsorption-rheological properties of the blood in patients with ankylosing spondylitis, to determine its characteristics in the presence of angiopathy, to establish correlation with the cli-nical and instrumental parameters of vascular disease and the state of immunity. Materials and methods. The study included 79 patients aged 15 to 66 years (mean 38 years), among whom there were 95 % of men and 5 % of women. The duration of the disease from its first manifestations was 11 years, I degree of activity occurred in 32 % of cases, II — in 39 % and III — in 29 %, and the ratio of slow progressive and rapidly progressive course of the pathological process was 4 : 1. Peripheral monooligoarthritis was detected in 47 % of patients, polyarthritis — in 53 %. Levels of vascular endothelial growth factor, endothelin-1, thromboxane A2, homocysteine, prostacyclin, cyclic guanosine monophosphate, E- and P-selectin were examined by immune-enzyme analysis in the blood serum, and surface parameters of viscosity, elasticity, tension, relaxation and modulus of viscoelasticity — by the method of interphase tensiometry. Results. Endothelial vascular dysfunction occurs in every second patient with ankylosing spondylitis, which in the presence of clinical and instrumental vascular pathology is accompanied by an increase in serum concentration of cyclic guanosine monophosphate and even greater reduction in prostacyclinemia parameters. The severity of disorders of vascular endothelial function in these patients is associated with disease duration, activity of the pathological process, the defeat of the peripheral nervous system, the severity of spondylopathies and sacroiliitis, at the same time there are correlations between certain immune parameters and vascular-rheological properties of the blood. The latest in ankylosing spondylitis are involved in the pathogenesis constructions of enthesopathies, tendovaginitis, uveitis and scleritis, determine the rate of progression of articular syndrome and integrated severity of angiopathy, and the content of cyclic guanosine monophosphate in the blood has prognostic significance.

Ключевые слова

спондиліт анкілозуючий; судини; кров; ендотелій; реологія

спондилит анкилозирующий; сосуды; кровь; эндотелий; реология

ankylosing spondylitis; vessels; blood; endothelium; rheology

doi: http://dx.doi.org/10.22141/1608-1706.1.18.2017.95594

Введение

Анкилозирующий спондилит (АС) является хроническим прогрессирующим системным аутоиммунным ревматическим заболеванием позвоночника, периферических суставов, энтезисов, связочного аппарата, внутренних органов [9, 11] и относится к факторам риска тяжелой васкулярной патологии [4, 10], а вследствие воспаления мелких сосудов нарушается кровоcнабжение сердца и головного мозга, причем такие кардиоваскулярные и цереброваскулярные изменения коррелируют с продолжительностью патологического процесса [13], а также с тяжестью изменений опорно-двигательного аппарата [7]. В настоящее время характер клинико-инструментального течения ангиопатии при АС изучен недостаточно и не выяснены патогенетические построения сосудистых изменений [1, 2].

АС относится к заболеваниям, для которых характерно нарушение эндотелиальной функции сосудов [3], что подтверждают эксперименты на мышах с протеогликаниндуцированным спондилоартритом [12]. Дисфункция эндотелия при АС сопровождается более высокими показателями в крови воспалительных белков, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, молекул клеточной адгезии, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и эндотелина-1 (ЕТ1) [4, 8]. В большей степени на изменения функции эндотелия и реологического состояния крови у таких больных реагируют сосуды головного мозга, легких и почек [5, 6]. Необходимо отметить, что характер эндотелиальной дисфункции сосудов (ЭДС) у больных АС требует дальнейшего изучения, не определены ее особенности при наличии ангиопатии, связь с клинико-инструментальными показателями сосудистой патологии и состоянием иммунитета, не изучены адсорбционно-реологические свойства крови [7, 13]. Все это стало целью и задачами данного исследования.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 79 больных АС в возрасте от 15 до 66 лет (в среднем 38,30 ± 1,28 года), среди которых было 94,9 % мужчин и 5,1 % женщин. Продолжительность болезни от первых ее проявлений составила 11,40 ± 0,83 года. І степень активности АС имела место в 31,7 % наблюдений, ІІ — в 39,2 % и ІІІ — в 29,1 %, а отношение медленно прогрессирующего к быстро прогрессирующему течению патологического процесса составило 4 : 1. Периферический моноолигоартрит констатирован у 46,8 % от числа больных, полиартрит — у 53,2 %.

Пациентам выполняли рентгенологическое исследование периферических суставов, крестцово-подвздошных и позвоночных сочленений (аппарат «Multix-Compact-Siеmens», Германия), сонографию суставов («Envisor-Philips», Нидерланды), двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости («QDR-4500-Delphi-Hologic», США), эхокардиографию («Acuson-Aspen-Siemens», Германия, «Еnvisor-C-Philips», Нидерланды), ультразвуковую допплерографию сосудов (ангиограф «Aplia-XG-Toshiba», Япония), биомикроскопию сосудов конъюнктивы (щелевая лампа «Haag-Streit-Bern-900», Швейцария).

Индекс Лансбури составил 37,3 ± 3,2 балла, индекс прогрессирования артрита — 0,60 ± 0,18 о.е. Спондилопатия диагностирована у 93,7 % обследованных пациентов, двусторонний сакроилеит — у 73,4 %,

тендовагиниты — у 12,7 %, энтезопатии — у 10,1 %,

поражение плечевых суставов обнаружено у 43,0 %,

коленных — у 40,5 %, пястнофаланговых — у

19,0 %, тазобедренных — у 17,7 %, лучезапястных — у 16,5 %, локтевых — у 11,4 %, голеностопных — у 3,8 %, изменения со стороны сердца (нарушения возбудимости миокарда, электрической проводимости, повреждение клапанов, увеличение размеров камер) выявлены в 68,4 % наблюдений, со стороны почек (гломерулонефрит, вторичный АА-амилоидоз) — в 32,9 %, легких (интерстициальный пневмонит, фиброзирующий альвеолит) — в 13,9 %. По данным рентгеносонографического исследования суставов эпифизарный остеопороз установлен у 36,7 % больных, системный — у 29,1 %, остеокистоз — у 27,9 %, артрокальцинаты Штайди — у 15,2 %, субхондральный склероз — у 11,4 %, остеоузуры — у 8,9 %, интраартикулярные тела Гоффа — у 6,3 %. Изучали индекс клинического течения ангиопатии (Ω) по формуле:

Ω = (Σ : N) √Z,

где Σ — сумма баллов всех клинических сосудистых признаков АС, N — число признаков, Z — степень активности заболевания, а также определяли инструментальный сосудистый индекс (Ψ), при этом каждый средний показатель у больного (M) c его стандартным отклонением (SD) оценивали в 1 балл в случаях < M + SD, при M + SD ↔ M + 2SD — в 2 балла, при M + 2SD ↔ M + 3SD — в 3 балла, при > M + 3SD — в 4 балла. Высчитывали Ψ на одного больного по формуле:

Ψ = (a + 2b + 3c + 4d) : n,

где a, b, c, d — число больных соответственно с 1, 2, 3 и 4 баллами, n — число показателей.

Иммуноферментным методом (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франция) изучали в сыворотке крови уровни VEGF, ET1, тромбоксана-А2 (TxA2), гомоцистеина (HCys), простациклина (PgI2), циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), Е-селектина (ESel), P-селектина (PSel) и антител к циклическому цитруллиновому пептиду (aCCP), а с помощью анализатора «Olympus-AU-640» (Япония) — концентрации ревматоидного фактора (RF), С-реактивного протеина (CRP), фибриногена (FG), иммуноглобулинов (Ig) A, G, M, циркулирующих иммунных комплексов (CIC). Поверхностные параметры вязкости (SV), упругости (SE), натяжения (ST), релаксации (SR) сыворотки крови и модуля вязкоэластичности (VE) оценивали при помощи компьютерного тензиометра «PAT2-Sinterface» (Германия). Серопозитивность по RF (> 14 МЕ/мл) обнаружена в 6,3 % случаев, по aCCP (> 17 Е/мл) — в 83,6 %. Для изучения интегрального показателя эндотелиальной дисфункции сосудов (ЭДС) (Θ) высчитывали степень изменения (∆) показателей вазоконстрикторов — VEGF, ЕТ1 и ТхА2, а также вазодилататора PgI2 по формуле:

М = [(W – V) : SD]2,

где W — показатели у больных, V — показатели у здоровых, SD — стандартное отклонение у здоровых. Θ определяли по формуле:

Θ = √(U + V + W) : Y,

где U — VEGF, V — ET1, W — TxA2, Y — PgI2 (ЭДС диагностировали при Θ > 5 о.е.). В качестве контроля лабораторные показатели сосудисто-реологических свойств крови (СРСК) исследованы у 30 практически здоровых людей (17 мужчин и 13 женщин в возрасте 18–65 лет).

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена путем компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica Stat Soft, США). Оценивали средние значения (М), их стандартные отклонения (SD) и ошибки (m), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (τ), критерии дисперсии Брауна — Форсайта (BF), множественной регрессии (R), Стьюдента, Уилкоксона — Рао (WR), Макнемара — Фишера (χ²) и достоверность статистических показателей (р).

Результаты

У больных АС показатели в крови VEGF составили 103,90 ± 3,47 пг/мл, ET1 — 6,10 ± 0,18 пг/мл, TxA2 — 17,60 ± 0,93 нг/мл, HCys — 15,60 ± 0,43 мкмоль/л, PgI2 — 38,20 ± 0,81 нг/мл, cGMP — 13,40 ± 0,23 пкмоль/мл,

ESel — 44,10 ± 0,63 нг/мл, PSel — 217,4 ± 2,0 нг/мл, SV — 16,80 ± 0,24 мН/м, SE — 46,60 ± 0,64 мН/м,

ST — 72,70 ± 4,45 мН/м, SR — 85,10 ± 4,22 с, VE — 26,10 ± 0,71 мН/м. По сравнению с аналогичными у здоровых людей при АС оказались достоверно большими (в 5,3 раза) значения PSel (t = 52,35, p < 0,001), в 2,2 раза TxA2 (t = 5,35, p < 0,001), на 71 % ST (t = 4,82, p < 0,001), на 68 % HCys (t = 8,41, p < 0,001), на 53 % ET1 (t = 7,16, p < 0,001), на 20 % cGMP (t = 5,52, p < 0,001), на 16 % VEGF (t = 2,14, p = 0,034), на 10 % VE (t = 2,11, p = 0,037), на 9 % SV и SE (соответственно t = 3,72, p < 0,001 и t = 3,67, p < 0,001), но при этом ниже на 24 % SR (t = 4,15, p < 0,001), на 47 % PgI2 (t = 6,08, p < 0,001) и на 82 % ESel (t = 27,31, p < 0,001), что соответственно больше или меньше M ± m в 96,2, 35,5, 48,1, 78,5, 88,6, 69,6, 38,0, 20,3, 57,0, 53,2, 50,6, 10,1 и 97,5 % наблюдений. В целом ЭДС установлена у 53,2 % от числа обследованных больных.

Среди сосудистой патологии у 53,2 % больных диагностирована дисциркуляторная энцефалопатия, у 51,9 % — легочная гипертензия (среднее давление более 20 мм рт.ст.), периферическая вазонейропатия — у 32,9 %, изменения левой общей сонной артерии (ОСА) — у 27,9 %, увеит — у 26,6 %, изменения аорты и правой ОСА — у 20,3 %, склерит — у 17,7 %, артериальная гипертензия (среднее давление более 115 мм рт.ст.) — у 15,2 %, синдром Рейно — у 13,9 %, изменения левой внутренней сонной артерии (ВСА) — у 11,4 %, васкулит кожи — у 10,1 %, поражение правой ВСА — у 7,6 %, антифосфолипидный синдром — у 5,1 %. 67 (84,8 %) больных АС с ангиопатией включены в основную группу обследованных, а остальные 12 (15,2 %) пациентов составили контрольную группу.

У больных основной группы установлены достоверно (на 12 %) большие показатели cGMP (t = 2,22, p = 0,030) и на 15 % меньшие значения PgI2 (t = 2,94, p = 0,004), что отражено на рис. 1, 2. На рис. 3, 4 представлены трехмерные интегральные гистограммы показателей в крови вазоконстрикторов (VEGF + ET1 + + TxA2) и вязкоэластических свойств крови (SV + SE + + VE) у здоровых людей, больных контрольной и основной группы.

Существуют взаимоотношения между отдельными иммунными показателями и параметрами СРСК, что демонстрирует анализ Пирсона. Так, уровень RF соотносится с содержанием в крови PgI2 (r = +0,256, p = 0,023), cGMP (r = –0,532, p < 0,001) и ESel (r = –0,342, p = 0,002), aCCР — с концентрацией HCys (r = +0,248, p = 0,028), CRP — с PSel (r = +0,473, p < 0,001), FG — с ET1 (r = +0,287, p = 0,010), SV (r = –0,390, p < 0,001), SE (r = –0,252, p = 0,025), ST (r = +0,260, p = 0,021) и SR (r = –0,0249), IgA — с TxA2 (r = –0,432, p < 0,001), IgM — с VE (r = +0,242, p = 0,032), CIC — с VEGF (r = +0,304, p = 0,007). На рис. 5 представлены корреляционные связи уровня фибриногенемии с физико-химическими составляющими СРСК у больных АС.

Как свидетельствует многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао, на интегральное состояние СРСК оказывают достоверное влияние распространенность периферического суставного синдрома (WR = 1,27, p = 0,035), наличие у больных дисциркуляторной энцефалопатии (WR = 5,74, p < 0,001), периферической нейропатии (WR = 3,97, p < 0,001), легочной гипертензии (WR = 2,21, p = 0,018), изменений со стороны левой и правой ОСА (соответственно WR = 6,54, p < 0,001 и WR = 3,26, p = 0,002).

Обсуждение

Мы отобрали факторы, имеющие достоверные дисперсионно-корреляционные связи между отдельными параметрами СРСК и показателями клинического течения заболевания, которые одновременно соответствовали критериям Брауна — Форсайта и Кендалла. Так, уровень в крови ESel зависел от длительности заболевания (BF = 2,01, p = 0,017; τ = +0,198, p = 0,010), cGMP — от степени активности патологического процесса (BF = 2,84, p = 0,009; τ = –0,191, p = 0,013), ST — от значений индекса Лансбури (BF = 1,80, p = 0,034; τ = –0,307, p < 0,001), SV — от тяжести спондилопатии (BF = 2,12, p = 0,035; τ = +0,183, p = 0,017), VE — от сакроилеита (BF = 2,10, p = 0,012; τ = +0,167, p = 0,029), PSel — от степени прогрессирования артрита (BF = 7,51, p < 0,001; τ = +0,160, p = 0,037), ЕТ1 — от периферической нейропатии (BF = 2,28, p = 0,038; τ = +0,401, p < 0,001), TxA2 — от наличия увеита (BF = 2,09, p = 0,016; τ = +0,296, p < 0,001).

ANOVA/MANOVA показал отсутствие воздействия ЭДС на интегральные показатели суставного синдрома (WR = 0,75, p = 0,634) и экстраартикулярных признаков АС (WR = 1,18, p = 0,314). Однофакторный дисперсионный анализ свидетельствует о влиянии на развитие энтезопатий показателей VEGF (BF = 2,47, p = 0,005) и ET1 (BF = 3,27, p < 0,001), на тендовагиниты — HCys (BF = 2,07, p = 0,017) и PgI2 (BF = 2,71, p = 0,002), на темпы прогрессирования артрита — SR (BF = 11,81, p = 0,001), на увеит и склерит — ESel (BF = 7,34, p = 0,008 и BF = 4,46, p = 0,038), на формирование легочной гипертензии — PSel (BF = 4,55, p = 0,036), на периферическую вазонейропатию — cGMP (BF = 4,75, p = 0,032).

Показатель Θ влияет на поражение центральной и периферической нервной системы (соответственно BF = 3,94, p = 0,048 и BF = 9,29, p = 0,003), а с этим интегральным критерием тяжести ЭДС прямо коррелирует наличие у больных периферической нейропатии (τ = +0,296, p < 0,001). Помимо сказанного, от Θ зависят параметры легочного сосудистого сопротивления (BF = 2,02, p = 0,026), повреждения ОСА (BF = 10,94, p = 0,001 и BF = 10,31, p = 0,002), вазальный конъюнктивальный индекс (BF = 2,13, p = 0,049) и сонографический индекс сосудистого напряжения (BF = 2,65, p = 0,040), а корреляционные связи касаются показателей среднего артериального давления (τ = +0,186, p = 0,015), напряжения сосудистой стенки (τ = +0,639, p < 0,001), степени изменений правой ОСА и ВСА (соответственно τ = +0,256, p = 0,001 и τ = +0,185, p = 0,016). С учетом выполненной статистической обработки полученных данных исследования сделано следующее заключение, имеющее практическую направленность: показатель Θ > 10 о.е. (> M + SD больных АС с ЭДС) является фактором риска развития периферической нейропатии, изменений сонных артерий и повышенной степени напряжения сосудистой артериальной стенки.

Содержание cGMP в крови больных АС прямо соотносится с уровнями Ω и Ψ, о чем свидетельствует дисперсионный анализ Брауна — Форсайта (соответственно BF = 4,64, p < 0,001 и BF = 4,25, p < 0,001) и корреляционный критерий Пирсона (r = +0,300, p = 0,007 и r = +0,371, p = 0,001). Кроме того, на Ψ оказывают воздействие сывороточные концентрации ET1 (BF = 2,21, p = 0,043), TxA2 (BF = 2,70, p = 0,002) и ESel (BF = 3,66, p < 0,001), а корреляционные связи Ψ касаются значений VEGF (r = +0,444, p < 0,001), ESel (r = +0,461, p < 0,001), PSel (r = –0,242, p = 0,031) и SR (r = +0,231, p = 0,044). По нашему мнению, показатель в крови cGMP > 18 пмоль/мл (> M + SD больных основной группы) является интегральным прогнознегативным в отношении сосудистой патологии при АС.

Выводы

1. ЭДС развивается у 53 % пациентов с АС и при наличии клинико-инструментальной сосудистой патологии сопровождается нарастанием в крови концентрации cGMP и еще большим уменьшением параметров простациклинемии.

2. Степень выраженности ЭДС у больных АС связана с длительностью заболевания, степенью активности патологического процесса, поражением периферической нервной системы, выраженностью спондилопатии и сакроилеита, при этом существуют корреляционные связи между отдельными иммунными показателями и параметрами СРСК.

3. СРСК при АС участвуют в патогенетических построениях энтезопатий, тендовагинитов, увеита и склерита, определяют темпы прогрессирования суставного синдрома и интегральную тяжесть ангиопатии, а содержание cGMP в крови обладает прогностической значимостью.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Boonen A. The burden of ankylosing spondylitis / A. Boonen, S.M. van der Linden // J. Rheumatol. Suppl. — 2016. — Vol. 78. — P. 4-11.

2. Chee M.M. Ankylosing spondylitis / M.M. Chee, R.D. Sturrock // Scott. Med. J. — 2012. — Vol. 52, № 4. — P. 32-35.

3. Garg N. Rosuvastatin improves endothelial dysfunction in ankylosing spondylitis / N. Garg, P. Krishan, A. Syngle // Clin. Rheumatol. — 2015. — Vol. 34, № 6. — P. 1065-1071.

4. Genre F. Adipokines, biomarkers of endothelial activation, and metabolic syndrome in patients with ankylosing spondylitis / F. Genre, R. López-Mejías, J.A. Miranda-Filloy [et al.] // Biomed. Res. Int. — 2014. — Vol. 20, № 14. —

E. 860651.

5. González-Suárez I. Brain microvasculature involvement in ANCA positive vasculitis / I. González-Suárez, J. Arpa, J.J. Ríos-Blanco // Cerebrovasc. Dis. — 2016. — Vol. 41, № 5–6. — P. 313-321.

6. Guo L. Anti-endothelin receptor type a autoantibodies in systemic lupus erythematosus-associated pulmonary arterial hypertension / L. Guo, M. Li, Y. Chen [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2015. — Vol. 67, № 9. — P. 2394-2402.

7. Klimek E. Alterations in skin microvascular function in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis / E. Klimek, J. Sulicka, B. Gryglewska [et al.] // Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2016. — Vol. 4, № 11. — P. 163-168.

8. Liu K.G., He Q.H., Tan J.W., Liao G.J. Expression of TNF-α, VEGF, and MMP-3 mRNAs in synovial tissues and their roles in fibroblast-mediated osteogenesis in ankylosing spondylitis / K.G. Liu, O.H. He, J.W. Tan, G.J. Liao // Genet. Mol. Res. — 2015. — Vol. 14, № 2. — P. 6852-6858.

9. Sieper J. New treatment targets for axial spondyloarthritis / J. Sie-per // Rheumatology. — 2016. — Vol. 55, № 2. — P. 38-42.

10. Surdacki A. Blood monocyte heterogeneity and markers of endothelial activation in ankylosing spondylitis / A. Surdacki, J. Sulicka, M. Korkosz [et al.] // J. Rheumatol. — 2014. — Vol. 41, № 3. — P. 481-489.

11. Tyrrell J.S. Physical activity in ankylosing spondylitis: evaluation and analysis of an health tool / J.S. Tyrrell, C.H. Redshaw // J. Innov. Health Inform. — 2016. — Vol. 23, № 2. — P. 169-179.

12. Yu Z. Suppression of development of ankylosing spondylitis through soluble Flt-1 / Z. Yu, Y. Zhang, N. Gao, K. Yong // Cell. Physiol. Biochem. — 2015. — Vol. 37, № 6. — P. 2135-2142.

13. Zhang X. Risk of premature cerebrovascular disease in patients with ankylosing spondylitis / X. Zhang, R. Liu, J. Wang [et al.] // Acta Reumatol. Port. — 2016. — Vol. 15, № 5. — P. 153-158.