Вступ
Діабетична нефропатія (ДН) — одне з найтяжчих ускладнень цукрового діабету (ЦД) 1-го та 2-го типу. За умови пізнього виявлення й несвоєчасного лікування ДН невпинно прогресує і зрештою призводить до розвитку необоротних процесів — хронічної хвороби нирок (ХХН), що згодом переходить у хронічну ниркову недостатність [1, 2]. ДН і пізні стадії ХХН є однією з найчастіших причин смерті хворих на ЦД 1-го типу [3]. Складність патогенезу, тривалий безсимптомний перебіг призводять до незадовільної ефективності патогенетичної терапії ДН. За даними епідеміологічного скринінгу, реальна поширеність ДН перевищує зареєстровану в 2–4 рази [4]. Висока медична, соціальна та економічна значущість діагностики ДН у хворих на ЦД 1-го типу пояснює велику кількість робіт, присвячених цій проблемі. За останні десятиліття у зв’язку з розвитком нових лабораторних методів змінилися можливості й стандарти діагностики патології нирок діабетичного генезу [5]. Однак сучасні скринінгові тести дозволяють виявляти діабетичну нефропатію тільки з першої клінічної стадії — стадії мікроальбумінурії (МАУ), пропускаючи при цьому початкові структурні й функціональні порушення, що розвиваються задовго до підвищення екскреції альбуміну. Найбільш ранні ознаки ураження нирок можна виявити вже в перші 5 років від дебюту ЦД 1-го типу [6]. На думку багатьох дослідників, саме в цей період початок проведення профілактичних заходів з метою запобігання прогресуванню ДН може бути найефективнішим.
Усе вищевикладене визначає актуальність пошуку ранніх неінвазивних маркерів доклінічної (до появи МАУ) діагностики ДН.
Одним з маркерів порушення клубочкової фільтрації в нирках є цистатин С. Цей білок виділений зі спинномозкової рідини й сечі в пацієнтів з нирковою патологією [7]. Доведено, що показник цистатину С в сироватці крові вірогідно вказує на стан ниркової функції [8]. Опубліковані окремі роботи присвячені вивченню цистатину С при ДН [9, 10], проте його роль в розвитку порушень функції нирок у пацієнтів з ЦД 1-го типу залишається не до кінця вивченою. Оскільки роботи, присвячені вивченню предикторів розвитку ДН у хворих на ЦД 1-го типу нечисленні, а результати суперечливі, доцільно встановити додаткові діагностичні критерії оцінки ранніх порушень функції нирок, досліджуючи цистатин С в сироватці крові у хворих на ЦД 1-го типу з нормальною функцією нирок.
Мета дослідження — встановити частоту розвитку діабетичної нефропатії залежно від тривалості цукрового діабету 1-го типу, а також вміст цистатину С як маркера раннього ураження нирок.
Матеріали та методи
В одномоментне суцільне дослідження було включено 28 пацієнтів з ЦД 1-го типу, з них 11 чоловіків і 17 жінок віком 34,8 ± 7,2 року. Середня тривалість захворювання становила 11,2 ± 6,7 року. У всіх пацієнтів детально зібраний анамнез захворювання. Відповідно до поставленого завдання проводили комплексне клініко-функціональне обстеження, включаючи стандартну оцінку функції нирок, а також дослідження сироваткового рівня цистатину С.
Критерії включення хворих у дослідження: вік пацієнтів від 19 до 57 років, із часу підтвердження діагнозу ЦД 1-го типу минуло не менше від трьох років, добровільна згода пацієнта на участь в дослідженні, підтверджена підписом в інформованій згоді.
Критерії виключення з дослідження: первинна патологія нирок недіабетичного генезу, ХХН II–V стадій, порушення мозкового кровообігу, хронічні захворювання серцево-судинної системи (за даними анамнезу, огляду, проведеного обстеження, що містить електрокардіографію, ехокардіографію), хронічні захворювання печінки, онкологічні захворювання, наявність автоімунних захворювань (за винятком ЦД 1-го типу), вагітність, інфекції сечовидільної системи.
З метою визначення частоти й розвитку різних стадій ДН у хворих на ЦД 1-го типу залежно від терміну маніфестації захворювання проведено ретроспективне дослідження на базі Чернівецького обласного клінічного ендокринологічного центру, що містило 110 історій хвороби (58 жінок і 52 чоловіки) пацієнтів з ЦД 1-го типу (середній вік 37,8 ± 8,4 року). Когорта хворих формувалася методом випадкової вибірки. ДН і визначення її стадії проводили на підставі результатів визначення добової екскреції білка з сечею і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за формулою CKD-EPI. Кожному хворому проводилася оцінка вмісту глікованого гемоглобіну (HbA1c), загального білка, альбуміну, калію, кальцію, фосфору, загального холестерину, глікемії натще, креатиніну, сечовини, сечової кислоти, загального аналізу сечі, вимірювання артеріального тиску (АТ).
Статистична обробка проведена з використанням програми Statistica 8 (StatSoft, Inc, CША), методів непараметричної статистики. Міжгрупові відмінності оцінювали за допомогою критерію Манна — Уїтні. Взаємозв’язок отриманих даних вивчали за допомогою рангового кореляційного аналізу Спірмена, багатофакторного покрокового регресійного аналізу. Критерієм статистично значимих відмінностей отриманих результатів вважали загальноприйняту в медицині величину р < 0,05.
Результати
Нами проведено аналіз інформативності різних формул визначення ШКФ з використанням креатиніну й цистатину С. Для вивчення механізмів ушкодження ниркових канальців та інтерстицію в розвитку й прогресуванні ниркової дисфункції у хворих на ЦД 1-го типу визначали вміст цистатину С в сироватці крові у 28 хворих на ЦД 1-го типу з нормальною або помірно зниженою функцією нирок. Концентрація цистатину С в сироватці крові в обстежених хворих на ЦД 1-го типу перебувала в межах від 720 до 2300 нг/мл, у контрольній групі — від 650 до 1072 нг/мл.
У дослідженні використовували спрощену формулу для підрахунку ШКФ за сироватковим рівнем цистатину С. Опубліковані результати інших авторів щодо розрахунку ШКФ з використанням рівня цистатину С за формулами Ларссона та ін., вони не мають переваги перед спрощеною формулою [10]. При подальшому аналізі ми розподілили отримані результати оцінки ШКФ з використанням формули CKD-EPIcreat на 3 групи: менше від 90 120, 90–120 і понад 120 мл/хв/м2 і зіставили значення сироваткового рівня цистатину С.
Діагностована негативна кореляція між сироватковим рівнем цистатину С і показниками ШКФ, розрахованими з використанням формули СKD-ЕPIcys-creat. У 14 з обстежених хворих визначено показники ШКФ нижче від 90 мл/хв/м2 за СKD-ЕPIcreat-cys, при цьому рівень цистатину С в сироватці крові перебував в межах від 1071 до 1635 нг/мл. При нормальних показниках ШКФ (90–120 мл/хв/м2) за СKD-ЕPIcreat-cys сироватковий рівень цистатину С становив від 947 до 1102 нг/мл.
Зниження ШКФ у хворих на ЦД спостерігається при нормальній екскреції альбуміну в сечі і, отже, є основним методом діагностики ХХН. З огляду на складність розрахунку ШКФ референсними ізотопними методами, а також методологічні обмеження, що виникають при оцінці ШКФ за рівнем креатиніну, робляться спроби знайти альтернативні способи оцінки фільтраційної функції нирок.
Встановлено, що формули оцінки ШКФ, які ґрунтуються на показнику цистатину С, дають більш вірогідні значення ШКФ щодо референсного методу (51credta) порівняно з формулою MDRD. Ми провели зіставлення показників ШКФ, розрахованих за рекомендованими експертами KDIGO формулами CKD-EPIcreat (2009 р.) і CKD-EPIcys (2012 р.), а також результати розрахунку ШКФ за MDRD, Кокрофтом — Голтом, CKD-EPIcreat у хворих на ЦД 1-го типу. При зіставленні формул розрахунку ШКФ за показником креатиніну (Кокрофта — Голта) і CKD-EPIcreat кореляції не було встановлено. Між результатами ШКФ, розрахованими за формулами CKD-EPIсreat і CKD-EPIcys, встановлений позитивний взаємозв’язок.
У 17 з обстежених 28 хворих показники ШКФ, розраховані за формулами CKD-ЕРIcreat і CKD-ЕРIcys, свідчили про різні стадії ХХН. При використанні формул розрахунку ШКФ, які ґрунтуються на сироватковому рівні цистатину С (CKD-ЕРIcys, CKD-ЕРIcreat-cys), кількість хворих з нормальними показниками ШКФ, а також з гіперфільтрацією зменшувалася. При цьому збільшувалася частота випадків ШКФ нижче від 90 мл/хв/м2.
Отримані результати свідчать про доцільність розрахунку ШКФ з урахуванням рівня цистатину С (СКD-ЕРIcys) у хворих на ЦД 1-го типу для верифікації вже першої стадії ХХН. При подальшому аналізі ми розподілили отримані результати оцінки ШКФ на 3 групи: до 90, 90–120 і понад 120 мл/хв/м2. Формули розрахунку ШКФ, у яких не враховувався сироватковий рівень цистатину С, давали значення ШКФ, що вказували на гіперфільтрацію. При використанні формул CKD-EPIcys, CKD-EPIcys-creat кількість пацієнтів з гіперфільтрацією знижувалася, збільшувалося число випадків зі ШКФ нижче від 90 мл/хв/м2.
Обговорення
Як провісник розвитку клінічно розгорнутої стадії ДН розглядають МАУ, що характеризується підвищеною екскрецією альбуміну із сечею в ме–жах 30–300 мг/добу. Усім пацієнтам, включеним у дослідження, визначали рівень екскреції альбуміну із сечею. В 11 (39,3 %) учасників дослідження діагностована МАУ. При зіставленні показників ШКФ, розрахованих з використанням різних формул (Кокрофта — Голта, MDRD, CKD-EPIcys, CKD-EPIcreat, CKD-EPIcreat-cys), і рівня екскреції білка із сечею кореляції не було встановлено.
З метою визначення частоти розвитку різних стадій ДН у хворих залежно від терміну маніфестації ЦД 1-го типу було виконано ретроспективне дослідження. Проаналізовані 110 історій хвороби пацієнтів із ЦД 1-го типу з різними стадіями діабетичної нефропатії. Середній термін маніфестації ЦД 1-го типу становив 14,72 ± 7,29 року. Рівень HbA1c становив 8,18 ± 0,72 %. Згідно з результатами ретроспективного аналізу, усі пацієнти приймали нефропротективну терапію (інгібітори антіотензинперетворювального ферменту, блокатори ангіотензину II).
При тривалості ЦД до 5 років і від 5 до 10 років частота першої стадії ХХН становила 14,7 %, друга й третя стадії ХХН не реєструвалися. Вони траплялися при тривалості ЦД понад 10 років. Виявлення нормоальбумінурії у хворих на ЦД 1-го типу зменшувалося при тривалості захворювання понад 10 років (69,2 %).
З метою дослідження функції нирок визначали рівень креатиніну в сироватці крові. Середнє значення рівня креатиніну становило 78,5 мкмоль/л (39; 842 мкмоль/л). При подальшому аналізі рівня креатину в сироватці крові залежно від тривалості захворювання виявлений вірогідний позитивний взаємозв’язок між вмістом креатиніну й періодом маніфестації ЦД 1-го типу.
Отже, за результатами ретроспективного аналізу, збільшення частоти й тяжкості діабетичної нефропатії починається здебільшого після 10 років перебігу ЦД 1-го типу.
До плану обстеження хворих на ЦД 1-го типу доцільно включити дослідження сироваткового рівня цистатину й проводити розрахунок ШКФ із використанням цього показника.
Висновки
Визначення сироваткового рівня цистатину С і розрахунок швидкості клубочкової фільтрації з використанням цього показника дозволяє діагностувати доклінічні стадії ниркової дисфункції у хворих на цукровий діабет 1-го типу при нормальному рівні креатиніну в крові й відсутності зниження швидкості клубочкової фільтрації, розрахованої з використанням показника креатиніну.
За даними ретроспективного дослідження, частота розвитку й тяжкість перебігу діабетичної нефропатії у хворих на цукровий діабет 1-го типу збільшується при тривалості захворювання понад 10 років.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Coresh J., Astor B.S., Greene T., Yknoyan G. Prevalence of chronic kidney disease and decreased function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Exa–mination Survey // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 41. — P. 1-12.
2. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evolution, classification and stratification // Am. J. Kidney Dis. — 2007. — Vol. 1. — P. 1-39.
3. Боднарь А.И., Климонтов В.В. Ранние маркеры диабетической нефропатии // Клиническая нефрология. — 2010. — № 2. — С. 60-65.
4. Takir M., Unal A.D., Kostek O. et al. Cystatin-C and TGF-β levels in patients with diabetic nephropathy // Nefrologia. — 2016. — Vol. 36(6). — P. 653-659. doi: 10.1016/j.nefro.2016.06.011.
5. Javanmardi M., Azadi N.A., Amini S., Abdi M. Diagnostic value of cystatin C for diagnosis of early renal damages in type 2 diabetic mellitus patients: The first experience in Iran // J. Res Med. Sci. — 2015. — Vol. 20(6). — P. 571-576. doi: 10.4103/1735-1995.165960.
6. Perkins B.A., Nelson R.G., Ostrander B.E. et al. Detection of renal function decline in patients with diabetes and normal or elevated GFR by serial measurements of serum cystatin C concentration: Results of a 4-year follow-up study // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16. — P. 1404-1412.
7. Wang T., Wang Q., Wang Z. et al. Diagnostic value of the combined measurement of serum hcy, serum cys C, and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy // ISRN Endocrinol. — 2013. — Vol. 2013. — 407-452.
8. López Gómez J.M., Sacristán Enciso B., Micó M. et al. Serum cystatin C and microalbuminuria in the detection of vascular and renal damage in early stages // Nefrologia. — 2011. — Vol. 31. — P. 560-566.
9. Xia L.H., Bing X.G., An X.T. Serum cystatin C assay for the detection of early renal impairment in diabetic patients // J. Clin. Lab. Anal. — 2004. — Vol. 18. — P. 31-35.
10. Perlemoine C., Beauvieux M.C., Rigalleau V. et al. Interest of cystatin C in screening diabetic patients for early impairment of renal function // Metabolism. — 2003. — Vol. 52. — P. 1258-1264.
