Международный эндокринологический журнал 1(13) 2008

Введение

Сахарный диабет (СД) 2-го типа является метаболическим заболеванием, которое характеризуется как нарушением секреции инсулина, так и инсулинорезистентностью. Сегодня лучшее понимание патофизиологии диабета способствует более эффективному терапевтическому выбору, целью которого является достижение физиологического контроля гликемии (уровни HbA1с — 6,5 %, глюкозы натощак — 6 ммоль/л, постпрандиальной гликемии — 7,7 ммоль/л), а также предупреждение развития или снижение осложнений и смертности [1]. Метформин рекомендован в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с секретагогами (производные сульфонилмочевины или меглитинида), ингибиторами α-глюкозидазы, инсулином [2, 3] и α-липоевой кислотой (α-ЛК) [4]. При монотерапии метформином уровень HbA1с снижается на 1,5–2,0 %, повышается чувствительность к инсулину, при этом масса тела не увеличивается. Кроме того, препарат имеет вполне приемлемый профиль побочных эффектов [2]. Первичным действием метформина является супрессия базальной продукции глюкозы печенью, а следовательно, снижение содержания глюкозы натощак. Одновременно происходит уменьшение концентрации инсулина за счет улучшения чувствительности к нему в результате снижения уровней гликемии натощак, триглицеридов и свободных жирных кислот [5]. В основе механизма указанных эффектов лежит стимуляция метформином ПК-А, что приводит к падению активности ацетил-СоА-карбоксилазы и малонил-СоА, возрастанию окисления жирных кислот и подавлению липогенеза [6].

Возможность сочетания метформина и α-ЛК в терапии СД заслуживает особого внимания, поскольку α-ЛК, как и метформин, не стимулирует продукцию инсулина, но повышает инсулинопосредованное потребление глюкозы тканями, причем при внутривенном введении — на 30–50 % [7, 8], а при пероральном приеме — примерно на 20 % [9, 10]. Другие данные также свидетельствуют об улучшении чувствительности к инсулину под влиянием последовательного применения α-ЛК внутривенно, а затем перорально у лиц с инсулинорезистентностью [11]. Хотя механизм действия α-ЛК до конца не изучен, известно, что, являясь мощным антиоксидантом, она блокирует активацию сериновых киназ, потенциально опосредующих инсулинорезистентность [12, 13]. Эти киназы являются решающим регулятором транскрипции ядерного фактора κB (NF-κB), ассоциированного с рядом хронических заболеваний, включая СД и атеросклероз [14, 15]. Поскольку α-ЛК является агентом, препятствующим постоянной активации NF-κB, ее применение является многообещающим подходом в лечении инсулинорезистентности, а также осложнений СД, при которых имеет место активация NF-κB [16, 17].

Исходя из вышеизложенного, целью работы являлось изучение показателей гликемии и инсулина у больных с недавно выявленным СД 2-го типа в процессе пищевой нагрузки до и через 3 месяца лечения Сиофором в виде монотерапии и в комбинации с берлитионом.

Материалы и методы

Были обследованы 16 мужчин с СД 2-го типа, составивших группу СД2, в возрасте от 42 до 66 лет, которых в зависимости от типа терапии разделили на 2 подгруппы по 8 человек в каждой — СД2 (1) и СД2 (2), которые достоверно не отличались по возрасту, длительности диабета, ИМТ, окружности талии (ОТ) (для европейцев-мужчин ОТ ≥ 94 см по нормативам, принятым International Diabetes Federation) (табл. 1). Длительность диабета с момента установления диагноза составляла от полугода до 4 лет. Больные систематически не лечились. Подгруппе СД2 (1) был назначен Сиофор в дозе 2 г/сут. Подгруппе СД2 (2) — комбинированная терапия Сиофором в той же дозе и берлитионом, который вначале применяли внутривенно капельно в дозе 600 мг/сут. в течение 18–21 дня, а затем до истечения срока 3-месячной терапии — в таблетках в той же дозировке.

Следующую группу составили 11 мужчин с повышенной массой тела (ПМТ) в возрасте от 36 до 59 лет (табл. 1). Как следует из табл. 1, эти пациенты с большой вероятностью страдали метаболическим синдромом. Группа здоровых состояла из 11 мужчин в возрасте 29–50 лет с нормальной массой тела (табл. 1).

У всех обследуемых определяли концентрации инсулина («Иммунотек», Чехия) и глюкозы (ортотоллуидиновый метод) натощак, затем обследуемые завтракали (150 г картофельного пюре, котлета, квашеный огурец или помидор), и после завтрака через 30, 60 и 120 минут у них также определяли уровни гликемии и инсулина. Рассчитывали площади под кривой инсулина (S_инс) и глюкозы (S_глю) с помощью программы Exel в модификации Spline fit с последующим определением логарифмической взаимозависимости этих показателей. Условно скорость первой фазы (V_Iф) секреции инсулина определяли, как предложено в работе [18].

Пациентов с СД обследовали до и после 3-месячного курса лечения, описанного выше. У них также определяли содержание гликозилированного гемоглобина (HbА1с) турбодиметрическим методом (тест-система фирмы «Roche»). Статистическая обработка данных проводилась по Стьюденту.

Результаты и обсуждение

Как следует из табл. 2, во всех группах концентрации инсулина и глюкозы в крови как натощак, так и постпрандиальные были достоверно выше, чем у здоровых лиц. У больных СД всех групп уровни глюкозы и инсулина натощак и глюкозы через 2 часа после еды превышали таковые у лиц с ПМТ. Содержание постпрандиального инсулина достоверно не отличалось у лиц с СД и ПМТ, кроме подгруппы СД2 (2) после комбинированного лечения Сиофором и берлитионом, в которой оно было достоверно ниже не только данного показателя у лиц с ПМТ, но и такового в группе после монотерапии Сиофором. Уровни HbA1с у больных с СД были существенно выше нормального (5,5 %) и целевого (6,5 %) значений. В то же время отмечается достоверное снижение этого параметра в обеих подгруппах после лечения в среднем на 1,8 и 2,3 % соответственно с более низкими значениями на фоне комбинированной терапии Сиофором и берлитионом. Условная скорость I фазы инсулиновой секреции достоверно ниже у больных СД и значительно выше у лиц с ПМТ, чем у здоровых пациентов, что является типичным для указанных состояний. На фоне терапии у пациентов с СД происходит частичное восстановление данного параметра, более выраженное при применении комбинации Сиофора и берлитиона.

Таким образом, после 3-месячного курса терапии отмечается снижение уровней гликемии и инсулина натощак, постпрандиальной глюкозы в обеих подгруппах и содержания постпрандиального инсулина в подгруппе СД2 (2) на фоне комбинированной терапии Сиофором и берлитионом. При этом в этой же подгруппе показатели HbA1с и условной скорости I фазы секреции инсулина достоверно более выраженно меняются в сторону нормальных величин, нежели в группе пациентов, принимавших только Сиофор. Указанные эффекты соответствуют профилю действия препаратов, описанному выше, с более выраженным эффектом в группе больных, получавших комбинированную терапию Сиофором и берлитионом, что связано, по-видимому, со снижением инсулинорезистентности.

Следующим этапом нашей работы было вычисление площади под кривой инсулина и глюкозы с определением логарифмической зависимости этих показателей и построением аппроксимированных линий тренда, характеризующих отношение количества инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы. Как показано на рис. 1, при диабете и в отсутствие диабета линии тренда носят разнонаправленный характер, что позволяет их рассматривать в качестве своеобразного «портрета» состояния. Так, у людей без диабета (здоровых и с ПМТ) направленность линий тренда отражает регуляторный ответ: на более высокую концентрацию глюкозы выделяется более высокая концентрация глюкозы, хотя у лиц с ПМТ эта линия существенно уплощается, что свидетельствует о необходимости более высокой концентрации инсулина для поддержания глюкозного гомеостаза.

«Портрет» больных диабетом (рис. 1) независимо от применяемой терапии имеет другую направленность, отражающую отсутствие регуляции уровня глюкозы. При этом у больных с СД без лечения имеет место высокая концентрация глюкозы и инсулина, причем только очень высокие концентрации инсулина (рис. 1) вызывают некоторое снижение уровня глюкозы. При лечении отмечается снижение обоих показателей, и, хотя нормальные регуляторные механизмы также отсутствуют, более низкие, чем в предыдущем случае, концентрации инсулина приводят к снижению уровня глюкозы, что более выражено в случае терапии комбинацией Сиофора и берлитиона.

Выводы

Таким образом, несмотря на то что за 3-месячный период компенсации диабета как при монотерапии Сиофором, так и применении комбинации Сиофора и берлитиона достичь не удалось, отмечается существенное снижение уровней инсулина и глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы. Понижение содержания постпрандиального инсулина происходит только при использовании комбинации Сиофора и берлитиона. Важно отметить, что именно в таком случае уровень HbA1с понижается на 2,3 % по сравнению с таковым после монотерапии Сиофором (на 1,8 %), и условная скорость I фазы секреции инсулина достоверно выше, чем в группе пациентов, принимавших только Сиофор. При этом при использовании комбинации Сиофора и берлитиона концентрация инсулина, необходимая для снижения уровня глюкозы, уменьшается по сравнению с группами без лечения и лечения Сиофором.

Полученные факты позволяют предположить, что более длительное применение комбинации Сиофора и берлитиона в указанных дозировках должно привести к стабильной компенсации диабета у лиц с недавно выявленным заболеванием.