Международный эндокринологический журнал 1(13) 2008

Сахарный диабет (СД) типа 2 представляет собой серьезную медико-социальную проблему. В настоящее время более 240 млн жителей планеты страдают СД типа 2, и, по прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 г. их число может превысить 300 млн. По данным И.И. Дедова, в России 8 млн человек, или 5 % всего населения, страдает СД, из них 90 % — СД типа 2. Смертность среди больных СД типа 2 в 2,3 раза выше смертности в общей популяции.

В 60 % случаев причиной смерти больных СД типа 2 являются кардиоваскулярные и в 10 % — цереброваскулярные расстройства. Артериальной гипертензией (АГ) страдают до 80 % больных диабетом, и у них значительно увеличен риск преждевременной смерти, на 1/3 короче продолжительность жизни. Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в 2–4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) в 6–10 раз и мозговых инсультов в 4–7 раз выше у лиц с СД типа 2, чем без него. В связи с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смертности, СД типа 2 в недалеком будущем может стать главной проблемой здравоохранения во всех странах мира.

Основными причинами смерти при СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные развитием микро- и макроангиопатий. Главная роль в развитии этих осложнений принадлежит гипергликемии, которая запускает ряд патологических механизмов. Основные механизмы, определяющие развитие микро- и макроангиопатий, — это эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс и нарушение реологических свойств крови и гемостаза. При диабетической микроангиопатии поражаются венулы, артериолы, капилляры сердца, мозга, почек, верхних и нижних конечностей, сетчатки. Диабетическая микроангиопатия характеризуется утолщением базальной мембраны, отложением в ней иммунных комплексов, пролиферацией эндотелия вследствие нарушения обмена полисахаридов, повышением проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы и других макромолекул, увеличением количества гликозилированных белков и других макромолекул в сосудистой стенке, снижением кровотока, что приводит к гипоксии и ухудшению питания эндотелия.

При СД типа 2 происходит повышение уровня фибриногена, фактора VII, ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), что приводит к активации свертывающей системы, повышению тромбообразования и нарушению микроциркуляции органов и тканей организма.

Оксидативный стресс также играет важную роль в развитии сосудистых осложнений диабета. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов, высокореакционноспособных соединений, которые могут соединяться с молекулами липидов, что способствует раннему развитию атеросклероза. А связывание молекулы оксида азота (NO), секретируемого эндотелием сосудов и являющегося мощным вазодилататором, ингибирует его действие, что еще более усугубляет эндотелиальную дисфункцию, которая ускоряет развитие макроангиопатий.

Наиболее распространенная форма поражения крупных артерий при СД типа 2 — это атеросклероз аорты, коронарных, мозговых, почечных артерий и артерий верхних и нижних конечностей. Клинически и морфологически эти изменения ничем не отличаются от таковых у больных, не страдающих СД. Однако атеросклероз при СД типа 2 развивается в более молодом возрасте. Особенностью диабетической ангиопатии является также поражение средней оболочки артерий — склероз Менкеберга.

Сочетание АГ и дислипидемии с диабетическими микро- и макроангиопатиями, каждая из которых является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска, значительно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности больных СД типа 2. По данным В.Н. Кошкина и А.С. Аметова, у больных СД ИБС встречается в 33,3–87,2 % случаев, постинфарктный кардиосклероз — в 8,3–48,4 % случаев, нарушения ритма сердца — в 2,8–37,7 % случаев. АГ может быть как следствием СД типа 2, так и причиной его развития. В ряде работ показано, что при длительном течении АГ вследствие хронического снижения периферического кровотока приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину с последующим развитием СД типа 2. СД и АГ независимо от того, что первично, взаимно усугубляют тяжесть течения друг друга.

Органы-мишени при АГ у больных диабетической микроангиопатией поражаются чаще и раньше, чем у больных гипертензией без СД. Гораздо раньше формируется гипертрофия миокарда левого желудочка, а у лиц с ожирением развивается и эксцентрическая гипертрофия, что может приводить к диабетической кардиопатии и застойной сердечной недостаточности. Кроме того, микроангиопатии сосудов миокарда, повышенная способность к тромбообразованию и гиперлипидемия значительно снижают перфузию гипертрофированного миокарда, приводя к его гипоксии. АГ усугубляет также прогрессирование диабетической нефропатии с последующим развитием хронической почечной недостаточности.

Основной причиной смерти больных СД типа 2 почти в 50 % случаев является ОИМ. Характерная его особенность при СД — частое развитие атипичных форм: безболевой и синкопальной, что затрудняет его своевременную диагностику и значительно ухудшает прогноз. Атипичность ОИМ обусловлена наличием диабетической нейропатии вследствие поражения сосудов, питающих нерв. Осложнить течение и своевременную диагностику ОИМ может также кетоацидоз. Причем и кетоацидоз, и ОИМ в равной мере могут быть как причиной, так и следствием друг друга. Прогноз ОИМ ухудшается также из-за значительного нарушения перфузии миокарда при СД вследствие диабетической микроангиопатии.

Нарушение перфузии глубинных отделов мозга приводит к снижению резерва ауторегуляции, т.е. к вазодилатации в ответ на ишемию, что становится причиной развития мозговых инсультов, которые в 4–7 раз чаще встречаются у больных с СД, даже без гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий.

Кроме того, диабетическая микроангиопатия и нейропатия остаются главными причинами слепоты и более 50 % случаев ампутации нижних конечностей.

Главными причинами смерти и преждевременной инвалидизации больных СД типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, что переводит проблему СД из эндокринологической области в кардиологическую. Рано или поздно больные СД типа 2 становятся пациентами терапевтов и кардиологов. Потому важны тесное сотрудничество эндокринологов и кардиологов, знание аспектов эндокринологии и особенностей течения сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом врачами-кардиологами и терапевтами. Главной целью терапии больных СД типа 2 является достижение хорошего гликемического контроля для профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их прогрессирования. Без достижения этой цели любые группы препаратов, применяемых в кардиологии, не смогут оказать достаточного терапевтического эффекта. Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД типа 2 и его сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) подтвердили важность своевременного и адекватного лечения гипергликемии при СД, что приводит к снижению риска развития микроангиопатий на 25 % и любой клинически важной точки — на 12 %. Анализ данных UKPDS также показал, что при снижении гликированного гемоглобина на 1 % риск развития микроангиопатий снижался в среднем на 35 %, а повышение его на 1 % увеличивало частоту ОИМ на 10 %.

Эффект гипогликемической терапии будет более выражен и устойчив при успешном лечении сопутствующего диабету ожирения — важнейшего фактора риска, который усиливает резистентность тканей к инсулину.

В этом же исследовании была показана и необходимость строгого контроля уровня артериального давления (АД). Было установлено, что лечение, направленное на достижение и поддержание жесткого целевого уровня АД у больных СД типа 2 и АГ, снижало частоту микроангиопатий на 37 %, поражения головного мозга — на 44 % и смертности — на 32 %. Рекомендованный ВОЗ уровень АД для больных гипертензией, страдающих СД, составляет 130/85 мм рт.ст. Эти данные базируются на результатах исследований UKPDS и НОТ, которые продемонстрировали, что именно такой уровень АД безопасен в отношении прогрессирования нефропатии, развития острых сердечно-сосудистых осложнений, смертности и частоты госпитализаций.

Лечение сахароснижающими препаратами

Лечение больных сахароснижающими препаратами (ССП) необходимо начинать:

— при недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения (диета и физические нагрузки);

— при уровне гликированного гемоглобина более 6,5 %, глюкозы плазмы натощак более 6,0 ммоль/л;

— у больных без ожирения и других факторов риска при уровне гликированного гемоглобина более 7,5 % и глюкозы в плазме крови натощак более 7,0 ммоль/л.

Группа ССП, применяемых для лечения СД типа 2, достаточно большая и продолжает пополняться. В нее входят производные сульфонилмочевины (ПСМ), бигуаниды, секретагоги, тиазолидиндионы, ингибиторы альфа-глюкозидазы.

Самая большая группа представлена ПСМ. В настоящее время применяются ПСМ второй генерации: гликлазид, глимепирид, гликвидон, глибенкламид, глипизид. ПСМ усиливают собственную секрецию инсулина непосредственно в воротную вену печени с минимумом побочных эффектов.

Остановимся на одном из препаратов сульфонилмочевины, об эффективности которого мы можем судить по собственному опыту применения у больных СД с АГ и ожирением.

Глимепирид — это препарат ПСМ второй генерации, который лишен побочных эффектов препаратов первой генерации. Главным механизмом действия глимепирида является усиление секреции и высвобождения инсулина в β-клетках поджелудочной железы. Дополнительный механизм действия заключается в усилении захвата глюкозы клетками мышечной и жировой ткани вследствие того, что глимепирид вызывает увеличение числа молекул — переносчиков глюкозы. Эти основной и дополнительный механизмы действия глимепирида и обусловливают его высокую сахароснижающую эффективность. Глимепирид восстанавливает профиль физиологической секреции инсулина.

При приеме внутрь глимепирид быстро и полностью всасывается в кровь, достигая максимальной концентрации через 2,5 ч. Начальная доза глимепирида составляет 1 мг с постепенным ее увеличением при необходимости до 6 мг, под контролем уровня глюкозы с интервалом в 1 нед. Сахароснижающее действие глимепирида зависит от его дозы.

Целью нашего исследования стало изучение эффективности глимепирида и его влияния на показатели углеводного, липидного обмена и уровень АД у больных СД и АГ.

Доза глимепирида, назначаемая пациентам, зависела от исходного уровня гликированного гемоглобина:

— от 7,0 до 8,0 % — 1 мг;

— от 8,1 до 9,0 % — 2 мг;

— от 9,1 до 10,0 % — 3 мг;

— более 10,0 % — 4 мг.

Пациенты принимали глимепирид 1 раз в день перед завтраком. Определение уровня глюкозы натощак и через 2 ч после приема пищи проводили 1 раз в неделю. В зависимости от полученных результатов дозу глимепирида корректировали.

У 12 пациентов была подобрана доза глимепирида 1 мг, у 2 пациентов — 2 мг, у 1 пациента — 3 мг, у 2 — 4 мг и у 6 пациентов — 6 мг. Подобранные дозы глимепирида не зависели от длительности СД.

Результаты нашего исследования убедительно доказали высокую эффективность и безопасность применения глимепирида у больных СД, АГ и ожирением. На фоне терапии глимепиридом у всех пациентов удалось компенсировать СД с достижением целевых уровней глюкозы натощак и через 2 ч после приема пищи (рис. 1) и гликированного гемоглобина (рис. 2).

У 87 % больных достигнуто снижение массы тела в среднем на 3,13 кг, или 3,5 %.

Компенсация СД и снижение массы тела сопровождались достоверным улучшением показателей липидного обмена: снизился уровень холестерина, триглицеридов и повысился уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (рис. 3).

У больных с исходно нарушенными показателями функции печени эти показатели достоверно улучшились.

Наиболее выраженное снижение уровней глюкозы через 2 ч после приема пищи и гликированного гемоглобина наблюдали у больных, принимавших в качестве антигипертензивной терапии препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) — квинаприл в виде монотерапии или в комбинации с антагонистом кальция амлодипином, в отличие от больных, принимавших β-блокаторы.

Благоприятные метаболические эффекты глимепирида сочетались с хорошей переносимостью лечения. Не было выявлено ни одного нежелательного явления, ни у одного пациента не отмечено эпизодов гипогликемии ни по клиническим, ни по лабораторным признакам. Отсутствие способности вызывать гипогликемию выгодно отличает глимепирид от всех других препаратов сульфонилмочевины. Это связано со значительно меньшей стимуляцией секреции

инсулина у глимепирида при высокой сахароснижающей активности, не уступающей всем известным препаратам этой группы. По данным физикального обследования не было выявлено значимых патологических изменений со стороны различных органов и систем.

Большое клиническое значение имеют результаты суточного мониторирования АД, показавшие достоверное снижение АД на фоне приема глимепирида (рис. 4). Более значимое снижение АД наблюдали у пациентов с выраженным снижением массы тела. Дополнительный эффект глимепирида, а именно его способность приводить к снижению массы тела независимо от принимаемой дозы, имеет очень важное значение не только для лучшей компенсации СД, но и для регуляции АД.

Особое значение имеет снижение ночного уровня АД, ведь отсутствие снижения АД в ночное время является особенностью клинического течения АГ у больных СД, что становится дополнительным фактором риска развития мозговых инсультов и острых инфарктов миокарда. Доказано, что снижение уровня АД всего лишь на 2 мм рт.ст. приводит к снижению частоты ИБС на 6 %, а мозгового инсульта — на 15 %.

В 1983 году были открыты К⁺-АТФ-каналы (A. Noma) и обнаружена их чувствительность к препаратам сульфонилмочевины. Эти препараты блокируют открытие К⁺-АТФ-каналов (J. Daut et al., 1990). В 1986 г. открыт феномен ишемического прекондиционирования — уникальная способность сублетальных (несмертельных) периодов ишемии (стенокардии) охранять сердце от последующих летальных ишемических инсультов (C.E. Murry et al.). А в 1990 году установлено, что одним из возможных механизмов, посредством которого осуществляется феномен ишемического прекондиционирования, является открытие К⁺-АТФ-каналов, главным образом митохондриальных (J. Liu et al.).

Клиническими эквивалентами ишемического прекондиционирования являются баллонная ангиопластика и операция шунтирования коронарной артерии с помощью трансплантата. Глимепирид уменьшает депрессию сегмента ST во время баллонной окклюзии на 33 %, в то время как глибурид оказывает на этот показатель негативное влияние (Klepzig et al., 1999). В клинике это значит, что у пациента, пережившего крупноочаговый инфаркт миокарда и принимавшего глимепирид, будет отмечаться меньшая зона некроза. По данным последних исследований (Mancini, Rugby), назначение глибенкламида приводило даже к росту риска инфаркта миокарда.

Влияние предшествующей терапии больных с СД типа 2 препаратами сульфонилмочевины на течение острого инфаркта миокарда изучалось в исследовании USIC 2000. Риск внутригоспитальной смертности и развития вентрикулярной фибрилляции был достоверно ниже у лиц, принимавших ранее производные сульфонилмочевины, по сравнению с пациентами, леченными другими сахароснижающими препаратами. При этом лучший прогноз связан с новыми препаратами сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид), а не с глибенкламидом (N. Danchin et al., 2005, 2006).

При анализе 6738 случаев острого инфаркта миокарда, в том числе у 867 (12,9 %) пациентов с СД, выявлено, что риск первого инфаркта миокарда достоверно ниже у больных с СД на фоне терапии новыми препаратами сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид) (J. Rungly, 2005).

В настоящее время установлено, что снижение уровня адипонектина является важным фактором кардиального риска. Лечение глимепиридом больных с СД ти-па 2 повышает содержание адипонектина в плазме крови, снижает уровень TNF-α, а также ослабляет инсулинорезистентность (Diabetes Care, 2003).

Таким образом, при выборе антидиабетических препаратов нужно учитывать не только их сахароcнижающую эффективность, но и экстрагликемические эффекты (снижение факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, таких как гипертензия или дислипидемия, благоприятные изменения массы тела, влияние на инсулинорезистентность и инсулинсекреторную активность), а также профиль безопасности (A consensus statement from the ADA and EASD // Diabetologia, 2006; 49(8): 1711-1721).

Анализ опросника, отражающего удовлетворенность пациентов лечением, показал высокую оценку лечения глимепиридом всеми пациентами. Причем пациенты, ранее принимавшие другие препараты ПСМ, предпочли им лечение глимепиридом. Большинство пациентов (83 %) отмечали снижение аппетита на фоне приема глимепирида. Все пациенты выразили желание продолжить лечение именно глимепиридом и хотели бы рекомендовать этот препарат для использования своим родным и близким, страдающим СД типа 2.

Высокая эффективность глимепирида, его способность компенсировать СД в виде монотерапии, благоприятное влияние на липидный обмен и функцию печени, отсутствие эпизодов гипогликемии, способность снижать массу тела и приводить к снижению уровня АД, его безопасность позволяют рекомендовать глимепирид для применения больным СД типа 2 с избыточной массой тела в сочетании с АГ, т.е. со множественными факторами сердечно-сосудистого риска. Глимепирид является препаратом сульфонилмочевины, способным снижать массу тела, что делает его препаратом выбора для лечения больных с СД и ожирением.

Таким образом, чтобы добиться успеха в лечении больных СД типа 2 и предупредить острые и отдаленные сердечно-сосудистые осложнения, необходимы оптимальный гликемический контроль, нормализация липидного обмена, достижение жесткого целевого уровня АД, проведение образовательных программ и профилактических мероприятий с целью раннего выявления СД и риска развития микро- и макрососудистых осложнений и тесное сотрудничество эндокринологов и кардиологов.

Требования к сахароснижающим препаратам весьма жесткие. Они должны быть максимально эффективны, безопасны, обладать минимумом побочных действий.