Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» 9 (621) 2017

Сучасні дані щодо безпеки застосування ібупрофену в педіатричній практиці: у фокусі гастро- та нефротоксичність

Авторы: Марушко Ю.В., Вільянська О.М.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Ібупрофен — нестероїдний протизапальний засіб (НПЗЗ), який вже понад 20 років використовується як дитячий анальгетик-антипіретик. Зважаючи на те, що зараз отримати дозвіл на безрецептурний продаж дитячих ліків досить складно, зрозуміло, що ібупрофен отримав такий дозвіл тільки завдяки своєму профілю безпеки, доведеному в численних дослідженнях.

На сьогодні накопичений багатий практичний досвід використання ібупрофену, у тому числі в педіатрії. Опубліковано велику кількість наукових статей з результатами клінічних спостережень за різними аспектами застосування ібупрофену як симптоматичного жарознижуючого та болезаспокійливого засобу.

Мета роботи — узагальнити –сучасні дані літератури щодо безпеки застосування ібупрофену в педіатричній практиці.

Дозвіл на використання ібупрофену в дорослих було отримано ще в 1968 році, але на застосування в педіатричній практиці — набагато пізніше. Однією з головних причин потреби в додаткових доказах щодо ефективності та безпеки використання препарату саме в педіатрії стала певна різниця у фармакокінетиці ібупрофену в дорослих та дітей, яка пов’язана з відмінностями його метаболізму. Фізіо–логічний розвиток дитини, від немовляти до підлітка, впливає на абсорбцію, дистрибуцію, метаболізм та елімінацію препарату [1].

Фармакокінетичні особливості

Серед головних відмінностей немовлят, більш старших дітей та підлітків є зменшення з віком загальної кількості рідини в організмі, підвищення рівня інтрацелюлярної рідини та зменшення рівня екстрацелюлярної рідини. Ці зміни відбуваються до 25 років і сильно варіюють серед дітей. Такі ж радикальні зміни відбуваються з жировою тканиною, відносна кількість якої зростає після народження до 1–2 років, далі відмічається плато, а з підліткового віку відносна кількість жирової тканини зазвичай зменшується до 25 років із певною гендерною різницею: жінки мають більший відсоток жирової тканини, ніж чоловіки [1].

Також існують значні відмінності в експресії та активності цитохрому Р450 впродовж розвитку організму людини. Родина цитохромів Р450 є відповідальною за біотрансформацію як ендогенних речовин, так і терапевтичних агентів, таких як ібупрофен та парацетамол. При народженні загальна концентрація цитохрому Р450 становить близько 30 % від дорослого рівня, і її дозрівання «вирує» як кількісно, так і функціонально. CYP2C9 є поліморфно-експресованим ензимом родини цитохрому Р450, який каталізує біотрансформацію декількох важливих ліків, що використовуються в педіатрії (у тому числі й ібупрофену). CYP2C9 дорівнює 10 % від дорослого рівня при народженні дитини й досягає 25 % у віці 5–6 місяців [18].

Фізіологічні перебудови функції печінки призводять до змін таких фармакокінетичних параметрів, як час напіввиведення, об’єм дистрибуції та концентрація в плазмі крові, які прогресивно збільшуються з неонатального періоду до 1–3 років, після чого найчастіше, але не завжди зрівнюються з такими в дорослих [1].

Також існують вікові різниці в конверсії енантіомерів, а саме R(–)-ібупрофену в S(+)-ібупрофен. З’ясувалося, що рівень такої конверсії в дітей нижчий, ніж у дорослих. Вважають, що відносно низький рівень S(+)-ібупрофену є аргументом для застосування більш високих доз ібупрофену в немовлят [1].

З огляду на фармакокінетичний профіль ібупрофену важливими для безпеки його застосування є такі моменти [1]:

1. Відносно короткий період напіввиведення (2–3 години), що є ключовим моментом безпеки для травної системи.

2. Відсутність кумуляції в людей похилого віку та в специфічних (наприклад, жирова) тканинах організму.

3. Відсутність доказів щодо формування біореактивних метаболітів, що здатні призвести до будь-яких змін печінки, у тому числі схожих на такі під впливом парацетамолу1.

4. Ниркова недостатність слабкої або середньої стадії не впливає на час напіввиведення*.

Фармакодинамічні особливості

Принципом дії ібупрофену, як і інших НПЗЗ, є пригнічення продукції простагландинів (в основному простагландину Е2), яка індукована ферментами цикло–оксигеназа-1 (ЦОГ-1) та циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Знеболювання є результатом периферичної протизапальної та центральної дії S(+)-ібупрофену на індуцибельну ЦОГ-2, а також індуцибельну та ендотеліальну NO-синтетазу в клітинах, що беруть участь у запаленні на периферії, у проведенні больових імпульсів у дорсальних рогах спинного мозку та в трансмісії больових відчуттів у спинно-таламічному тракті. Інгібіція ЦОГ-1 у центральній нервовій системі (ЦНС) також посилює аналгетичний ефект ібупрофену. Нещодавно стало відомо про здатність ібупрофену впливати на обмін ендогенних канабіоїдів, що сприяє центральному знеболюванню через активацію канабіоїдних рецепторів [1].

Антипіретичний ефект ібупрофену пов’язаний зі здатністю S(+)-ібупрофену пригнічувати синтез простагландину Е2, який є головним сигнальним медіатором гарячки і продукується гіпоталамо-преоптичною зоною головного мозку під впливом ендогенних та екзогенних пірогенів. Крім того, завдяки протизапальному ефекту обох енантіомерів ібупрофену на активовані лейкоцити в місцях запалення знижується вивільнення пірогенних молекул, що, у свою чергу, посилює антипіретичний ефект ібупрофену [1, 2].

Протизапальний ефект ібупрофену полягає в спільній активності двох його енантіомерів (рис. 1):

1. Пригнічення синтезу простагландинів за рахунок діяльності S(+)-ібупрофену.

2. Пригнічення функцій лейкоцитів та прозапальних медіаторів (наприклад, лейкотрієнів) за рахунок діяльності R(–)-ібупрофену.

Стереохімічна конфігурація R(–)- та S(+)-ібупрофену лежить в основі важливих фармакологічних властивостей рацемічного ібупрофену (такий, що містить суміш двох ізомерів у співвідношенні 50 : 50). R(–)-ібупрофен є слабким інгібітором ЦОГ-1 та ЦОГ-2 порівняно з активним S(+)-енантіомером, який пригнічує синтез простагландинів і тромбоксану А2. Навпаки, R(–)-ібупрофен є потенційним інгібітором лейкотрієнів та інших продуктів активованих поліморфноядерних лейкоцитів. R(–)-ібупрофен також пригнічує руйнування анандаміду, який є ендогенним канабіоїдом і забезпечує аналгетичний ефект у ЦНС. R(–)-ібупрофен також конкурує з S(+)-ібупрофеном за рецептори ЦОГ-1 у шлунку, і, таким чином, знижує подразнюючий ефект на нього. Крім того, 40–60 % R(–)-ібупрофену конвертуються в S(+)-енантіомер після абсорбції у верхніх відділах травного тракту, що підвищує пригнічення синтезу простагландинів [21].

Частота використання ібупрофену для контролю гарячки за останні роки зросла, тому що він має довший жарознижуючий ефект порівняно з ацетамінофеном. Але до ібупрофену, як до одного з неселективних НПЗЗ, завжди ставилися питання щодо гастроінтестинальної безпеки, ризиків порушення дії кардіоваскулярної та ниркової систем і загалом безпеки застосування в педіатричній практиці.

У педіатричній практиці безпека є першим аргументом вибору антипіретика. Ібупрофен рекомендований Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) разом із парацетамолом як препарат вибору для лікування гарячки та болю в дітей [4]. Безпека та переносимість ібупрофену та парацетамолу в лікуванні гарячки в дітей були визнані однаковими в ряді метааналізів [5, 6].

Гастроінтестинальні побічні ефекти

Побічні ефекти з боку травної системи є одними з найчастіших при прийомі НПЗЗ. Вони варіюють від серйозних та загрозливих, таких як пептична виразка та кровотеча, до таких, що описуються як легкі, наприклад диспепсія, печія, нудота, блювання, діарея. Поширеність цих ефектів значно відрізняється при застосування різних НПЗЗ. Дані епідеміологічних та великої кількості клінічних досліджень демонструють, що ібупрофен у високих дозах, які використовуються при лікуванні ревматологічних захворювань (≥ 2 400 мг/добу), має нижчу ймовірність виникнення пептичної виразки та кровотечі порівняно з більшістю неселективних НПЗЗ, але більшу, ніж у селективних НПЗЗ. Цей ефект є часозалежним, і різниця в ймовірності розвитку пептичної виразки та кровотечі проявляється лише через 6–12 місяців постійного застосування препарату [1].

При використанні безрецептурних доз ібупрофену (≤ 1 200 мг/добу) імовірність розвитку пептичної виразки та кровотечі менша, ніж при прийомі рецептурних доз. Ця ймовірність стає ще меншою, коли ібупрофен приймається короткостроково (менше ніж 7–10 діб), як рекомендовано для безрецептурного препарату [1].

Короткий період напіввиведення ібупрофену асоційований з його відносно меншим подразнюючим ефектом на травну систему. Новіші дослідження свідчать, що відносна висока кислотність ібупрофену разом з його ліпофільністю також відіграють важливу роль у низькому рівні подразнення травного тракту [1].

У подвійному сліпому дослідженні в дітей, які приймали ібупрофен (n = 76) або парацетамол (n = 74) протягом 3 днів, був зафіксований тільки один випадок гастротоксичності (діарея) у групі ібупрофену, що, можливо, був пов’язаний з лікуванням [7].

У цілому клінічні дані свідчать про те, що при короткостроковому використанні, яке притаманне педіатричному лікуванню гарячки дозами, які є безрецептурними, ризик виникнення гастроінтестинальних ефектів на тлі прийому ібупрофену не перевищує такий у парацетамолу [8, 15].

В одному з найбільших досліджень (спостерігали понад 84 000 дітей), у яких порівнювали ефекти ібупрофену та парацетамолу, ризик гастроінтестинальних кровотеч був досить низький (7,2 на 100 000 для ібупрофену та 0 на 100 000 для парацетамолу), але ця різниця не мала статистичної вірогідності (р = 0,31). Чотири випадки гастроінтестинальної кровотечі в цьому дослідженні, які трапились у групі ібупрофену, були вилікувані консервативно, навіть без ендоскопічного втручання [9].

В одному з останніх досліджень із дизайном «випадок — контроль» серед дітей, госпіталізованих через відділення невідкладної допомоги протягом 11-річного періоду, не було зафіксовано вірогідної різниці між ризиком розвитку ускладнень із боку верхніх відділів травного тракту на тлі прийому парацетамолу (приблизний ризик 2,0) порівняно з ібупрофеном (приблизний ризик 3,7) [10].

У ретроспективному мультицентровому дослідженні, що проводилось на базі 8 педіатричних гастроентерологічних центрах Італії та охоплювало період з 2005 по 2013 рік включно, були проаналізовані всі випадки серйозних гастроінтестинальних ускладнень (пептична виразка, кровотеча та/або перфорація травного тракту), які могли бути пов’язані з прийомом НПЗЗ. Разом за 9 років був зафіксований 51 випадок таких ускладнень. Ібупрофен у цьому дослідженні використовували найчастіше — у 35 пацієнтів (68,6 %). Під час аналізу всіх випадків було виявлено, що 47 % пацієнтів використовували препарати неправильно: була перевищена доза з розрахунку на кілограм ваги тіла, перевищена кратність прийому препарату на добу. У 31,4 % випадків препарати давали пацієнтам без призначення лікаря. Такі дані свідчать про те, що в певної кількості пацієнтів гастротоксичність НПЗЗ пов’язана, найімовірніше, з неправильним та/або недоцільним використанням препарату, ніж із токсичністю самої речовини [19].

Деякі дослідники, з огляду на ризик розвитку гастротоксичних ефектів, радять приймати ібупрофен разом з їжею або з рідиною (наприклад, з молоком) для захисту слизової верхніх відділів травної системи. Але відомо, що їжа затримує час досягнення максимальної концентрації ібупрофену в крові, що, звичайно, впливає на ефективність препарату. Тому, можливо, більш доцільним є прийом ібупрофену натще для отримання швидкого та достатнього ефекту, що допоможе запобігти вживанню додаткової дози [8].

Ризик ниркової недостатності

Прийом НПЗЗ асоційований з розвит–ком гострої ниркової недостатності, що вважається пов’язаним із пригніченням синтезу простагландинів, потрібних для забезпечення ниркової перфузії у випадку дегідратації [1, 15]. Це потенційно небезпечний, хоча й рідкісний побічний ефект НПЗЗ. Під час проведення великого популяційного дослідження із залученням великої кількості практикуючих лікарів, що включало 55 785 дітей з гарячкою, які приймали ібупрофен, не було зафіксовано жодного випадку гострої ниркової недостатності [9]. Також жодного випадку гострої ниркової недостатності не було зареєстровано під час Бостонського спільного дослідження гарячки (Boston Collaborative Fever), яке включало 27 065 дітей, рандомізованих для отримання ібупрофену [11]. Подальші дослідження тих самих учених продемонстрували, що ризик розвитку менш серйозних уражень нирок під час короткого застосування ібупрофену є малим и не набагато вищим за такий при прийомі парацетамолу [12]. Ще одне велике педіатричне дослідження не зафіксувало жодного випадку ураження ниркової функції в більше ніж 30 000 дітей, які лікувались ібупрофеном або парацетамолом [13].

Однак існують поодинокі випадки зворотньої ниркової недостатності в дітей з гарячкою на тлі лікування ібупрофеном або іншими НПЗЗ, значною мірою асоційовані з дегідратацією дитини. Дегідратація є досить звичайним супутником дитини з гарячкою і важливим фактором ризику розвитку НПЗЗ-індукованої гострої ниркової недостатності. Це було причиною того, що деякі експерти рекомендували не призначати ібупрофен дітям з дегідратацією або з захворюванням нирок в анамнезі. Нещодавно було проведене ретроспективне дослідження 1015 дітей з гострою нирковою недостатністю, які лікувались в клініці впродовж 11,5 року. 27 випадків (2,7 %) були пов’язані з прийомом НПЗЗ (переважно ібупрофену) [14]. Це дослідження викликало певне занепокоєння, проте воно мало численні обмеження. Найбільш важливе те, що пацієнти з дегідратацією та незалежними ризик-факторами розвитку гострої ниркової недостатності не були виключені з дослідження. Найбільш частими симптомами в цьому дослідженні були блювання та зменшення кількості сечі, і більшість дітей з НПЗЗ-асоційованою гострою нирковою недостатністю мали в анамнезі дегідратацію. Також можливе й те, що пацієнти з дегідратацією могли мати гостру ниркову недостатність незалежно від використання НПЗЗ.

Існує позитивний досвід використання ібупрофену в комплексному лікуванні інфекційно-запальних захворювань сечовидільної системи [20]. Було проаналізовано 420 історій хвороби дітей, які були госпіталізовані з інфекціями сечовидільної системи та приймали ібупрофен із метою контролю гарячки та зменшення інтенсивності больового синдрому. Клінічне спостереження виявило високу аналгетичну та антипіретичну ефективність ібупрофену на тлі прийнятної безпеки застосування (не було зафіксовано тяжких побічних ефектів, за виключенням поодиноких випадків алергічного висипу та легких диспептичних явищ).

У практиці лікарю слід дотримуватися клінічних рекомендацій та зважати на результати об’єктивної оцінки стану пацієнта під час призначення терапії дітям із дегідратацією або поліорганною недостатністю [8]. Підвищеним ризиком розвитку гострої ниркової недосттаності вважається наявність у дитини дегідратації, кардіоваскулярної патології, хвороби нирок або одночасне застосування інших нефротоксичних препаратів [15].

Український досвід

Під час відкритого дослідження, проведеного на клінічних базах кафедри педіатрії НМУ ім. О.О. Богомольця протягом 2013–2014 років, вивчали безпеку застосування ібупрофену у складі препарату Нурофєн® для дітей при симптоматичній терапії гарячки на тлі неускладненого гострого респіраторного захворювання (ГРЗ) [16]. Середній вік хворих становив 3,2 ± 0,1 року (1–5 років). Ібупрофен у вигляді суспензії був призначений у дозі 5–10 мг/кг маси тіла (середня доза становила приблизно 8,7 мг/кг) за потребою 2–3 рази на добу в середньому протягом 3,10 ± 0,02 дня. У дослідження було включено 50 дітей; усі вони успішно закінчили протокол. Побічні ефекти, пов’язані з прийомом препарату, спостерігалися тільки в однієї дитини на 3-тю добу лікування у вигляді короткотривалого диспептичного синдрому (нудота та біль у ділянці епігастрію), який зник самостійно, без додаткового лікування. На базі результатів дослідження було зроблено висновок, що короткотривалий курс застосування ібупрофену з жарознижувальною метою у дітей з гарячкою є безпечним.

Важливою частиною безпеки лікарського засобу є правильне дозування. Якщо дитині одразу дана ефективна доза препарату, надалі не буде потрібний повторний прийом або заміна медикаменту, що, відповідно, значно знижує ризик розвитку побічних ефектів. На основі власного досвіду авторами розроблені рекомендації щодо підходів до дозування ібупрофену для симптоматичної терапії гарячки та болю в дітей (табл. 1).

Правильне дозування — з урахуванням маси тіла дитини, використання згідно з показаннями для симптоматичного лікування лихоманки та болю короткотривалими курсами дозволить отримати очікуваний ефект з мінімальними ризиками розвитку побічної дії ібупрофену.

Оригінальні препарати ібупрофену — Нурофєн® для дітей і Нурофєн® для дітей Форте — дозволяють підібрати зручну лікарську форму (суспензія, супозиторії або таблетки) залежно від віку дитини та легко відміряти й дати пацієнту призначену кількість препарату. Їх використання заслуговує на широке впровадження як препаратів першого вибору для терапії гарячки в педіатричній практиці.

Список литературы

1. Rainsford K.D. Ibuprofen: pharmaco–logy, effi–cacy and safety // Inflammopharmacol. — 2009. — 17. — Р. 275-342.

2. Марушко Ю.В. Нурофєн® для дітей: запитання та відповіді. — К.: ТОВ «НВП Интерсервис», 2017. — 80 с.

3. Updated advice on use of high-dose ibuprofen. European Medicines Agency, 22 May 2015. EMA/325007/2015.

4. WHO Model List of Essential Medicines for Children (April 2015). Режим доступу: http://www.who.int/medicines/areas/quality_assua–rance.

5. Pierce C.A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review // Ann. Pharmacother. — 2010. — 44. — Р. 489-506.

6. Southey E.R., Soares-Weiser K., Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatricpain and fever // Curr. Med. Res. Opin. — 2009. — 25. — Р. 2207-22.

7. McIntyre J., Hull D. Comparing efficacy and –tolerability of ibuprofen and paracetamol in fever // Arch. of Dis. in Childhood. — 1996. — 74. — Р. 164-167.

8. Kanabar D. A Practical Approach to the Treatment of Low-Risk Childhood Fever // Drugs R.D. — 2014. — 14. — Р. 45-55.

9. Lesko S.M., Mitchel A.A. An Assessment of the Safety of Pediatric Ibuprofen. A Practitioner-Based Randomized Clinical Trial // JAMA. — 1995. — Vol. 273, № 12. — Р. 929-933.

10. Bianciotto M., Chiappini E. et al. Drug use and upper gastrointestinal complications in children: a case-control study // Arch. Dis. Child. — 2013. — 98. — Р. 218-221.

11. Lesko S.M., Mitchel A.A. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two years old // Pediatrics. — 1999. — 104e39.

12. Lesko S.M., Mitchel A.A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatrics. — 1997. — 100. — Р. 954-7.

13. Ashraf E., Ford L. et al. Safety profile of ibuprofen suspension in young children // Inflammopharmacology. — 1999. — 7 (3). — Р. 219-25.

14. Misurac J.M., Knoderer C.A. et al. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Are an Important Cause of Acute Kidney Injury in Children // J. Pediatr. — 2013. — 162. — Р. 1153-9.

15. Sullivan J.E., Farrar H.C. Clinical Report — Fever and Antipyretic Use in Children // Pediatrics. — 2011. — Vol. 127, № 3. — Р. 580-587.

16. Марушко Ю.В., Бойко Н.С. Досвід застосування препарату Нурофєн® для дітей у педіатричній практиці // Український медичний часопис. — 2014. — 2 (100). — С. 83-85.

17. Марушко Ю.В., Горянская М.Г., Марушко Е.Ю. Клинические аспекты использования и дозозависимые эффекты ибупрофена в педиатрии // Новости меди–цины и фармации. — 2015. — № 8. — С. 6-8.

18. Van den Anker J.N. Optimizing the management of fever and pain in children // Int. J. Clin. Pract. — 2013. — 67 (Suppl. 178). — Р. 26-32.

19. Cardile S., Martinelli M. et al. Itakian survey on non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastro–intestinal bleeding in children // World J. Gastro–enterol. — 2016. — 22(5). — Р. 1877-1883.

20. Ботвиньев О.К., Скугаревская И.О. и др. Опыт применения ибупрофена в комплексном лечении детей раннего возраста с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 5. — С. 84-87.

21. Rainsford K.D. Ibuprofen: Discovery, Development and Therapeutics. — John Wiley & Sons, 2015. — 624 p.