Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 11 (623) 2017

Back to issue

Полимодальность эффектов Милистана в лечении острых респираторных заболеваний

Authors: Кочуева М.Н., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фтизиатрии, пульмонологии и семейной медицины
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

Categories: Family medicine/Therapy

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) остаются одной из наиболее важных медико-социальных проблем современного общества. Терминологически ОРЗ включают любые инфекционные заболевания дыхательных путей — вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные. Этиологическая диагностика ОРЗ может быть весьма затруднительна, однако различия в характере течения вирусных и бактериальных респираторных заболеваний нередко помогают определиться с этиологией даже на ранних стадиях болезни. Ежегодно ОРЗ болеют до 40 миллионов жителей Земли. Около половины из них — дети. Частота ОРЗ в разных возрастных группах различна. Так, дети могут болеть ОРЗ до 10 и более раз в год, взрослые — в 3–4 раза реже [1]. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) характеризуются вирусной этиологией и высоким уровнем заболеваемости во всех возрастных группах населения: в периоды эпидемий гриппа болеет до 10 % населения земного шара, а во время пандемий количество заболевших увеличивается в 4–5 раз [2].

Возбудителями ОРЗ могут быть вирусы гриппа А, В, С и их различные антигенные типы и варианты, вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы герпеса и другие. Бактериальные ОРЗ вызываются стрептококками, стафилококками, гемофильной палочкой, хламидией, микоплазмой, легионеллой и другими бактериальными видами. Часто имеется сочетанная этиология (миксты). Нередко этиологию ОРЗ установить не представляется возможным, а назначенные препараты могут быть неэффективны: противовирусные лекарственные средства не улучшают состояние больного при бактериальных ОРЗ, поддающихся антибактериальной терапии, а при гриппе и других вирусных ОРЗ неэффективно назначение антибиотиков, которые могут лишь способствовать развитию дисбиоза кишечника и нарушений пищеварения, снижению активности иммунного ответа и другим осложнениям. Рост заболеваемости ОРЗ имеет социально-экономические последствия: например, на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно расходуется около 14,6 млрд долларов [3, 4].

В клинической картине ОРЗ выделяют два основных синдрома: интоксикационный и респираторный.

В зависимости от локализации воспалительного процесса в дыхательных путях развивается картина ринита, фарингита, ларингита, трахеита, бронхита, бронхиолита, которые могут протекать изолированно или в сочетании друг с другом. Бронхит и бронхиолит рассматриваются как компоненты ОРЗ только в том случае, если они сочетаются с поражением верхних отделов респираторного тракта. При отсутствии таковых и при наличии пневмонии бронхит и бронхиолит не относятся к ОРЗ (характерным для ОРЗ является острый бронхит) [5]. ОРЗ, как правило, характеризуются респираторными проявлениями — воспалительными изменениями в верхних дыхательных путях — носоглотке, зеве, сопровождаются выделениями из носа, болезненностью при глотании, кашлем и явлениями интоксикации — слабостью, мышечными болями, лихорадкой и другими [6, 7]. Наиболее часто встречающимся симптомом при ОРЗ является кашель [8]. Именно его длительность и резистентность чаще всего заставляют пациента с ОРЗ обращаться к врачу [9]. В ряде случаев, когда имеются тяжелые хронические сопутствующие заболевания или пациенты с ОРЗ относятся к группе риска (страдают хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) или бронхиальной астмой (БА), а ОРЗ является триггером обострения этих заболеваний), симптом кашля становится не только поводом для обращения к врачу, а и сигналом для госпитализации. Кашель является рефлекторным актом, играющим защитную роль самоочищения дыхательных путей от вдыхаемых частиц, инородных тел, эндогенно образовавшихся продуктов (слизи, крови, гноя и других). По длительности условно выделяют острый кашель (до 3 недель), затяжной (подострый) (от 3 до 8 недель) и хронический (более 8 недель) [10–13]. В зависимости от наличия отделяемого кашель делят на продуктивный и непродуктивный. При ОРЗ кашель развивается вследствие воспалительных процессов в респираторном тракте, где имеются кашлевые рецепторы, или в результате механического раздражения рецепторных зон секретом из верхних отделов дыхательных путей (постназальный затек) и в начале болезни чаще является непродуктивным. Однако по мере развития заболевания происходит увеличение образования слизи, которая выделяется при кашле, а также при отсутствии своевременного лечения и в условиях присоединения бактериальной флоры кашель становится продуктивным. Продуктивным является и кашель курильщиков. Курильщики значительно чаще болеют ОРЗ, чем некурящие [14]. Под воздействием курения табака развивается гиперсекреция бронхиальной слизи, угне–тается активность реснитчатых клеток, нарушается баланс в системе «оксиданты — антиоксиданты» (активация оксидативного стресса). В результате оксидативного стресса происходит повреждение биологических мембран клеток легочной ткани, развивается хронический воспалительный процесс, следствием которого становится прогрессирующее снижение вентиляционной функции легких, гиперреактивность респираторного тракта и хронический продуктивный кашель [15]. Острый непродуктивный и продуктивный кашель при ОРЗ значительно снижает качество жизни, но обычно имеет доброкачественное течение, а его лечение, как правило, является эффективным. Для лечения кашля используют мукоактивные препараты [16, 17], которые можно условно разделить на 4 группы [18]:
1. Экспекторанты — гипертонический раствор, йодидсодержащие компоненты, гвайфенезин и др.
2. Мукорегуляторы — карбоцистеин, антихолинергические препараты, макролидные антибиотики, глюкокортикоиды.
3. Мукокинетики — бронходилататоры, сурфактант, амброксола гидрохлорид.
4. Муколитики — N-ацетилцистеин, эрдостеин, декстран, гепарин и др.
Указанные препараты не могут быть отнесены строго к указанной группе, так как все они обладают не только присущим каждому из них набором основных свойств, а и различными дополнительными эффектами, которые при определенных условиях могут выходить на первый план [18].

Одним из наиболее часто используемых в лечении кашля препаратов остается активный метаболит бромгексина амброксол, известный с 1978 года.

Открытый как муколитик, сегодня он презентует более широкий спектр биологических эффектов, которые непрерывно изучаются и открывают новые возможности его применения [19]. Не вызывая чрезмерного образования слизи, амброксол стимулирует синтез альвеолярного и бронхиального сурфактанта, образование нейтральных мукополисахаридов и деполяризацию кислых мукополисахаридов (нормализует соотношение слизистого и серозного компонентов мокроты), повышает активность клеток Кларка и гидролизующих ферментов (снижает вязкость мокроты), уменьшает адгезию бронхиального секрета, обладает секретомоторными свойствами — активизирует деятельность реснитчатого эпителия, восстанавливает дренажные функции мелких бронхов и бронхиол, уменьшая их спастическую реактивность, способствует нормализации выделения медиаторов воспаления. Местноанальгезирующее, противовоспалительное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и опосредованное противовирусное действие амброксола относят к спектру его плейотропных эффектов [20–23].
Важным свойством амброксола является его действие на биопленки. Биопленка (биофильм) — распространенная форма организации жизнедеятельности 90 % бактерий [24]. Биопленка — это не просто скопление бактерий на поверхности (катетере, стенте, слизистой оболочке и т.д.), а сложная конструкция, состоящая из монокультуры или ассоциации культур микроорганизмов и внеклеточного матрикса, представляющего сложную биохимическую смесь нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов, гликопептидов. Микроорганизмы формируют биопленки для защиты от неблагоприятных физических, химических, биологических факторов внешней среды, от гуморальных и клеточных факторов иммунной защиты макроорганизма. Формирование биопленки проходит следующие стадии:
► адгезия — «прилипание» микробов к поверхности с помощью таких факторов, как реснички или пили;
► колонизация — межклеточная адгезия и формирование микроколоний как начало формирования сложной структуры биопленки;
► созревание — процесс, связанный с наличием коммуникативных сигналов, регулирующих внутри биопленки экспрессию генов и белков, а также распределение видов [25–27].
Особенность биопленки состоит в том, что представители даже одного вида микроорганизмов находятся в разных физиологических состояниях: одни могут быть быстрорастущими, другие — неактивными, дремлющими (и, соответственно, более устойчивыми и менее подверженными влиянию внешних факторов). Устойчивость микроорганизмов биопленки к антибиотикам нередко возрастает в сотни и тысячи раз, а эффективность действия факторов иммунной защиты при этом резко снижается [28, 29]. Актуальность этой проблемы для практической деятельности состоит в том, что значимая роль биопленок установлена как минимум в 60 % случаев хронических или рецидивирующих не поддающихся лечению инфекций [27]. Более того, образование биопленки и хроническая бактериальная колонизация способствуют развитию новых инфекций (как бактериальных, так и вирусных) вследствие снижения местной защиты и повреждения эпителия [30].
Влияние амброксола на биопленки может быть опосредовано его несколькими механизмами: непосредственным влиянием; повышением концентрации одновременно назначенных антибактериальных препаратов в среде; улучшением мукоцилиарного клиренса; антиоксидантным и противовоспалительным эффектами. Существенным преимуществом амброксола является его синергизм с антибактериальными препаратами: амброксол способствует повышению концентрации антибиотиков в бронхоальвеолярном секрете и в зоне воспалительных очагов в легких, при этом наблюдается увеличение скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань [31–33].
Интегральную роль в создании усло–вий для формирования биопленок в трахеобронхиальном дереве играет нарушение мукоцилиарного клиренса. Амброксол, являясь мукокинетиком, положительно влияет на мукоцилиарный клиренс и таким образом уменьшает возможность образования и созревания биопленок. Наличие персистирующего воспалительного процесса, ведущего к повреждению эпителия и снижению эффективности местных механизмов защиты, значительно облегчает формирование биопленок. Наличие у амброксола противовоспалительного (блокада синтеза мононуклеарными клетками интерлейкина-2, снижение образования фактора некроза опухоли) и антиоксидантного (снижение концентрации активных кислородных радикалов и увеличение содержания супероксиддисмутазы) эффектов препятствует организации и стабилизации биопленок [34–37]. С учетом широкого спектра позитивных эффектов амброксола его использование оказывается весьма целесообразным у больных ОРЗ, когда важную роль в прогрессировании болезни играет феномен образования биопленок.
В связи с полиэтиологичностью и многофакторностью патогенеза кашля при ОРЗ, а также многочисленностью используемых для его лечения препаратов растет интерес к комбинированным препаратам, действие компонентов которых направлено на разные механизмы развития кашля. Кроме того, многокомпонентные препараты содержат сбалансированные дозы лекарственных средств, что снижает риск передозировки. Приверженность к использованию их выше, а стоимость лечения ниже [38]. Комбинированные препараты имеют ряд преимуществ: быстро снимают симптомы ОРЗ и позволяют эффективно улучшить качество жизни, содержат оптимально подобранные дозы лекарственных веществ, делают лечение удобным и экономически выгодным. Ввиду доступности приобретения они могут использоваться пациентами самостоятельно (отпускаются без рецепта) [39]. К числу комбинированных препаратов для лечения кашля относится Милистан от кашля (Мили Хелскере Лимитед — Mili Healthcare Ltd, Великобритания), выпускаемый в таблетках, покрытых оболочкой, и содержащий 30 мг амброксола гидрохлорида и 200 мг карбоцистеина. Препарат представляет собой комбинацию двух ингредиентов — амброксола и карбоцистеина. Карбоцистеин проявляет муколитическое и отхаркивающее действие за счет активации сиаловой трансферазы — фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Он нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов, что способствует уменьшению вязкости бронхиального секрета, облегчает отхождение мокроты за счет повышения мукоцилиарного клиренса, обладает антиоксидантными и пневмопротекторными свойствами, что обусловлено способностью его сульфгидрильных групп связывать свободные радикалы. Карбоцистеин способствует регенерации слизистой оболочки респираторных путей и нормализует ее структуру (цитопротекция), активизирует деятельность реснитчатого эпителия (мукокинетический эффект), обладает иммуномодулирующими эффектами — восстанавливает секрецию IgA (специфическая защита) и количество сульфгидрильных групп компонентов слизи (неспецифическая защита). Важно то, что карбоцистеин действует непосредственно на место образования слизи, поэтому его терапевтический эффект не зависит от начального состояния патологически измененной слизи. В связи с этим происходит ее быстрое замещение на реструктуризированную, физиологическую слизь, которая располагается между патологической слизью и слизистой дыхательных путей. При этом патологическая слизь мобилизируется, а с момента контакта с физиологической слизью начинает свою работу мерцательный эпителий. Действие карбоцистеина распространяется на все отделы дыхательных путей, вовлеченные в патологический процесс, а также на придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо [40].
После приема Милистан от кашля практически полностью абсорбируется в пищеварительном тракте, хорошо проникает в ткани легких. Биодоступность при пероральном приеме составляет 70–80 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа после приема внутрь, период полувыведения составляет 10 часов, выводится препарат преимущественно с мочой.
Показания к назначению препарата Милистан от кашля: секретолитическая терапия при острых и хронических бронхо–легочных заболеваниях, связанных с нарушением бронхиальной секреции и ослаб–лением продвижения слизи.
Противопоказания: повышенная чувствительность к амброксола гидрохлориду, карбоцистеину или другим компонентам препарата, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения, I триместр беременности (в связи с недостаточным количеством данных о тератогенном и эмбриотоксическом действии). Не рекомендуется применять в период кормления грудью. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек или тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Милистан от кашля имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при его назначении. Препарат повышает эффективность глюкокортикоидной и антибактериальной терапии при лечении воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, но не рекомендуется применять его одновременно с антибиотиками тетрациклинового ряда (за исключением доксициклина), интервал между их приемом должен составлять не менее 2 часов. Одновременное применение амброксола и средств, угнетающих кашель, может привести к чрезмерному накоплению слизи вследствие угнетения кашлевого рефлекса. Поэтому такая комбинация возможна только после тщательной оценки врачом соотношения ожидаемой пользы и возможного риска применения. Одновременное применение препарата Милистан от кашля с теофиллином усиливает действие последнего. Наличие амброксола в препарате Милистан от кашля может привести к увеличению в бронхолегочном секрете и мокроте концентрации антибиотиков (амоксициллина, цефуроксима, эритромицина).
Способ применения и дозы: Милистан от кашля назначается взрослым и детям старше 12 лет по 1 таблетке 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 7–10 дней. Детям до 12 лет препарат назначается в форме сиропа.
Необходимо помнить, что препарат Милистан от кашля нужно запивать достаточным для разжижения мокроты количеством воды, а препараты, содержащие амброксол, нельзя сочетать с подавляющими кашель препаратами (кодеин и т.п.) во избежание застоя мокроты и развития осложнений.
Одновременно заслуживает внимания препарат Милистан горячий чай от кашля, выпускаемый той же фармацевтической компанией (Mili Healthcare Ltd, Великобритания) в виде порошка для орального раствора — 1 пакетик (6 г) содержит 30 мг амброксола гидрохлорида и 200 мг аскорбиновой кислоты. Амброксол сохраняет в составе препарата все описанные ранее свойства. Аскорбиновая кислота является мощным антиоксидантом. Она играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, синтезе коллагена и проколлагена, обмене фолиевой кислоты и железа, синтезе стероидных гормонов и катехоламинов, регуляции свертываемости крови, проницаемости капилляров, оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие, усиливает репаративные процессы, увеличивает устойчивость к инфекциям, благоприятно влияет на липидный обмен. При ОРЗ аскорбиновая кислота используется самостоятельно и в составе различных жаропонижающих препаратов. Ее анти–оксидантные свойства обеспечивают многофакторные позитивные эффекты, в том числе на состояние слизистых, устойчивость к инфекциям, иммунологическую реактивность и защиту.
Показания к назначению препарата Милистан горячий чай от кашля: секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, связанных с нарушениями бронхиальной секреции и ослаблением продвижения слизи.
Противопоказания: повышенная чувствительность к амброксола гидрохлориду, аскорбиновой кислоте или другим компонентам препарата, тромбозы и склонность к тромбозам, тромбофлебит, сахарный диабет, тяжелые заболевания почек, мочекаменная болезнь (при применении более 1 г в сутки), непереносимость фруктозы, фенилкетонурия.
Способ применения и дозы: Милистан горячий чай от кашля принимается в горячем виде после растворения содержимого одного пакетика в одном стакане кипяченой горячей воды (не кипятка). Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 пакетику 3 раза в сутки в течение 4–5 дней. Учитывая, что форма лекарственного препарата может иметь свои особенности в проявлении эффектов, целесообразно оценить их при раздельном приеме препаратов Милистан от кашля и Милистан горячий чай от кашля и в дальнейшем принимать в зависимости от эффективности в разных клинических ситуациях, например:
► при ОРЗ с легкими признаками респираторной инфекции при отсутствии затруднений в отхождении мокроты можно рекомендовать принимать Милистан горячий чай от кашля в течение 5 дней;
► при ОРЗ с легкими признаками респираторной инфекции и непродуктивным или продуктивным кашлем с трудно отделяемой мокротой назначать Милистан от кашля на 5–6 дней с переходом при улучшении состояния на Милистан горячий чай от кашля в течение 3 дней;
► при ОРЗ с выраженными признаками респираторной инфекции и кашлем с трудноотделяемой мокротой назначать прием препарата Милистан от кашля в течение 7 дней с переходом на препарат Милистан горячий чай от кашля в последующие 3 дня или рекомендовать прием препарата Милистан от кашля в течение 5 дней, а далее в течение последующих 5 дней назначить Милистан от кашля два раза в день — утром и в обед, а вечером рекомендовать прием препарата Милистан горячий чай от кашля.
◙ Таким образом, причины кашля могут быть разнообразны. Однако кашель остается самым частым симптомом ОРЗ. Эффективность терапии кашля зависит от адекватности выбора противокашлевого препарата. Наличие у препаратов Милистан от кашля и Милистан горячий чай от кашля многообразия позитивных фармакологических эффектов, обеспечивающих комплексный многовекторный механизм действия, а также благоприятного профиля безопасности и противокашлевой эффективности позволяет рекомендовать их для широкого применения при лечении пациентов с ОРЗ.

Bibliography

1. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей: Пособие для врачей. — М., 2001. — 16 с.
2. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей // Пульмонология. — 1999. — № 2. — С. 8-9.
3. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей: Пер. с англ. — М.: Бином, 2000. — 192 с.
4. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 816 с.
5. Клячкина И.Л. Лечение кашля при ОРВИ и гриппе // РМЖ. — 2012. — № 6. — С. 278.
6. Зайцев А.А., Клочков О.И., Миронов М.Б., Синопальников А.И. Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, диагностика, лечение и профилактика. — М., 2008. — 37 с.
7. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. — СПб.: Фолиант, 2000. — 932 с.
8. Овчинников А.Ю., Деточка Я.В., Ровкина Е.И. Кашель: Методические рекомендации. — М., 2006.
9. Morice A.H., McGarvey L., Pavord I. on behalf of the British Thoracic Society Cough Guideline Group Re–commendations for the management of cough in adults // Thorax. — 2006. — Vol. 61. — Р. 1-24.
10. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Дифференциальный диагноз. Кашель // Consilium Medicum. — 2004. — № 6. — С. 720-727.
11. Respiratory Medicine (ERS/Handbook) / Editors P. Palange, A. Simonds. Printed in the UK by Latimer Trend & Co. Ltd, 2010. — 462 c.
12. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. — Рязань, 2000. — 102 с.
13. Майкл А. Грипп и патофизиология легких. — М.: БИНОМ, 2016. — 304 с.
14. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания // РМЖ. — 2008. — Т. 16, № 22. — С. 1477-1482.
15. Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 28. — Р. 219-242.
16. Фещенко Ю.І. зі співавт. Тактика дій лікаря загальної практики — сімейної медицини при захворюваннях органів системи дихання: Методичні рекомендації. — К., 2012. — 164 с.
17. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 160 с.
18. Balsamo R., Lanata L., Egan C.G. Mucoactive drugs // Eur. Respir. Rev. — 2010. — 19 (116). — 127-33.
19. Зыков К.А., Агапова О.Ю., Соколов Е.И. Новые возможности применения амброксола в пульмонологии: влияние на биопленки // Болезни органов дыхания. — 2014. — № 1. — С. 27-32. 
20. Chenot J.F., Weber P., Friede T. Efficacy of Ambroxol lozenges for pharyngitis: a meta-analysis // BMC Fam. Pract. — 2014. — 15. — 45.
21. Kido H., Okumura Y., Yamada H. et al. Proteases essential for human influenza virus entry into cells and their inhibitors as potential therapeutic agents // Curr. Pharm. Des. — 2007. — 13 (4). — 405-14.
22. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. et al. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels // Eur. Respir. J. — 2002. — 19 (5). — 952-8.
23. Aihara M., Dobashi K., Akiyama M. et al. Effects of N-acetylcysteine and ambroxol on the production of IL-12 and IL-10 in human alveolar macrophages // Respiration. — 2000. — 67 (6). — 662-71.
24. Donlan R.M., Costerton J.W. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganism // Clin. Microbiol. Rev. — 2002. — 15. — 167-93.
25. Flemming H.C., Wingender J. The biofilm matrix // Nat. Rev. Microbiol. — 2010. — 8. — 623-33.
26. Vu B., Chen M., Crawford R.J. et al. Bacterial extracellular polysaccharides involved in biofilm formation // Molecules. — 2009. — 14. — 2535-54.
27. Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2010. — 14. — 683-90. Biofilm life cycle. Montana State University Center for Biofilm Engineering. Available at ULR.: http. //www.biofilm.montana.edu
28. Sauer K., Camper A.K., Ehrlich G.D. et al. Pseudo–monas aeruginosa displays multiple phenotypes –during development as a biofilm // J. Bacteriol. — 2002. — 184 (4). — 1140-54.
29. Stewart P.S., Franklin M.J. Physiological hetero-geneity in biofilms // Nat. Rev. Microbiol. — 2008. — 6 (3). — 199-210.
30. Eldika N., Sethi S. Role of nontypeable Haemophilus influenzae in exacerbations and progression of chronic obstructive pulmonary disease // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2006. — 12. — 118-24.
31. Bonnetti P. Ambroxol plus amoxicillin versus amoxi–cillin alone in various respiratory tract infections // Investig. Med. International. — 1993. — 20. — 99-103.
32. Franchini F. et al. Effect of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory disease // Curr. Ther. Res. — 1988. — 43 (4). — 734-42.
33. Spatola J. et al. Influence of Ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin // Arznein. Forsch. Drug. Res. — 1987. — 37 [11] (8). — 967-8.
34. Pfeifer S., Zissel G., Kienast K., Müller-Quernheim J. Reduction of cytokine release of blood and broncho–alveolar mononuclear cells by ambroxol // Eur. J. Med. Res. — 1997. — 2 (3). — 129-32.
35. Zhang B., Liu Y. Prophylaxis against ventilator-induced lung injury by Ambroxol // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2000. — 80 (1). — 51-3.
36. Zhao S.P., Guo Q.L., Wang R.K., Wang E. Oxidative and anti-oxidative effects of ambroxol on acute hydrochloric acid-induced lung injury in rats // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2004. — 29 (5). — 586-8.
37. Nowak D., Antczak A., Król M. et al. Antioxidant properties of Ambroxol // Free Radic. Biol. Med. — 1994. — 16 (4). — 517-22.
38. Липатова М.К. Социальная значимость ОРВИ и актуальность симптоматического лечения // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, № 24. — С. 1569-1574.
39. Жаркова Н.Е. Симптоматическое лечение ОРВИ: будущее за комбинированными препаратами // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 22. — С. 1636-1639.
40. Duijvestijn Y.C., Mourdi N., Smucny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease // Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. — Vol. 1. — CD003124.

Back to issue