Международный эндокринологический журнал Том 13, №7, 2017
Вернуться к номеру
Новые стратегии ранней диагностики, профилактики, лечения эндокринной и инфекционной патологии у женщин репродуктивного возраста
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
6 октября в Киеве состоялась Международная медицинская конференция «Synevo Day: 10 лет здоровья в цифрах», приуроченная к 10-летию работы лаборатории «Синево» в Украине. В рамках конференции были рассмотрены актуальные проблемы акушерства и гинекологии, эндокринологии и инфекционных заболеваний. Спикерами конференции стали лучшие в своей области специалисты из разных стран мира, которые представили слушателям внушительный объем новой практической информации.
Luc De Catte — профессор, заведующий отделением пренатальной диагностики и медицины плода Университетского госпиталя (г. Левен, Бельгия) представил вниманию слушателей доклад «TORCH-инфекции: цитомегаловирус, токсоплазмоз».
Luc De Catte сообщил, что цитомегаловирус (ЦМВ) — широко распространенная инфекция из группы герпеса, заражение которой происходит, как правило, в детском возрасте, чаще в 1–2 года. Цитомегаловирус отличается способностью после первичного заражения и болезни длительно персистировать и при определенных условиях повторно вызывать разнообразную клиническую симптоматику. Обнаруживается практически во всех биологических средах человеческого организма, в том числе в слюне, крови и моче.
Согласно эпидемиологическим исследованиям, около 25 % детей, посещающих детские сады, заболевают ЦМВ, что в два раза выше, чем заболеваемость среди детей, находящихся дома (12 %). При цитомегаловирусной инфекции, приобретенной в постнатальном периоде, вирус выявляется в слюне и моче через 6–24 месяца (в среднем 18 месяцев). В образцах слюны и мочи вирус стабилен до 24 часов; выживаемость на других средах более краткосрочная: на резине — до 6 часов, стекле и пластике — до 2–3 часов.
Ввиду широкого распространения инфекции и ее бессимптомного течения на сегодняшний день всем беременным женщинам проводятся скрининговые обследования на сероконверсию к ЦМВ. Сероконверсия считается положительной, если происходит преобразование отрицательного теста IgM в сыворотке в положительный или 4-кратное увеличение титра антител к IgG в течение 4–6 недель. На раннем сроке беременности проведение универсального скрининга на сероконверсию позволяет выявить женщин с первичной ЦМВ-инфекцией, а также своевременно принять меры по предотвращению тяжелых пренатальных поражений плода.
Отсутствие антител к IgG и IgM не может полностью исключить наличие цитомегаловирусной инфекции, поэтому требуется дальнейшее наблюдение за беременной женщиной и проведение повторного серологического исследования через 3–4 недели. Выявление антител к IgM при отрицательном тесте на IgG свидетельствует о первичной острой инфекции. Для исключения ложноположительного IgM следует провести серологический контроль через 10–15 дней. Наличие антител к IgG при отсутствии антител к IgM может указывать на перенесенную инфекцию, или на реактивацию латентной инфекции, или реинфекцию новым штаммом ЦМВ. В данной ситуации проводят тест на авидность антител к IgG в первом триместре беременности. Обнаружение антител к IgG и IgM может свидетельствовать о недавно перенесенной инфекции. Однако точность предсказания осложняется тем, что антитела к IgM могут сохраняться и персистировать в организме месяцами, а ложнополжительный IgM может быть вызван другими вирусами. Именно поэтому требуется проведение теста на авидность IgG, поскольку в данной ситуации не исключена возможность реактивации инфекции.
Оценка авидности к IgG позволяет определить время инфицирования матери ЦМВ, а также силу связывания антител IgG с инфекционным агентом. Выявление антител к IgG низкой авидности указывает на острую ЦМВ-инфекцию, что может быть использовано для идентификации беременных женщин с повышенным риском инфицирования плода, тогда как присутствие у женщин IgG высокой авидности указывает на инфекцию, вероятно перенесенную до зачатия. Определение авидности ЦМВ IgG выполняется всем беременным до 16–18-й недели, поскольку чувствительность теста в данные сроки составляет 100 %.
Передача цитомегаловируса от матери плоду осуществляется трансплацентарно в антенатальном периоде, интранатально — при прохождении в родах через инфицированный секрет и постнатально — через материнское молоко. Врожденную ЦМВ-инфекцию у плода можно достоверно подтвердить методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) околоплодных вод после 21-й недели беременности с интервалом в 7 недель между диагностированием первичной инфекции у матери и диагностическим амниоцентезом. Чувствительность на сроке менее 20 недель составляет всего 30 %, тогда как после 21-й недели — 95–100 %. Ложный отрицательный результат ПЦР встречается крайне редко, как правило при реактивации латентной инфекции или реинфекции новыми вирусами. При положительной ПЦР плода проводят повторное ультразвуковое исследование и/или МРТ плода, что позволяет получить информацию об уровне поражения и прогнозе для плода, а также определить цель терапии в будущем.
УЗИ плода с нецеребральной патологией позволяет выявить наличие гиперэхогенного кишечника, гепатомегалию, кальцификаты в печени и кишечнике, асцит, перикардит, кардиомиопатию, косолапость, водянку. При церебральной патологии УЗИ определяет гидроцефалию, микроцефалию, герминативную кисту, кисты затылочной и височной доли, расширение церебрального желудочка плода.
В исследовании, проведенном Guerra et al. (2009), определялась частота УЗИ-патологии у беременных женщин с первичной цитомегаловирусной инфекцией. На протяжении 10-летнего периода было обследовано 600 женщин с положительной сероконверсией, 154 — с инфекцией плода и 86 — с выраженной клинической симптоматикой ЦМВ-инфекции. Ультразвуковое исследование позволило определить патологию плода в 8,5 % случаев у женщин с сероконверсией, в 14,9 % — при инфекции плода и в 26,7 % — при выраженной симптоматике ЦМВ.
Данные U.Z. Leuven, полученные при исследовании 53 беременных женщин с подтвержденным диагнозом первичной ЦМВ-инфекции, cвидетельствуют о выявлении УЗИ-патологии в 54 % случаев. При этом наиболее часто обнаруживалось расширение церебрального желудочка плода, кальцификация и гиперэхогенность кишечника.
В исследовании Oosteron et al. (2015) определялись исходы при пороках развития ЦНС у 33 новорожденных с ЦМВ-инфекцией, подтвержденных УЗИ либо МРТ плода. По данным УЗИ тяжелые патологии ЦНС были выявлены у 15 новорожденных, по данным МРТ — у 7. Из всех обследованных без осложнений ЦНС родились 5 детей, когнитивные нарушения обнаруживались у 8, эпилепсия — у 4, и умерло 6 детей.
В другом исследовании Oosteron et al. (2015) с участием 20 новорожденных с мальформациями ЦНС вследствие ЦМВ-инфекции УЗИ показало высокую частоту перивентрикулярных кальцификатов, кист белого вещества головного мозга, мозжечковой гипоплазии и вентрикуломегалии.
О высокой частоте ЦНС-патологии у новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией и выраженной ее корреляции с неблагоприятными исходами сообщалось Malinger et al., в исследовании которых были выявлены микроцефалия, кисты белого вещества головного мозга и корковые мальформации плода.
Таким образом, ультразвуковое исследование является предиктором перинатальных исходов. При подозрении на ЦМВ-инфекцию плода необходимо проводить ПЦР и ультразвуковое исследование каждые 2–3 недели, а также прицельную нейросоно–графию. Вероятность неблагоприятных исходов, по данным, полученным с помощью ультразвукового исследования, составляет 1 : 22,5. УЗИ-патология чаще формируется в 1-м триместре беременности и может отсутствовать в 3-м триместре. Поражение мозга плода при ЦМВ-инфекции объясняется тропизмом вируса к предшественникам нервных клеток и его цитотоксичностью, с дальнейшей активацией воспалительной реакции и вследствие этого повреждением микроглиальных клеток. К наиболее частым поражениям ЦНС относится повышенная эхогенность церебрального желудочка плода и формирование кист. Наличие УЗИ-патологий головного мозга ассоциируется с 90% риском неврологических последствий или неонатальной смертью.
Затем Luc De Catte рассказал о сложностях, связанных с первичной профилактикой ЦМВ-инфекций, что связано с многообразием способов реализации заражения. Учитывая, что в большинстве случаев ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно, отдельные целенаправленные мероприятия по профилактике разрабатываются только для ограниченных контингентов населения.
Определение серологического статуса женщины позволяет выделить группу высокого риска — серонегативных женщин, которые при заражении во время беременности (или незадолго до зачатия) имеют значительный риск передачи ЦМВ плоду, с развитием его патологий либо невынашиванием беременности. Эти женщины нуждаются в рекомендациях по предотвращению заражения, серологическом мониторинге и могут быть объектом вакцинации.
В исследовании S. Hamilton et al. (2014) при вакцинации серонегативных женщин до беременности ЦМВ-инфекции возникали лишь в 1 % случаев при ее наступлении, тогда как в группе плацебо этот показатель составлял 3 %. На протяжении года после родов в группе вакцинированных и группе плацебо ЦМВ-инфекция развивалась у 8 и 14 % женщин соответственно.
Неспецифическая профилактика подразумевает соблюдение гигиенических мероприятий, пред–отвращение контактов с лицами, болеющими ЦМВ-инфекцией, что способно снизить частоту передачи вируса с 0,42 до 0,19 %.
Вторичная профилактика проводится цитомегаловирусным гипериммуноглобулином (HIG-терапия). В исследовании, проведенном O. Kagon (2017), с участием 20 беременных женщин с сероконверсией, было показано, что назначение цитомегаловирусного гипериммуноглобулина с 13,6 гестационной недели (от 2 до 5 введений) способно предотвратить передачу вируса от матери плоду, что было подтверждено амниоцентезом, проведенным на 20,1 недели.
В исследованиях Jacquemard et al. (2014) и Roxby et al. (2014) изучалось влияние валацикловира на исходы ЦМВ-инфекции у беременных женщин. Валацикловир назначался по 2 г 4 раза в сутки на протяжении 24 недель. Конечной точкой было число новорожденных с отсутствием симптоматики ЦМВ-инфекции. Результаты исследования оказались достаточно обнадеживающими: у 34 из 43 новорожденных отсутствовали симптомы ЦМВ-инфекции, что составило 79 %.
Затем профессор рассказал о токсоплазмозе, который относится к TORCH-инфекциям и так же, как и ЦМВ, опасен для беременных женщин. Токсоплазма — внутриклеточный паразит из класса Sporozoa, основным хозяином которого являются животные семейства кошачьих. В эпителии кишечника кошек происходит половое размножение паразита с образованием ооцист, которые в острую фазу инфекции выделяются с испражнениями и длительно сохраняются в почве. Алиментарным путем ооцисты попадают в кишечник промежуточных хозяев — травоядных и плотоядных животных, в том числе и человека. В результате неполового деления образуется тахизоит, способный мигрировать и размножаться в клетках различных органов (ЦНС, лимфоидных, мышечных и др.), где быстро формируются псевдоцисты и цисты. В цистах паразит в форме брадизоита может находиться пожизненно в состоянии vita minima, активизируясь в случае значительного снижения иммунитета.
Во время беременности передача инфекции от матери ребенку осуществляется трансплацентарно, что в 10–15 % случаев может стать причиной врожденного токсоплазмоза с тяжелыми неврологическими последствиями и нарушениями зрения, вплоть до слепоты. Вероятность развития поздних осложнений на фоне латентного врожденного токсоплазмоза составляет около 44 %. При этом поражения глаз могут выявляться в возрасте 8 лет и старше.
Риск врожденного токсоплазмоза и его тяжесть зависят от срока заражения беременной: чем раньше произошло заражение, тем меньше риск заболевания и больше выраженность проявлений. Так, при заражении матери в III триместре риск врожденного токсоплазмоза составляет 70 %, при этом лишь у 9 % новорожденных заболевание протекает в тяжелой клинической форме. При заражении в I триместре риск врожденного токсоплазмоза всего 10 %, однако заболевание в 60 % случаев чревато тяжелыми последствиями.
Лабораторная диагностика токсоплазмоза в основном базируется на серологических методах — определении титра антител IgM и IgG к токсоплазме. Если IgG и IgM отрицательные, то инфекция на данный момент отсутствует. Положительный IgG и отрицательный IgM свидетельствуют о хронической инфекции у матери, не угрожающей жизнеспособности плода. При положительном IgM и отрицательном IgG следует думать об острой инфекции; рекомендовано проведение повторного теста через 2 недели. Положительные IgM и IgG требуют уточнения: через 2 недели проводят повторный тест, тест на авидность IgG и амниоцентез.
При подтверждении токсоплазмоза беременным женщинам назначают ультразвуковое исследование, позволяющее выявить возможную патологию плода: гидроцефалию, внутричерепные кальцификаты, гепатомегалию, асцит и др.
Для лечения острого токсоплазмоза матери и профилактики врожденного токсоплазмоза в I триместре беременности назначается спиромицин — 3 табл. по 500 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. Во II триместре беременности чередуют 3-недельную терапию спиромицином с 3-недельной комбинированной терапией дарапримом по 25 мг 1 р/д, сульфадиазином по 3 табл. по 500 мг 2 р/д и фолиевой кислотой (до 36-й недели).
В заключение доклада Luc De Catte сообщил о важности профилактики токсоплазмоза, особенно при беременности тех женщин, которые никогда ранее не встречались с токсоплазмой и не имеют к ней иммунитета. Именно поэтому необходимо строгое соблюдение санитарно-гигиенических мер: употребление в пищу термически обработанного мяса; исключение копченых или сушеных мясных продуктов; мытье рук при обработке сырого мяса; избегание контакта с предметами, потенциально контаминированными кошачьими фекалиями; ношение перчаток при работе в саду; тщательное мытье овощей и фруктов перед их употреблением.
Sven O. Skouby, директор Департамента эндокринологического и репродуктивного отдела акушерства и гинекологии, Герлев/Гентофте госпиталь; профессор факультета здоровья и медицины Университета Копенгагена (Дания), рассказал о синдроме поликистозных яичников, его диагностике и особенностях лечения.
В начале выступления Sven O. Skouby сообщил о высокой распространенности синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) среди женщин репродуктивного возраста — более 10 %. Нередко при СПКЯ помимо дисфункции яичников наблюдаются метаболические нарушения, увеличивающие риск сердечно-сосудистых заболеваний, и косметические проблемы, связанные с акне и гирсутизмом. Решение данных проблем представляется возможным благодаря –своевременному терапевтическому вмешательству.
Патогенез СПКЯ достаточно сложен. Имеющаяся у больных гиперандрогения является следствием повышения уровня лютеотропного гормона (ЛГ) в результате нарушения ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов. Имеются сведения о генетической природе этих нарушений.
Гиперстимуляция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, вследствие чего формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличением синтеза андрогенов. В результате дефицита фолликулинстимулирующего гормона, необходимого для синтеза энзимов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстриола. Важным механизмом гиперандрогении является характерная для СПКЯ инсулинорезистентность — уменьшение утилизации глюкозы в организме, вследствие чего возникает компенсаторная гиперинсулинемия. В результате этого, а также снижения уровня эстрадиола наблюдается уменьшение синтеза половых стероидов, что влечет за собой повышение концентрации свободного биологически активного тестостерона.
Определенная роль принадлежит и жировой ткани. При ожирении нарушается толерантность к глюкозе по диабетогенному типу, развивается инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Вследствие этих метаболических нарушений усиливается синтез андрогенов в адипоцитах и, соответственно, превращение тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон.
Таким образом, СПКЯ относится к мультифакторной патологии, в определенной степени генетически детерминированной, в патогенезе которой участвуют центральные механизмы гонадотропной функции гипофиза, местные яичниковые факторы, экстраовариальные и метаболические нарушения, определяющие морфологические изменения яичников и клиническую симптоматику. Клинически СПКЯ характеризуется гиперинсулинемией, висцеральным ожирением, дисфункцией жировой ткани, нарушением менструального цикла, ановуляторным бесплодием, гирсутизмом.
Некоторые исследовательские группы предполагают, что СПКЯ берет начало в эмбриональной жизни и заключается в программировании метаболической/эндокринной оси у плода, особенно метаболизма углеводов и секреторной функции надпочечников. Действительно, у девочек, которые родились с низким весом, это является косвенным показателем воздействия стрессовых внутриматочных условий, что позднее проявляется в высокой частоте СПКЯ в пубертатном и подростковом возрасте, сопровождающегося гирсутизмом и ожирением. В фертильном периоде такие женщины страдают от нерегулярных менструаций, ановуляций и бесплодия. В старости возможно развитие сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
Согласно Роттердамскому консенсусу к основным диагностическим критериям СПКЯ относятся: хроническая ановуляция, клиническая и/или биохимическая гиперандрогения и поликистоз яичников по данным УЗИ. Благодаря использованию возможных комбинаций этих критериев в настоящее время определены 4 различных фенотипа СПКЯ:
— I — гиперандрогения (клиническая и биохимическая) и хроническая ановуляция;
— II — гиперандрогения и поликистоз яичников по данным УЗИ, но с овуляторными циклами;
— III — хроническая ановуляция и поликистоз яичников без гиперандрогении;
— IV — гиперандрогения, хроническая ановуляция и поликистоз яичников.
С появлением трансвагинального УЗИ исследование числа фолликулов стало основным способом оценки морфологии поликистозных яичников. Увеличение объема и области яичников также рассматривается как точный маркер СПКЯ, при условии, что измерения проводятся на срединных участках (медиане) яичников. В настоящее время достигнут почти всеобщий консенсус, согласно которому избыток фолликулов и увеличение яичников являются основными УЗИ-критериями диагностики СПКЯ. При этом предложен порог количества фолликулов в яичнике — более 12 от 2 до 9 мм в диаметре в обоих яичниках; порог объема яичников > 10 мл; непостоянный признак — темные круги на яичниках, так называемые нити жемчуга.
Кроме морфологических изменений в яичниках, возможны эндокринные нарушения, проявляющиеся бесплодием, менструальной дисфункцией, гирсутизмом, и метаболические, сопровождающиеся толерантностью к глюкозе, гипертензией, дислипидемией, что в конечном итоге приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям.
Для лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ, согласно рекомендациям NICE/ASRM, у пациенток с ИМТ ≥ 30 необходимо снижение массы тела, что увеличивает частоту овуляторных циклов у пациенток с СПКЯ, повышает способность к зачатию и вероятность успешного восстановления фертильности, а также снижает частоту осложнений беременности.
В качестве медикаментозной терапии первой линии назначаются антиэстрогены. К наиболее простым в применении среди группы данных препаратов относится кломифена цитрат, используемый для стимуляции овуляции. Немаловажные его достоинства — экономичность, низкая вероятность развития побочных эффектов и максимально приближенное к идеальной терапевтической цели действие: индукция развития единственного фолликула, имитирующая естественный менструальный цикл.
Однако, несмотря на очевидные достоинства кломифена, 20 % женщин остаются к нему резистентными. Неудовлетворительный ответ на стимуляцию кломифеном можно предположить у женщин с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2), инсулинорезистентностью и гиперандрогенией, гиперсекрецией ЛГ и в возрасте старше 35 лет. Поэтому стратегически верным решением в таких условиях будет повышение эффективности кломифена за счет его комбинации с метформином.
Не потеряло своего значения применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), основанное на ребаунд-эффекте после их отмены. Использование этих эстроген-гестагенных препаратов позволяет уменьшить риск возникновения злокачественных новообразований эндометрия, уменьшить гирсутизм, восстановить двухфазный цикл. В рандомизированном клиническом исследовании M.F. Gastello et al. (2007) была продемонстрирована эффективность совместного назначения метформина и комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с СПКЯ и ановуляторным бесплодием. При этом не отмечалось отрицательного метаболического риска.
Перспективным направлением в терапии СПКЯ является использование миоинозитола. Основная его функция — участие во внутриклеточной передаче сигнала и обеспечении функционирования важнейших рецепторов: инсулина, репродуктивных гормонов, факторов роста и катехоламинов. Мио–инозитол воздействует на такие проявления СПКЯ, как резистентность к инсулину, избыточная масса тела, гиперандрогения, гирсутизм, акне, олиго- и аменорея, повышенный уровень лютеинизирующего гормона и общего тестостерона.
Рядом исследований было продемонстрировано, что назначение миоинозитола в течение 3 месяцев обеспечивает контроль свободного тестостерона, инсулина и индекса НОМА. После 6 месяцев применения препарат значительно уменьшает проявления акне и гирсутизм.
В заключение своего выступления докладчик еще раз подчеркнул, что СПКЯ — комплексное и гетерогенное заболевание с вовлечением в процесс репродуктивной системы и наличием метаболических нарушений. Решение этой проблемы — свое–временная диагностика и назначение соответствующей терапии в зависимости от фенотипа СПКЯ.
С докладом «Патология щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста» выступил профессор, специалист по внутренним болезням, эндокринологии, диабетологии, фармакологии и токсикологии Hypertensiologe DHL® Andreas Barthel (Германия).
Andreas Barthel отметил, что среди заболеваний щитовидной железы выделяют:
— доброкачественные структурные изменения: зоб (диффузный, узловой);
— доброкачественные функциональные изменения: гипертиреоз (аутоиммунный — болезнь Грейвса, послеродовой тиреоидит, автономный тиреоидит) и гипотиреоз (аутоиммунный — хронический тиреоидит, послеоперационный тиреоидит);
— воспалительные заболевания: хронический аутоиммунный, подострый (де Карвена) и хронический фиброзный тиреоидит;
— опухоли щитовидной железы: карцинома, лимфома.
Далее Andreas Barthel сообщил, что в последние годы отмечается рост распространенности заболеваний щитовидной железы, в том числе у женщин во время беременности, что требует особого внимания специалистов. Так, в Германии уровень тиреотропного гормона (ТТГ) ниже 0,3 мМЕ/л встречается у 11,3 % беременных, гипертиреоз — у 1,8 %, гипотиреоз — в 0,5 % случаев. Также известно, что гипотиреоз увеличивает риск отслойки плаценты в 3 раза, преждевременных родов — в 2 раза. При этом своевременное обследование 40 женщин на гипотиреоз может предотвратить 1 неблагоприятное событие, связанное с данной патологией, а лечение тироксином — на 50 % снизить этот риск.
В исследовании, проведенном в 2006 году Negro et al., был изучен риск развития неблагоприятных событий у беременных пациенток с различным ТРО-статусом. Результаты исследования продемонстрировали, что у ТРО-позитивных женщин количество самопроизвольных абортов составило 13,8 %, преждевременных родов — 22,4 %, что значительно превосходило показатели ТРО-отрицательных — 2,4 и 8,2 % соответственно. Кроме того, было установлено, что лечение тироксином способно снизить риск самопроизвольного аборта (3,5 %) и преждевременных родов (7,0 %) по сравнению с пациентками, не принимающими лечение.
В другом исследовании Negro et al. (2010) с участием 4123 беременных женщин без заболеваний щитовидной железы было показано, что уровень тиреотропного гормона способен влиять на потери во время беременности. Так, среди пациенток с показателем ТТГ менее 2,5 мМЕ/л процент самопроизвольных абортов составил 3,6, тогда как при ТТГ 2,5–5,0 мМЕ/л — 6,1. При этом не было обнаружено достоверной разницы влияния уровня ТТГ на преждевременные роды и смерть плода.
Определение уровня ТТГ является наиболее чувствительным методом диагностики гипотиреоза, поскольку известно, что уровень ТТГ начинает выходить за рамки нормальных значений до того, как изменяется уровень тироксина. Повышенный уровень ТТГ указывает на пониженную активность щитовидной железы, и наоборот, низкий уровень ТТГ указывает на тиреотоксикоз. Однако для правильной интерпретации лабораторных показателей, отражающих деятельность щитовидной железы, необходимо сочетанное определение уровня ТТГ и свободного Т4. Так, при явном гипертиреозе будет отмечаться высокий уровень Т4 и/илиТ3, при низком уровне ТТГ (0,01 мМЕ/л); при субклиническом — Т4 и Т3 в пределах референтного интервала, при ТТГ 0,1 мМЕ/л.
Низкий свободный Т4 при высоком уровне ТТГ 100 мМЕ/л характерен для явного гипотиреоза; Т4 в пределах референтного интервала, ТТГ 10 мМЕ/л — для субклинического гипотиреоза.
Однако при интерпретации полученных данных необходимо помнить, что низкий уровень ТТГ может быть не только при заболеваниях щитовидной железы, но и при гипоталамо-гипофизарной патологии. Причиной гипертиреоза может быть лабильный гормональный баланс, низкая кинетика ТТГ, высокий hСО, прием глюкокортикоидной терапии, наличие непостоянных антител ТРО, крайне редко — генетические аномалии в виде мутации рецепторов ТТГ.
Американская тиреоидная ассоциация (2017) рекомендует:
— определение тиреотропина у всех беременных женщин хотя бы один раз в срок 4–6 недель;
— если ТТГ менее 2,5 мМЕ/л, дополнительная диагностика не проводится; хотя нормальный уровень ТТГ не исключает наличие латентных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы;
— если ТТГ более 2,5 мМЕ/л, необходимо провести дальнейшую диагностику с ультразвуковым исследованием, определение антител к тиреопероксидазе АТ-ТРО и TRAK и при необходимости назначить лечение;
— всем пациенткам с дисфункцией щитовидной железы, имеющей место до беременности (при положительной ТРО, а также принимающих терапию), нужно обследоваться на уровень ТТГ в срок 4–6 недель;
— пациенткам, получающим лечение тироксином, определение ТТГ должно производиться в срок 4–6 недель и в каждом последующем триместре беременности.
Тактика лечения гипотиреоза во время беременности отличается от таковой при ее отсутствии. В первую очередь при беременности обязательным является лечение как манифестного, так и субклинического гипотиреоза. Вместе с тем, по данным многочисленных литературных источников, заместительная доза тироксина должна быть увеличена с началом беременности, в случае если он назначался до ее наступления, и может повышаться на протяжении всей беременности.
Рекомендуемое увеличение дозы тироксина при беременности и субклиническом гипотиреозе зависит от уровня ТТГ: при его показателях 5–10 мМЕ/л требуется увеличение дозы на 25–50 мкг/сут; при ТТГ 10–20 мМЕ/л — на 50–57 мкг/сут; при ТТГ более 20 мМЕ/л — на 75–100 мкг/сут. При явном гипотиреозе доза тироксина до беременности должна быть 1,7–2,0 мкг/кг/сут, при беременности необходимо ее увеличение до 2,0–2,4 мкг/кг/сут (100–150 мкг/сут).
Таким образом, уже в первые 4–6 недель беременности потребность в тироксине обычно увеличивается на 30–50 %, особенно при постоперационном гипотиреозе в сравнении с аутоиммунным. Пациенткам, не получающим тироксин до беременности, при изменении параметров щитовидной железы лечение должно быть назначено во время беременности с дальнейшей коррекцией дозы. Пациенткам с компенсированным гипотиреозом, планирующим беременность, дозу тироксина необходимо увеличить сразу после наступления беременности на 30 %.
Далее профессор отметил существование другой, не менее важной проблемы, возникающей во время беременности, а именно недостаточности йода в организме матери, что может привести к нежелательным последствиям как для ее организма, так и для плода. У женщин без предшествующей тиреоидной патологии отмечается главным образом снижение обеспеченности йодом. На фоне беременности происходят дополнительные потери йода за счет усиления его почечного клиренса. Это состояние усугубляется в течение второй половины беременности, когда часть материнского запаса неорганического йода затрачивается на фетоплацентарный комплекс. Таким образом обеспечивается продукция тиреоидных гормонов плода, и содержание йода в щитовидной железе матери уменьшается.
При низком уровне поступления йода в организм или его дефиците происходят патологические изменения, которые способствуют избыточной хронической стимуляции щитовидной железы. Беременность, в свою очередь, ограничивает резервы йода, и развивается состояние относительной йодной недостаточности, что приводит к гиперплазии щитовидной железы матери (зоб), появлению в ней узелков, гипотироксинемии со сдвигом коэффициента Т3/Т4.
На фоне недостаточности йода, эндемического зоба и гипотиреоза могут происходить нарушения в формировании мозга ребенка, проявляющиеся в широком диапазоне — от снижения интеллекта легкой степени до тяжелых форм эндемического кретинизма.
Однако не только недостаточность йода, но и его избыток может оказывать негативное влияние на организм матери и плода. Так, при введении матери значительного количества йода развивается эффект Вольфа — Чайкова, при котором блокируется синтез и поступление в кровь гормонов Т3 и Т4 с последующим развитием йодиндуцированного зоба плода.
По данным ВОЗ, минимальное физиологическое потребление йода в сутки составляет 250 мкг; в регионах с умеренным дефицитом целесообразно дополнительное назначение еще 150 мкг. Для беременных адекватным уровнем, не вызывающим негативных эффектов, считается доза йода 300–500 мкг.
Кроме того, особое значение при беременности приобретает уровень свободного гормона Т4, поскольку именно он определяет скорость развития головного мозга у плода. На протяжении всей беременности наблюдается изменение этого показателя: в первом триместре он повышается в результате стимуляции щитовидной железы хорионическим гонадотропином, а затем, чаще всего по прошествии первого триместра, начинает снижаться. В связи с этим некоторые авторы предлагают определять для каждого триместра беременности референсные диапазоны нормальных значений свободного Т4, что значительно облегчит интерпретацию результатов.
Следует отметить, что человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ) во время беременности вырабатывается в большом количестве, особенно к концу первого триместра (Glinoer et al., 1990). Структурно ХГЧ схож с тиреотропным гормоном, поэтому его продукция плодными оболочками обеспечивает дополнительную стимуляцию щитовидной железы. Именно поэтому в первом триместре возможно физиологическое снижение уровня ТТГ. В дальнейшем, во втором триместре беременности, уровень ТТГ возвращается к норме.
Таким образом, ХГЧ оказывает двоякое действие на метаболизм тиреоидных гормонов во время беременности: с одной стороны, он стимулирует выработку эстрогенов, что повышает уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и в конечном итоге приводит к снижению свободного Т4, с другой стороны, действуя подобно ТТГ, вызывает стимуляцию выработки тироксина и снижение уровня ТТГ.
Во время беременности происходит повышение уровня циркулирующего ТСГ в результате стимуляции значительно возросшим количеством эстрогенов. По данным D. Glinoer (1997), к 18–20-й неделе беременности уровень ТСГ удваивается. В результате в крови значительно увеличивается количество связанного с белком тироксина и снижается содержание биологически активного свободного Т4. Транзиторное снижение последнего вызывает дополнительную стимуляцию щитовидной железы со стороны ТТГ, что способствует сохранению свободных фракций тиреоидных гормонов на нормальном уровне. Тогда как уровень общих Т4 и Т3 у всех беременных женщин в норме повышен.
В исследовании, проведенном Striker et al. (2007), с участием 2272 беременных женщин было установлено, что самый низкий уровень ТТГ отмечается на 6–12-й и 12–18-й неделях беременности.
Резюмируя вышесказанное, Andreas Barthel сделал следующие выводы:
— во время беременности происходят изменения функций щитовидной железы матери за счет повышения человеческого хорионического гонадотропина, максимальное повышение которого отмечается на 10–12-й неделе гестации;
— одновременно происходит снижение ТТГ на 10–20 % ниже предела нормы;
— исходно высокий уровень ТТГ снижает эффекты ХГЧ на ТТГ-кинетику;
— во время беременности уровень свободного Т4 может несколько повышаться;
— повышение уровня циркулирующего ТСГ происходит как в результате его стимуляции эстрогенами, так и с уменьшением его клиренса, что, в свою очередь, приводит к увеличению продукции тиреоидных гормонов на 50 %, повышению объема распределения свободного Т4 и увеличению потребности в йоде.
Дополнительную косвенную стимуляцию щитовидной железы при беременности осуществляет фетоплацентарный комплекс. Плацента принимает активное участие в переносе йода, ТТГ, аутоантител TRAK и тиреостатических препаратов от матери к плоду; хуже переносятся тиреоидные гормоны. Развитие щитовидной железы плода начинается на 10–12-й гестационной неделе, при этом отмечается быстрая аккумуляция йода. Синтез собственных тиреоидных гормонов происходит на 17-й неделе. На момент рождения ТТГ ребенка выше, а свободные Т4 и Т3 ниже на 50 % по сравнению с матерью. После родов ТТГ быстро повышается до 50–80 мМЕ/л, затем в течение 48 часов снижается до 10–15 мМЕ/л; свободные Т3 и Т4 быстро увеличиваются, превышая по своим показателям концентрации взрослого человека.
Затем докладчик уделил внимание другой проблеме, возникающей при беременности, а именно гипертиреозу. При субклиническом гипертиреозе гормональный анализ характеризуется низким ТТГ и нормальными показателями свободных Т3 и Т4. Он не требует срочного лечения, поэтому, как правило, используется тактика наблюдения и выжидания. Явный гипертиреоз лабораторно подтверждается низким уровнем ТТГ, свободных Т3 и Т4. В отсутствие лечения данной патологии существенно повышается риск спонтанных абортов, преждевременных родов, мертворождения, низкого веса ребенка при рождении, преэклампсии и кардиологических осложнений (у матери).
При обнаружении гиперфункции щитовидной железы (ТТГ менее 0,02 мМЕ/л, Т4 и/или Т3 повышены) необходимо провести ее ультразвуковое исследование и тесты на ТРО и TRAK. При низкой эхогенности щитовидной железы, положительных ТРО и TRAK можно предположить иммуногенный характер гипертиреоза. При этом целесообразно назначение PTU (пропилтиоурацил) в дозе 100 мг, блокирующего образование тироксина в щитовидной железе и тормозящего образование Т3 и Т4 в периферических тканях. При отсутствии на УЗИ патологии, отрицательном TRAK и повышенном ХГЧ следует думать о гипертиреозе, индуцированном человеческим хорионическим гонадотропином. Лечение в данной ситуации не назначается, однако на протяжении всей беременности такие пациентки находятся под наблюдением. Нормальная эхогенность щитовидной железы либо обнаружение в ней узелков может свидетельствовать о токсической аденоме. Поэтому проводят дальнейшие диагностические тесты для подтверждения или опровержения диагноза. При его подтверждении назначается PTU в дозе 100 мг.
Тиреостатические препараты назначают в минимальных дозах, категорически запрещается применение препаратов йода и тироксина. Среди тиреостатических препаратов заслуживают внимания PTU (при его наличии) либо карбимазол, тиамазол, метимазол. Только в очень тяжелых случаях может быть рассмотрена тиреоидэктомия.
После рождения ребенка у 5 % женщин возможно развитие послеродового тиреоидита, представляющего транзиторную дисфункцию щитовидной железы в послеродовом периоде. Как правило, его развитие наблюдается на протяжении 12 месяцев после родов, при этом достаточно часто имеет место ассоциация с носительством АТ-ТПО. Транзиторный тиреотоксикоз имеет деструктивную природу, легкое или бессимптомное течение и обычно характеризуется постепенной и самостоятельной нормализацией уровня тиреоидных гормонов. Тиреостатики не показаны; при выраженных симптомах тиреотоксической фазы назначают β-адреноблокаторы. Через 2–3 месяца происходит нормализация функции щитовидной железы, но у 25–30 % женщин развивается преходящий или перманентный гипотиреоз, требующий коррекции тироксином.
Продолжение следует
Подготовила Татьяна Чистик