Международный эндокринологический журнал 1(13) 2008

Одна из болезней цивилизации — сахарный диабет (СД) — к началу XXI века «перешагнула» планку самых неутешительных прогнозов. Удвоение числа больных СД в мире произошло не в 2015 г., как это предполагалось, а в 1999. Структура летальности на фоне СД 2-го типа в течение нескольких лет сохраняется довольно постоянной. Очевидно, что основной причиной летальности являются коронарные и мозговые катастрофы, а также прогрессирование хронической почечной недостаточности на фоне диабетической нефропатии. Сердечно-сосудистая патология (ССП) у пациентов с СД 2-го типа как причина смертности занимает лидирующее место практически во всех станах мира [11, 13, 33, 34]. Это можно объяснить совокупностью факторов, среди которых особое внимание должно быть уделено неудачам, связанным с врачебной тактикой. Прежде всего эффективность терапии снижается из-за позднего назначения органопротекторных препаратов, немотивированного игнорирования статинов, нейропротекторных и ангиопротекторных препаратов, отсутствия преемственности и взаимосвязи между назначениями кардиолога, невропатолога, эндокринолога, однобокого представления о поражении сердечно-сосудистой системы (ССС) при СД 2-го типа. В сознании врачей многих специальностей поражение ССС ассоциируется с микро- и макроангиопатиями, которые, безусловно, являются патогенетическим субстратом для развития миокардиодистрофии, ишемической болезни сердца (ИБС), диастолической дисфункции, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7, 9, 11, 19, 20, 27, 33]. Дополняет картину поражения сердца при СД диабетическая вегетативная кардиальная невропатия (ДВКН). Клинические проявления ДВКН трактуются зачастую ошибочно, что способствует отсрочке патогенетической терапии. Представляется актуальным рассмотрение вопросов патогенеза, клиники, диагностики и лечения ДВКН.

В 1972 г. Раблер предложил термин «диабетическая кардиомиопатия», при этом учел практически все основные патогенетические механизмы, под «прицелом» которых находится сердце пациента с СД, кроме одного — поражения нервного аппарата сердца [23, 25]. В настоящий момент основные патогенетические механизмы поражения нервного волокна при СД 2-го типа изучены достаточно полно. Длительный стаж СД, высокий рост, курение, прием небезразличных для нервного волокна препаратов (НГТВС, препараты золота, соли лития, туберкулостатики, ряд антибактериальных препаратов и т.д.), декомпенсация СД увеличивают риск развития невропатий [2, 5–7, 11, 32]. На рис. 1 показана этиологическая структура невропатий по результатам госпитализаций [34]. Очевидно, что невропатии на фоне СД занимают лидирующее место, составляя 40 % от всех невропатий и опережая алкогольную невропатию.

В настоящий момент достаточно хорошо изучены патогенетические механизмы поражения нервного волокна при СД. Один из механизмов — активация полиолового пути и снижение активности Na⁺-K⁺-ATФазы [2, 5–7, 10, 26, 29. 32]. Персистирующая гипергликемия активизирует полиоловый путь утилизации глюкозы, что приводит к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы и активации протеинкиназы С. Механизмы, посредством которых эти вещества могут повреждать нейроны и их отростки, до конца не ясны. В норме превращение глюкозы в сорбитол незначительно — 1 %.

При СД глюкоза в 7–8 % превращается в сорбитол, который в свою очередь превращается во фруктозу. Проникая в клетку, фруктоза обеспечивает внутриклеточную гиперосмолярность, отек, набухание клетки, затем демиелинизацию нервного волокна. Другой механизм — снижение содержания миоинозитола и активности Nа⁺-К⁺-АТФазы, что приводит к ретенции Na⁺, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению количества глиальных клеток аксонов и в конечном итоге к дегенерации периферических нервов [5, 6, 10]. Неэнзиматическое гликозилирование белков заключается в том, что гликозилирование различных молекулярных структур нейронов способствует аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта, демиелинизации нейронов [5, 6]. Описанные механизмы ведут к снижению проводимости по нервным волокнам. Определенный вклад вносит нарушение обмена жирных кислот, и в первую очередь дигомолиноленовой и арахидоновой. Это ведет к изменениям в циклооксигеназном цикле, снижению продукции вазоактивных субстанций, вызывая тем самым нарушение эндоневрального кровотока [7, 10, 11, 12]. Однако ведущим нарушением при СД является оксидативный стресс — избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мембранных структур нейронов, ДНК и, как следствие, функций и структур нервных клеток [2, 7, 26]. Помимо прямого повреждающего действия, накопление свободных радикалов способствует нарушению энергетического обмена в нейроцитах и развитию эндоневральной гипоксии. Именно нарушение эндоневрального кровотока лежит в основе развития невропатии при СД 2-го типа [5, 7, 32]. Клинические проявления ДВКН также достаточно хорошо определены. Однако, несмотря на это, своевременная диагностика ДВКН затруднена. Термин «невропатия» чаще ассоциируется с расстройствами двигательной и чувствительной функции по периферическому типу. Между тем, ДВКН является одним из вариантов автономной невропатии. И поскольку избирательной гипергликемии не существует, все виды автономной невропатии развиваются почти параллельно. Так, если у пациента есть невропатия мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, сухость кожи и нарушенная реакция зрачков на свет, то у него высока вероятность и наличия ДВКН, т.е. расстройства симпатической и парасимпатической иннервации сердца. Рассмотрим физиологическую подоплеку вариабельности сердечного ритма (ВСР) и ее нарушения при развитии ДВКН.

У большинства млекопитающих, включая человека, вегетативная нервная система принимает участие в регуляции ЧСС (хронотропия), силы сердечных сокращений (инотропия) и скорости атриовентрикулярного проведения (дромотропия) [30, 31]. Раздражение правого вагуса или непосредственное воздействие ацетилхолином на синоатриальный узел приводит к снижению ЧСС, а при сильных воздействиях возможна остановка сердца. Этот механизм и эксплуатируется пациентами при купировании пароксизмальных нарушений с помощью вагусных проб, что, конечно, небезопасно, так как труднодозируемо. Вагус обеспечивает оптимальную вариабельность сердечного ритма и физиологическую дыхательную аритмию [18, 27, 30, 31]. В покое тонус блуждающих нервов преобладает над симпатическими. На рис. 2 продемонстрированы типичные изменения потенциалов действия под влиянием вегетативных сердечных нервов и медиаторов (серый цвет) [30, 31]. Видно, что на миокард желудочков симпатические нервы оказывают такой же эффект, как и на предсердия. Симпатические нервы повышают активность всех отделов проводящей системы сердца, оказывают положительное хронотропное действие на пейсмейкерные клетки, спонтанная активность которых была угнетена каким-либо экзогенным фактором, например избытком калия. Но под влиянием симпатических нервов увеличивается опасность возникновения аритмий.

Таким образом, нарушение взаимоотношения парасимпатической и симпатической нервной системы не может не сказаться на сосудистом тонусе и ЧСС у пациентов с ДВКН. В первую очередь при ДВКН нарушается функция парасимпатической нервной системы [5, 7, 23, 24]. Это приводит к тому, что вагус утрачивает свое сдерживающее влияние на ЧСС. Наблюдается фиксированная тахикардия, плохо поддающаяся терапии адреноблокаторами. Нередко фиксированная тахикардия ошибочно расценивается как компенсаторная реакция при анемиях в ответ на сниженный сердечный выброс у больных с ХСН. Вагусная денервация не только грозит фиксированной тахикардией, но и увеличивает риск развития внезапной коронарной смерти, в том числе и остановки сердца при анестезиологическом пособии, обусловливая операционный риск [12, 15, 21, 22].

Симпатическая денервация приводит к развитию ортостатической гипотонии [4, 12, 14, 15, 21, 22]. Возможна ошибочная трактовка данного состояния как эффекта первой дозы гипотензивных препаратов. Ортостатическая гипотония, помимо обморока, может проявляться головной болью и резким снижением трудоспособности в утренние часы. Интенсивность головной боли снижается в лежачем положении, часто без подушки, вплоть до принятия положения, в котором голова окажется ниже туловища. Применение анальгетиков и гипотензивных препаратов не уменьшает головную боль. Нарушение вегетативной афферентации резко снижает адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам [8, 12, 14, 15, 18, 22, 24]. Кроме того, денервация сердца приводит к высокой частоте безболевой ишемии миокарда [1, 3, 17, 18, 27].

Диагностика периферической невропатии более проста и объективизирована. Могут помочь различные шкалы, направленные на выявление расстройства температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности. Существуют и более объективные методы: определение амплитуды потенциала действия и скорости распространения возбуждения по n.suralis, tibialis, ulnaris. В основных рекомендациях по диагностике невропатии предложены следующие этапы: сбор анамнеза, осмотр/пальпация ног, определение сенсорной функции (тактильная, болевая, температурная, вибрационная чувствительность), определение моторной функции (выявление атрофии мышц, парезов, асимметрии, снижения и выпадения рефлексов), допплерография (-метрия), электромиография, электронейрография [4, 12, 14, 15, 21, 22].

Что касается миокарда, то объективизация ДВКН не так проста. В большинстве случаев в клинической практике используются различные пробы, направленные на провокацию и регистрацию нарушения вегетативного обеспечения изменчивости ЧСС и АД [4, 12, 15, 16, 21, 22]. Так, для диагностики парасимпатической недостаточности используют определение изменения ЧСС при медленном и глубоком дыхании. Наблюдаемое в норме увеличение ЧСС на вдохе и уменьшение на выдохе исчезает с прогрессированием парасимпатической денервации, используют также пробу Вальсальвы. При денервации не происходит увеличение ЧСС при повышении внутрилегочного давления (натуживание). На ЭКГ определяются наибольший и наименьшие RR-интервалы. Отношение максимального RR к минимальному в норме не должно быть меньше 1,21. Длительность RR-интервалов может также находиться под влиянием умственной или физической активности, положения тела, которые снижают среднюю частоту импульсов, проводимых по вагусу, и по мере увеличения нагрузок повышают активность симпатической нервной системы. Для диагностики симпатической денервации используются тест Шелонга (ортостатическая проба) и измерение АД при изотонической мышечной нагрузке. Падение систолического АД в ортостазе на 30 мм рт.ст. и более, а также снижение сердечного выброса более чем на 20 % расценивается как проявление нарушения симпатической иннервации.

Другим методом выявления ДВКН является изучение ВСР с помощью непрерывной записи ЭКГ [4, 8, 15, 18, 22]. Попытку количественной оценки нервных и гуморальных влияний на синусовый узел осуществляют вычислением различных показателей, отражающих изменчивость интервалов RR. Способы, которыми она описывается, можно разделить на анализ во временной и частотной областях. По данным Е.В. Соколова с соавт. [27], показатели ВCР во временной области за 24 часа рассматриваются как более чувствительные для ранней диагностики ДВКН по сравнению с другими многочисленными тестами, рутинно используемыми и указанными выше. Наибольший опыт накоплен с использованием показателей SDSD (стандартное отклонение разностей смежных интервалов NN) и NN50 count (абсолютное число разностей между соседними NN интервалами, превышающими 50 мс). Характерными здесь являются крайне низкие величины общей спектральной мощности в покое и отсутствие увеличения мощности LF в ортостазе. Но и эта методика не абсолютна по своей информативности.

Согласно современным представлениям, лечение невропатии должно быть патогенетически направленным, безопасным и улучшать функцию нерва. Желательно, чтобы это улучшение было объективизировано [2, 5, 7, 10, 13, 25, 28, 32, 34 ]. Ниже представлены препараты, которые применяются в лечении невропатии. Как видно из табл. 1, большинство препаратов не имеют доказанного клинически и электрофизиологически положительного эффекта, имеют определенные ограничения и противопоказания, не используются при ДВКН. Принимая во внимание, что ведущим патогенетическим механизмом невропатии является ПОЛ, необходимость назначения антиоксидантов очевидна.

На настоящий момент одним из мощнейших препаратов этой группы является альфа-липоевая кислота. Выделенная в 1952 году из говяжьей печени, она на настоящий момент является одной из мощнейших «ловушек» для свободных радикалов. Препаратами альфа-липоевой кислоты являются препараты Эспа-липон, тиоктацид

и др. Основной механизм действия альфа-липоевой кислоты связан с угнетением окислительного сресса, восстановлением энергетического баланса в нерве, нормализацией энергообмена, устранением влияния свободных радикалов, восстановлением мембраны нервной клетки, ингибированием глюко- и кетогенеза, нормализацией полиолового метаболизма [5, 26, 32]. Как следствие этого происходит нормализация аксонального транспорта, восстановление скорости проведения возбуждения по нервному волокну. Все известные препараты альфа-липоевой кислоты показали максимальную эффективность при парентеральном применении с последующим переходом на поддерживающую дозу, применяемую внутрь [5, 6, 26, 32, 34].

Резюмируя вышеизложенное, хотелось еще раз подчеркнуть необходимость своевременной диагностики ДВКН, переосмысления причин фиксированной тахикардии, ортостатических обмороков. Данное состояние требует специальной нейропротекторной терапии. Однако даже самые «золотые» препараты будут неэффективны в случае недостижения оптимальной компенсации углеводного обмена [5, 6, 26,32, 34]. Коррекция гликемии — вот первый шаг на пути лечения ДВКН.