Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №2, 2020

Особливості застосування пробіотиків при антибіотикоасоційованій діареї в дітей

Авторы: Няньковський С.Л.(1), Няньковська О.С.(1), Яцула М.С.(1), Городиловська М.І.(1), Томків Я.В.(2), Вівчарівська Г.З.(2), Шайдич В.Д.(2), Горайська О.М.(2), Заставна Л.В.(2), Томків З.В.(1)
(1) — Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна
(2) — Комунальне некомерційне підприємство «Міська дитяча клінічна лікарня м. Львова», м. Львів, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Антибіотикоасоційована діарея (ААД) виникає тоді, коли антибіотик порушує екологію мікробіоти кишечника, змінюючи різноманітність і кількість бактерій у ньому. Ці зміни можуть вплинути на здатність резидентної мікробіоти протистояти вторгненню патогенних мікроорганізмів або зростанню умовно-патогенних видів, що ендогенно присутні в мікробіомі. Тому AAД може призвести до тривалої госпіталізації, збільшення витрат і погіршення якості життя. Діарея найчастіше пов’язана із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії. Пробіотики — це «живі мікроорганізми, які при застосуванні в достатній кількості дають користь здоров’ю хазяїна». Численні клінічні дослідження вивчають ефективність Lactobacillus rhamnosus GG для запобігання ААД. Метою роботи було вивчити ефективність застосування препарату Пробіолог Бейбі у дітей віком від 4 міс. до 9 років життя з діагнозом антибіотикоасоційованої діареї, а також дослідити його вплив на дисбіотичні зміни кишок. Під нашим спостереженням перебували 28 дітей віком від 4 міс. до 9 років (середній вік 4,6 ± 1,9 року) з діагнозом антибіотикоасоційованої діареї, серед них 57 % хлопчиків і 43 % дівчаток. Діти отримували Пробіолог Бейбі по 1 стіку на день протягом 10 днів. Через 10 днів лише у 2 дітей (7,2 %) були скарги на діарею проти 100 % на початку спостереження. Застосування штаму Lactobacillus rhamnosus GG (АТСС 53103) у дітей з антибіотикоасоційованою діареєю сприяє зменшенню діареї, кольок, здуття живота, нудоти, блювання, неспокою і поганого сну. Беручи до уваги комплексний вплив штаму Lactobacillus rhamnosus GG, можна стверджувати, що Пробіолог Бейбі збільшує рівень біфідобактерій і лактобактерій у випорожненнях, а також зменшує ріст грибків роду Candida й патогенної кишкової флори.

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) возникает тогда, когда антибиотик нарушает экологию микробиоты кишечника, изменяя разнообразие и количество бактерий в нем. Эти изменения могут повлиять на способность резидентной микробиоты противостоять вторжению патогенных микроорганизмов или росту условно-патогенных видов, которые эндогенно присутствуют в микробиоме. Поэтому AAД может привести к длительной госпитализации, увеличению расходов и ухудшению качества жизни. Диарея чаще всего связана с применением антибиотиков широкого спектра действия. Пробиотики — это «живые микроорганизмы, которые при применении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина». Многочисленные клинические исследования изучают эффективность Lactobacillus rhamnosus GG для предотвращения ААД. Целью работы было изучить эффективность применения препарата Пробиолог Бейби у детей в возрасте от 4 мес. до 9 лет жизни с диагнозом антибиотикоассоциированной диареи, а также исследовать его влияние на дисбиотические изменения кишечника. Под нашим наблюдением находилось 28 детей в возрасте от 4 мес. до 9 лет (средний возраст — 4,6 ± 1,9 года) с диагнозом антибиотикоассоциированной диареи, среди них 57 % мальчиков и 43 % девочек. Дети получали Пробиолог Бейби по 1 стику в день в течение 10 дней. Через 10 дней только у 2 детей (7,2 %) были жалобы на диарею против 100 % в начале наблюдения. Применение штамма Lactobacillus rhamnosus GG (АТСС 53103) у детей с антибиотикоассоциированной диареей способствует уменьшению диареи, колик, вздутия живота, тошноты, рвоты, беспокойства и плохого сна. Принимая во внимание комплексное воздействие штамма Lactobacillus rhamnosus GG, можно утверждать, что Пробиолог Бейби увеличивает уровень бифидобактерий и лактобактерий в кале, а также уменьшает рост грибов рода Candida и патогенной кишечной флоры.

Antibiotic-associated diarrhea arises when the antibiotic disrupts the ecology of the intestinal microbiota, by altering the diversity and number of bacteria in the gut. These changes can affect the capacity of the resident microbiota to resist the invasion of pathogenic microorganisms or the overgrowth of opportunistic pathogens species that are endogenously present in the microbiome. Therefore, antibiotic-associated diarrhea may result in prolonged hospitalization, increased health care costs and other complications. Diarrhea is most frequently associated with the use of broad-spectrum antibiotics. Probiotics are “live microorganisms that, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the host”. Numerous clinical researches evaluate the efficacy of Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. The aim of our research was to study the efficacy of the probiotic Probiolog Baby in children aged from 4 months to 9 years with antibiotic-associated diarrhea, and to investigate its effect on dysbiotic bowel changes. We observed 28 children aged from 4 months to 9 years (average age 4.6 ± 1.9 years) with antibiotic-associated diarrhea, including 57 % of boys and 43 % of girls. The children received the probiotic Probiolog Baby — 1 stick daily for 10 days. In 10 days, only 2 children (7.2 %) had complaints about diarrhea against 100 % at the beginning of our research. The use of Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) in children with antibiotic-associated diarrhea helps reduce diarrhea, colic, bloating, nausea, vomiting, anxiety and poor sleep in children. Considering the combined effect of Lactobacillus rhamnosus GG strain, it can be argued that Probiolog Baby increases the levels of bifidobacteria and lactobacilli in the stool and also reduces the growth of Candida and pathogenic intestinal flora.

Ключевые слова

антибіотикоасоційована діарея; Lactobacillus rhamnosus GG; дисбіоз; Candida; біфідобактерії; лактобактерії; Пробіолог Бейбі; діти

антибиотикоассоциированная диарея; Lactobacillus rhamnosus GG; дисбиоз; Candida; бифидобактерии; лактобактерии; Пробиолог Бейби; дети

antibiotic-associated diarrhea; Lactobacillus rhamnosus GG; dysbiosis; Candida; bifidobacteria; lactobacilli; Probiolog Baby; children

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.15.2.2020.200272

Вступ

Антибіотики — це лікарські препарати, що часто використовуються в педіатричній практиці. Їх застосування пов’язане з різноманітними побічними ефектами. Найпоширенішими з них є шлунково-кишкові, такі як нудота й діарея. Антибіотикоасоційована діарея (ААД) виникає в тих випадках, коли антибіотик порушує екологію мікробіоти кишечника, змінюючи різноманітність і кількість бактерій у ньому. Ці зміни можуть вплинути на здатність резидентної мікробіоти протистояти вторгненню патогенних мікроорганізмів [1] або зростанню умовно-патогенних видів, що ендогенно присутні в мікробіомі [2, 3]. Навіть після відновлення загальної кількості бактерій може спостерігатися тривалий вплив на баланс кишкової мікробіоти і, отже, на сприйнятливість пацієнта до інфекції та інших захворювань [4, 5]. Тому AAД може призвести до тривалої госпіталізації, збільшення витрат, погіршення якості життя та інших ускладнень. Діарея найчастіше пов’язана із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії [6–9].

У педіатричній популяції захворюваність на ААД становить 5–30 %, у дорослій — 5–70 % [10]. До антибіотиків, що найчастіше пов’язані з ААД, належать цефалоспорини, кліндаміцин, пеніциліни широкого спектра дії, такі як амоксицилін та ампіцилін, фторхінолони, такі як ципрофлоксацин і левофлоксацин. AAД може виникнути через кілька годин після прийому антибіотиків або через декілька місяців після їх відміни [7, 11]. У більшості випадків ААД інфекційного агента не виявлено. Однак Clostridium difficile висівається в найтяжчих випадках [12, 13].

Точних патофізіологічних механізмів розвитку ААД не встановлено. Порушення складу кишкової мікрофлори супроводжується ланцюгом патогенетичних реакцій, що спричинюють порушення функції кишечника. Ключовим є вплив на фекальну мікрофлору: зміни мікроорганізмів у товстій кишці можуть знизити метаболізм коротколанцюгових жирних кислот з подальшими змінами рН у просвіті й осмотичним навантаженням. Зміни метаболізму вуглеводів флорою можуть спричинити діарею, що за патофізіологією схожа на діарею при непереносимості лактози [14].

Пробіотики — це «живі мікроорганізми, які при застосуванні в достатній кількості дають користь здоров’ю хазяїна» [15]. Основна перевага пробіотиків полягає в сприянні підтриманню збалансованої мікробіоти і, отже, створенні сприятливого кишкового середовища [16]. Крім того, пробіотики підтримують здоров’я травного тракту й імунної системи [16]. Позитивний вплив пробіотиків на здоров’я кишечника в різних умовах (ААД, синдром подразненого кишечника, некротизуючий ентероколіт тощо) оцінювався в низці рандомізованих контрольованих клінічних досліджень [17]. Пробіотики можуть антагонізувати з хвороботворними мікроорганізмами різними способами. Вони можуть конкурувати з патогенами за поживні речовини й місця адгезії на слизовій шлунково-кишкового тракту [18, 19] у процесі виключення конкуренції [20]. Крім того, прямий антагонізм може виникати через вироблення бактеріоцинів або метаболітів з антимікробною активністю проти патогенних мікроорганізмів [21, 22]. Нарешті, пробіотики здатні модулювати й стимулювати місцеві та системні імунні реакції в пацієнта [23].

У кокранівському огляді було переглянуто 33 дослідження застосування пробіотиків у дітей для запобігання розвитку ААД. Під час досліджень були обстежені 6352 дитини (віком від 3 днів до 17 років), які отримували пробіотики разом з антибіотиками для профілактики AAД. Учасники отримували пробіотики (Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp. або Saccharomyces boulardii самостійно або в комбінації), плацебо (таблетки, що не включають пробіотики), інші методи лікування, які, як вважають, запобігають AAД (наприклад, діосмектит або дитяча суміш), або не отримували лікування. Дослідження були короткочасними й тривали від 5 днів до 12 тижнів. Аналізи показали, що пробіотики ефективні для профілактики AAД. Захворюваність на AAД у групі, яка приймала пробіотики, становила 8 % (259/3232) порівняно з 19 % (598/3120) у контрольній групі [24].

На кожних 9 дітей, які лікуються антибіотиками, пробіотики запобігають одному випадку діареї. Крім того, дані свідчать про те, що більш високі дози пробіотиків (≥ 5 × 109 КУО на день) знижують захворюваність на AAД. У 8 % дітей із групи, що приймала пробіотики (162/2029), останні призначались у високих дозах. Пробіотики, як правило, добре переносяться, і незначні побічні ефекти (наприклад, висип, нудота, гази, метеоризм, здуття живота, запори) трапляються нечасто. Дані свідчать про те, що пробіотики ефективні для помірного зменшення тривалості діареї (майже на один день). Серед різних оцінюваних пробіотиків найбільш відповідними для запобігання AAД у дітей, які отримують антибіотики, виявляються Lactobacillus rhamnosus або Saccharomyces boulardii в дозуванні 5–40 × 109 КУО [24].

Численні клінічні дослідження вивчають ефективність Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) для запобігання ААД. Майже всі вони виявили перевагу над плацебо [25].

Lactobacillus rhamnosus GG — один з найбільш вивчених пробіотиків на ринку. З моменту відкриття Шервудом Горбахом і Баррі Голдіном у 1985 році його застосовували при різних станах і захворюваннях у клінічних випробуваннях.

Систематичний огляд 2005 року оцінював ефективність Lactobacillus rhamnosus GG у профілактиці AAД. Було знайдено шість рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень. У чотирьох з них було встановлено, що прийом LGG порівняно з плацебо значно знижує ризик розвитку ААД у пацієнтів, які отримували антибіотики [26]. Запропоновано низку механізмів, за допомогою яких LGG може запобігти ААД [27]. Серед них — дія розчинних білків LGG, що підсилюють прилипання LGG до клітин епітелію кишечника і захищають їх від пошкодження, спричиненого цитокінами, регулюючи кілька сигнальних шляхів. Крім того, із середовища, що кондиціонується LGG, було виділено сім різних пептидів, які виявляли антиграмнегативну та антигрампозитивну бактерицидну активність [28].

Пробіолог Бейбі (Mayoly Spindler, Франція) — це харчова добавка у формі стіка для дітей і немовлят, що містить Lactobacillus rhamnosus GG (АТСС 53103) 109 КУО — додаткове джерело життєздатних пробіотичних бактерій для відновлення балансу мікрофлори кишечника й покращання природного захисту організму. Бактерії надійно захищені від низького рівня pH шлункового соку, жовчних кислот і травних ферментів завдяки запатентованій технології мікроінкапсуляції — Microbac®. Відзначається не менше ніж 90% виживання. Препарат не містить лактози й глютену.

Мета роботи: вивчити ефективність застосування препарату Пробіолог Бейбі в дітей віком від 4 міс. до 9 років життя з діагнозом антибіотикоасоційованої діареї, а також дослідити його вплив на дисбіотичні зміни кишок.

Матеріали та методи

Під наше спостереження були взяті 32 дитини віком від 4 міс. до 9 років життя з діагнозом антибіотикоасоційованої діареї. Тривалість спостереження становила 10 днів, у кінці залишилось 28 дітей, 4 дитини вибули у зв’язку з недотриманням протоколу призначеної терапії. Діти отримували Пробіолог Бейбі по 1 стіку протягом 10 днів.

Критерії включення: вік дітей від 4 місяців до 9 років; діагноз — антибіотикоасоційована діарея; доношена дитина — термін гестації 37–42 тижні; маса при народженні — понад 2500 г; згода на отримання препарату й повторне обстеження під час і після закінчення терапії.

Критерії виключення — наявність будь-якої вродженої та органічної патології, тяжких супутніх захворювань, непереносимість препаратів або їх компонентів, недотримання протоколу призначеної терапії.

Оцінка ефективності застосування препарату Пробіолог Бейбі проводилась за допомогою анкетно-опитувальних, клінічних, лабораторних (копрограма, кал на біоценоз) та інструментальних (ультразвукове дослідження внутрішніх органів) методів обстеження на початку спостереження й через 10 днів. Симптоми й скарги оцінювали згідно з показниками ступеня вираженості, де 0 — симптому немає, 1 — незначний ступінь, 2 — значний ступінь.

Отже, під нашим спостереженням перебували 28 дітей віком від 4 міс. до 9 років (середній вік — 4,6 ± 1,9 року) з діагнозом антибіотикоасоційованої діареї, серед них 57 % хлопчиків і 43 % дівчаток, які лікувалися на базі КНП «Міська дитяча клінічна лікарня м. Львова».

Статистичні розрахунки проведені з використанням статистичного пакета прикладних програм Statistica for Windows v. 6.0 (StatSoft, США), електронних таблиць Exсel 2009 (Microsoft, США).

Результати та обговорення

На початку спостереження перед застосуванням Пробіолог Бейбі в анкетах 28 дітей (які закінчили спостереження) з антибіотикоасоційованою діареєю реєстрували діарейний синдром без температури у 82,1 % дітей; діарейний синдром із субфебрильною температурою — у 17,9 % дітей, кольки — у 85,7 % дітей; здуття живота — у 92,9 % дітей, нудоту — у 64,3 % дітей, блювання — у 42,9 % дітей, поганий сон — у 82,1 %, неспокій — у 42,9 % (табл. 1).

Середня маса дітей становила 18,8 ± 4,6 кг, середній зріст — 105,80 ± 14,08 см. У всіх дітей психомоторний розвиток відповідав віку, а фізичний розвиток не відповідав віку у 2 дітей (7,1 %).

Загальний стан як незадовільний відзначали батьки 19 дітей на початку спостереження. У 25 дітей (89,2 %) перед початком дослідження висіяли Candida у випорожненнях, з них: у 12 дітей (42,9 %) — 104 КУО, у 7 дітей (25 %) — 105 КУО, у 6 дітей (21,4 %) — ≥ 106 КУО. Патогенні мікроорганізми родини кишкових було висіяно в 14 дітей (50 %) на початку спостереження. Недостатня кількість Bifidоbacterium (≤ 107 КУО/г) на початку спостереження була виявлена в 19 дітей (67,9 %), дефіцит Lactobacillus (≤ 107 КУО/г) — у 24 дітей (85,7 %).

При копрологічному дослідженні калу на початку спостереження патологічні зміни було виявлено в 100 % дітей. Так, лейкоцити було виявлено в 4 дітей (14,3 %), неперетравлену клітковину — у 4 дітей (14,3 %), нейтральний жир — у 9 дітей (32,2 %), м’язові волокна — у 13 дітей (46,4 %), слиз — у 16 дітей (57,1 %), крохмаль — у 5 дітей (17,8 %), йодофільну флору — у 22 дітей (78,6 %).

Дані анкетного опитування свідчать про те, що застосування препарату Пробіолог Бейбі сприяло покращанню динаміки всіх клінічних симптомів. Так, через 10 днів тільки у 2 дітей (7,2 % ) були скарги на діарею проти 100 % на початку спостереження (рис. 1). При цьому в однієї дитини — без температури і в однієї — із субфебрилітетом. У цих дітей ступінь вираженості даного симптому змінився від значного до незначного.

Така ж істотна позитивна динаміка спостерігалась при кишкових кольках і здутті живота. Так, на початку нашого спостереження кишкові кольки відзначались у 85,7 % дітей, а через 10 днів їх не було в жодної дитини, здуття живота відзначалося в 92,9 % дітей проти 18 % дітей відповідно, але ступінь його вираженості зменшився (рис. 2).

Схожа ситуація спостерігалася і з такими симптомами, як нудота й блювання. Так, нудота після лікування утримувалася лише в 4 дітей (14,3 %) проти 64,3 % на початку спостереження, блювання не було в жодної дитини проти 42,9 % дітей відповідно (рис. 3).

Аналогічна ситуація була з поганим сном і неспокоєм дітей. Так, поганий сон, який на початку спостереження батьки відзначали у 23 дітей (82,1 %), через 10 днів утримувався в 3 дітей (10,7 %), а неспокій — у 2 дітей (7,1 %) проти 12 дітей (42,9 %) на початку спостереження (рис. 4).

У 13 дітей (46,4 %) на початку спостереження визначалася сухість шкіри, а після проведеного лікування — у 4 дітей (14,3 %).

Через 10 днів загальний стан дитини як незадовільний не відзначили жодні батьки, у той час як на початку спостереження — 19 батьків (67,5 %).

При повторному аналізі калу на біоценоз було виявлено позитивну динаміку. Так, гриби роду Candida висіялися в 14 дітей (50 %) проти 25 дітей (89,2 %) на початку спостереження (табл. 2).

У той же час після 10 днів прийому Пробіолог Бейбі збільшився рівень біфідо- і лактофлори і зменшився рівень патогенних мікроорганізмів родини кишкових (табл. 3).

Також спостерігалися позитивні зміни при копрологічному дослідженні. Так, лейкоцитів не було виявлено в жодної дитини, неперетравлена клітковина все ще виявлялася у 2 дітей (7,1 %), нейтральний жир — у 3 дітей (10,7 %), м’язові волокна — у 7 дітей (25 %), слиз — у 4 дітей (14,3 %), крохмаль — у 3 дітей (10,7 %), йодофільна флора — в 11 дітей (39,3 %).

При повторному ультразвуковому обстеженні органів черевної порожнини відхилення від норми все ще мали місце в 10 дітей (35,7 %) проти 23 дітей (82,1 %) на початку спостереження.

Висновки

Результати проведеної оцінки ефективності пробіотичного препарату Пробіолог Бейбі дозволяють дійти висновку, що застосування штаму Lactobacillus rhamnosus GG (АТСС 53103) у дітей з антибіотикоасоційованою діареєю сприяє зменшенню діареї, кольок, здуття живота, нудоти, блювання, неспокою і поганого сну в дітей. Беручи до уваги комплексний вплив штаму Lactobacillus rhamnosus GG, можна стверджувати, що Пробіолог Бейбі збільшує рівень біфідобактерій і лактобактерій у випорожненнях, а також зменшує ріст грибів роду Candida й патогенної кишкової флори.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

1. Keeney K.M., Yurist-Doutsch S., Arrieta М.-С., Finlay В.В. Effects of antibiotics on human microbiota and subsequent disease. Annu. Rev. Microbiol. 2014. Vol. 68. P. 217-235.

2. Francino M.P. Antibiotics and the human gut microbiome: Dysbioses and accumulation of resistances. Front. Microbiol. 2016. Vol. 6. P. 1-11.

3. Sarker P., Mily A., Mamun A. et al. Ciprofloxacin affects host cells by suppressing expression of the endogenous antimicrobial peptides cathelicidins and beta-defensin-3 in colon epithelia. Antibiotics. 2014. Vol. 3. P. 353-374.

4. Croswell A., Amir E., Teggatz P. et al. Prolonged impact of antibiotics on intestinal microbial ecology and susceptibility to enteric Salmonella infection. Infect. Immun. 2009. Vol. 77. P. 2741-2753.

5. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007. Vol. P. 56-66.

6. Turck D., Bernet J.-P., Marx J. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003. Vol. 37. P. 22-6.

7. Wiström J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemother. 2001. Vol. 47. P. 43-50.

8. Kramer M.S., Hutchinson T.A., Naimark L. et al. Antibiotic-associated gastrointestinal symptoms in general pediatric outpatients. Pediatrics. 1985. Vol. 76. P. 365-370.

9. Agamennone V., Krul C.A.M., Rijkers G., Kor R. A practical guide for probiotics applied to the case of antibiotic-associated diarrhea in The Netherlands. BMC Gastroenterology. 2018. Vol. 18. P. 103-115.

10. McFarland L.V. Systematic review and meta-analysis of Saccha-romyces boulardii in adult patients. World J. Gastroenterol. 2010. Vol. 14. P. 2202-2222.

11. Coté G.A., Buchman A.L. Antibiotic-associated diarrhoea. Expert Opin. Drug Saf. 2006. Vol. 5. P. 361-372.

12. Hurley B.W., Nguyen C.C. The spectrum of pseudomembranous enterocolitis and antibiotic-associated diarrhea. Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 28. P. 2177-2184.

13. Szajewska H., Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea inchildren and adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015. Vol. 42. P. 1149-1157.

14. Surawicz C.M. Antibiotic-Associated Diarrhea in Children: How Many Dirty Diapers? Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2003. Vol. 37. P. 2-3.

15. Joint FAO/WHO expert consultation. Health and nutrition properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. 2001.

16. Hill C., Guarner F., Reid G. et al. Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 11. P. 506-514.

17. Ritchie M.L. Romanuk T.N. A meta-analysis of probiotic efficacy for gastrointestinal diseases. PLoS One. 2012. Vol. 7. P. e34938.

18. Lee Y.K., Puong K.Y., Ouwehand A.C., Salminen S. Displacement of bacterial pathogens from mucus and Caco-2 cell surface by lactobacilli. J. Med. Microbiol. 2003. Vol. 52. P. 925-930.

19. Von Ossowski І., Reunanen J., Satokari R. et al. Mucosal adhesion properties of the probiotic Lactobacillus rhamnosus GG SpaCBA and SpaFED pilin subunits. Appl. Environ. Microbiol. 2010. Vol. 76. P. 2049-2057.

20. Collado M.C., González A., González R. et al. Antimicrobial peptides are among the antagonistic metabolites produced by Bifidobacterium against Helicobacter pylori. Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. Vol. 25. P. 385-391.

21. Cotter P.D., Hill C., Ross P.R. et al. Bacteriocins: developing innate immunity for food. Nat. Rev. Microbiol. 2005. Vol. 3. P. 777-788.

22. Servin A.L. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens. FEMS Microbiol. Rev. 2004. Vol. 28. P. 405-440.

23. Ashraf R., Shah N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2014. Vol. 54. P. 938-956.

24. Guo Q., Goldenberg J.Z., Humphrey C., El Dib R., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 4. Art. No.: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub5.

25. Gorbach S., Doron S., Magro F. The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology. Implications for Human Health, Prebiotics, Probiotics, and Dysbiosis. 2017. P. 79-88.

26. Hawrelak J.A., Whitten D.L., Myers S.P. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective inpreventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review. Digestion. 2005. Vol. 72. P. 51-56.

27. Yan F., Polk D.B. Lactobacillus rhamnosus GG: an updated strategy touse microbial products to promotehealth. Funct. Food Rev. 2012. Vol. 4. P. 77-84.

28. Lu R., Fasano S., Madayiputhiya N. et al. Isolation, identification, andcharacterization of small bioactivepeptides from Lactobacillus GG conditional media that exert both anti-Gram-negative and Gram-positive bactericidal activity. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009. Vol. 49. P. 23-30.