Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International neurological journal Том 16, №5, 2020

Back to issue

Diencephalic brain lesions of herpesvirus etiology in humans: a literature review and a clinical case (part 2)

Authors: Мальцев Д.В.
Інститут експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Даний науковий огляд присвячений аналізу результатів клінічних досліджень і повідомлень про клінічні випадки із наукометричних електронних баз даних рецензованих періодичних видань PubMed і Embase та власного архіву автора, присвячених герпесвірусним ураженням діенцефального відділу головного мозку із вибірковим або комбінованим залученням гіпоталамуса та/або гіпофіза. Детально розглянуті питання етіології та патогенезу хвороби, семіотики клінічних проявів нейроінфекції залежно від виду вірусу і механізму його проникнення до центральної нервової системи, валідованих підходів до діагностики, принципів проведення диференціальної діагностики, механізмів формування типових ускладнень і методів раціональної терапії. В кінці статті наданий опис типового клінічного випадку відповідно до презентованої теми із власної медичної практики автора. Зокрема, йдеться про розвиток енцефаліту діенцефальної локалізації HHV-6-етіології у пацієнта віком 36 років з первинним дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів (G/A 463 МРО het). Відзначалося ураження заднього гіпофіза з картиною синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона та переднього гіпофіза з проявами центральної форми набутого гіпогонадизму. Було проведено противірусне лікування валганцикловіром в дозі 450 мг двічі на добу перорально протягом 3 місяців для пригнічення репродукції HHV-6, замісну терапію препаратом тестостерону протягом 1 року для усунення проявів гіпогонадизму до моменту відновлення функції гіпоталамо-гіпофізарної вісі та базисну імунотерапію первинного дефіциту мієлопероксидази фагоцитів препаратом рекомбінантного гамма-інтерферону людини в дозі 1 млн МО в/м через день на ніч протягом 6 місяців поспіль для відновлення активності зазначеного мікробіцидного ферменту у крові згідно з національним протоколом надання медичної допомоги пацієнтам з дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів. Відзначалося повне видужання пацієнта без певних залишкових явищ.

Данный научный обзор посвящен анализу результатов клинических исследований и сообщений о клинических случаях из наукометрических электронных баз данных рецензируемых периодических изданий PubMed и Embase и собственного архива автора, посвященных герпесвирусным поражениям диэнцефального отдела головного мозга с избирательным или комбинированным вовлечением гипоталамуса и/или гипофиза. Подробно рассмотрены вопросы этиологии и патогенеза болезни, семиотики клинических проявлений нейроинфекции в зависимости от вида вируса и механизма его проникновения в центральную нервную систему, валидированных подходов к диагностике, принципов проведения дифференциальной диагностики, механизмов формирования типичных осложнений и методов рациональной терапии. В конце статьи приведено описание типичного клинического случая в соответствии с представленной темой из собственной медицинской практики автора. В частности, речь идет о развитии диэнцефального энцефалита HHV-6-этиологии у пациента в возрасте 36 лет с первичным дефицитом миелопероксидазы фагоцитов (G/A 463 МРО het). Отмечалось поражение заднего гипофиза с картиной синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и переднего гипофиза с проявлениями центральной формы приобретенного гипогонадизма. Были проведены противовирусное лечение валганцикловиром в дозе 450 мг дважды в сутки перорально на протяжении 3 месяцев для подавления репродукции HHV-6, заместительная терапия препаратом тестостерона в течение 1 года для устранения проявлений гипогонадизма до момента восстановления функции гипоталамо-гипофизарной оси и базисная иммунотерапия первичного дефицита миелопероксидазы фагоцитов препаратом рекомбинантного гамма-интерферона человека в дозе 1 млн МЕ в/м через день на ночь в течение 6 месяцев подряд для восстановления активности указанного микробицидного фермента в крови в соответствии с национальным протоколом оказания медицинской помощи пациентам с дефицитом миелопероксидазы фагоцитов. Отмечалось полное выздоровление пациента без определенных остаточных явлений.

This research review focuses on the analysis of clinical trial results and case reports from scientometric electronic databases of peer-reviewed journals PubMed and Embase and the author’s own archive on herpesvirus lesions of the diencephalic brain with selective or combined hypothalamus and/or hypophysis involvement. Issues of etiology and pathogenesis of the disease, semiotics of clinical manifestations of neuroinfection depending on the type of virus and mechanism of its penetration into the CNS, validated approaches to diagnosis, principles of differential diagnosis, mechanisms of formation of typical complications and methods of rational therapy are considered in detail. At the end of the article, a typical clinical case is described following the presented topic from the author’s own medical practice. In particular, the development of the diencephalic encephalitis of HHV-6 etiology in a 36-year-old patient with a primary deficiency of myeloperoxidase phagocytes (G/A 463 MPO het) is considered. There was a lesion of the posterior pituitary with a picture of the syndrome of inadequate secretion of antidiuretic hormone and anterior pituitary with manifestations of the central form of acquired hypogonadism. Antiviral treatment with valganciclovir at a dose of 450 mg twice daily orally for 3 months to suppress the reproduction of HHV-6, substitution therapy with testosterone for 1 year to eliminate the manifestations of hypogonadism until the restoration of hypothalamic-hypophysis axis and background immunotherapy with human interferon-gamma at a dose of 1 million IU day after day IM overnight for 6 consecutive months to restore the activity of the specified microbicidal enzyme in blood according to the National protocol of medical care to patients with a myeloperoxidase deficiency of phagocytes. There was complete recovery of the patient without certain residual defects.


Keywords

енцефаліт діенцефальної локалізації; герпесвіруси; дефіцит мієлопероксидази; синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону; огляд

диэнцефальный энцефалит; герпесвирусы; дефицит миелопероксидазы; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона; обзор

diencephalic encephalitis; herpesviruses; myeloperoxidase deficiency; syndrome of inadequate secretion of antidiuretic hormone; review

HHV-6. Діенцефальна форма HHV-6-нейроінфекції обумовлена ураженням гіпоталамуса або заднього гіпофіза, що має ектодермальне походження. Можливі дві клінічні картини. У першому випадку, що відзначається частіше при ураженні гіпоталамуса, спостерігається синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона з гіпонатріємією, гіпернатріурією, зниженням осмолярності сироватки крові і підвищенням осмолярності сечі, а також зі зростанням концентрації вазопресину в плазмі крові [14]. Можуть відмічатися олігурія та порушений ритм сечовипускань. У другому випадку, що формується здебільшого при залученні заднього гіпофіза, спостерігається картина центральної форми нецукрового діабету з поліурією, адипсичною гіпернатріємією, гіпонатріурією, підвищенням осмолярності крові і зниженням осмолярності сечі [24]. Однак зазначені відмінності не є абсолютними. МРТ головного мозку в конвенційних режимах із фокусуванням у діенцефальній ділянці часто дає псевдонегативні результати. В інших випадках відзначаються гіперінтенсивні вогнища в ділянці гіпоталамуса або задньої третини гіпофіза на МР-знімках у Т2-зваженому режимі і режимі FLAIR. Енцефаліт діенцефальної локалізації може поєднуватися з лімбічним, що видозмінює клінічну і нейровізуалізаційну картину хвороби [23].
За даними N. Toriumi зі співавт., HHV-6 був причиною синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона принаймні в 35 % випадків у реципієнтів алогенних клітин крові, причому в 59,4 % випадків — при пересадці клітин пуповинної крові і у 18,8 % випадків — при введенні гемопоетичних стовбурових клітин периферичної крові [53]. 
W.W. Seeley зі співавт. описали 9 випадків лімбічного енцефаліту HHV-6-етіології з картиною антероградної амнезії, епілептичного синдрому, приглушення і дезорі-єнтації в пацієнтів, що пройшли процедуру пересад-
ки алогенних гемопоетичних клітин крові. У всіх цих випадках вказана форма нейроінфекції комбінувалася з діенцефальними ураженнями з картиною неадекватної секреції антидіуретичного гормона. ПЛР ліквору після першої люмбальної пункції демонструвала ДНК HHV-6 тільки в 6 із 9 випадків. МРТ головного мозку показувала гіперінтенсивні вогнища в гачку, гіпокампах, мигдалеподібних тілах, енторинальній корі в Т2-зваженому режимі, режимах FLAIR і DWI. Лікування проводили ганцикловіром та фоскарнетом. Автопсія головного мозку, що проводилася в одному випадку, продемонструвала ознаки гліозу та втрати нейронів у ділянці гіпокампа та мигдалеподібних тіл [49]. 
S. Kawamoto зі співавт. доповіли про енцефаліт діенцефальної локалізації HHV-6-етіології з вибірковим ураженням гіпофіза в 60-річного пацієнта з мієлодис-пластичним синдромом, що пройшов тандемну пересадку алогенних стовбурових клітин пуповинної крові на тлі цитостатичної хіміотерапії. Відзначалися поліурія й адипсична гіпернатріємія як прояви нейроінфекції (рис. 7).
МРТ не демонструвала патологічних змін із боку гіпоталамуса і гіпофіза, однак відзначався гіперінтенсивний сигнал у режимі FLAIR у проєкції обох гіпокапмів та острівців, що вказувало на розвиток лімбічного енцефаліту (рис. 8).
Ацикловір був неефективним у лікуванні вірусної інфекції. Запізніле призначення фоскарнету і ганцикловіру дозволило досягти певного успіху в противірусному лікуванні, однак пацієнт згодом помер від бактеріємії, викликаної метицилінрезистентним штамом Streptococcus epidermidis. При автопсії головного мозку ознаки запалення та антигени HHV-6 виявили в ділянці заднього гіпофіза (рис. 9), що вказувало на енцефаліт діенцефальної локалізації вірусної етіології як причину ознак центрального нецукрового діабету в пацієнта [24].
M. Hudspeth зі співавт. повідомили про виражене свербіння і гіпотермію як наслідок ізольованого енцефаліту діенцефальної локалізації HHV-6-етіології в дитини після трансплантації стовбурових клітин пуповинної крові [20].
S. Matà зі співавт. описали енцефаліт діенцефальної локалізації в поєднанні з лімбічним енцефалітом HHV-6-етіології з картиною нецукрового діабету центрального генезу в реципієнта стовбурових клітин пуповинної крові з приводу гострого мієлолейкозу [33]. T. Tasaka зі співавт. доповіли про випадок ізольованого розвитку центральної форми нецукрового діабету, викликаної HHV-6, у пацієнта з гострим мієлобластним лейкозом після пересадки клітин пуповинної крові [52].
T. Kawaguchi зі співавт. повідомили про комбіновану нейроінфекцію: лімбічний й енцефаліт діенцефальної локалізації HHV-6-етіології в 45-річної жінки, яка пройшла процедуру пересадки алогенного кісткового мозку з приводу гострого лімфобластного лейкозу. Відзначалися приглушення, епілептичний синдром, гіпонатріємія, зниження осмолярності крові і підвищення осмолярності сечі. Лікування проводили фоскарнетом і гіпертонічним розчином хлориду натрію. Підвищена осмолярність сечі персистувала протягом 2 місяців [23].
N. Shimura зі співавт. описали ізольований енцефаліт діенцефальної локалізації із синдромом неадекватної секреції антидіуретичного гормона під час первинної HHV-6-інфекції з тяжкими фебрильними судомами [51]. 
Y. Morinaga зі співавт. описали розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона в пацієнта з тяжкою реакцією гіперчутливості до сульфасалазопіридину (DIHS/DRESS) та інтерстиціальним пневмонітом, асоційованими з реактивованою мікст-інфекцією, сформованою HHV-6 і CMV. Діагноз вірусної інфекції підтвердили за результатами ПЛР крові [37].
Дані останнього систематичного огляду, підготовленого N. Victoria зі співавт., підтверджують асоціацію HHV-6-інфекції з розладами регуляції сироваткової концентрації натрію, вказуючи на те, що дизелектролітемія, що формується на початкових етапах нейроінфекції, є предиктором розвитку HHV-6-індукованого лімбічного енцефаліту [56].
Ускладнення. Стан гострого пангіпопітуїтаризму може призвести до розвитку шоку, що асоційований із високою летальністю [21]. 
Понтинний мієліноліз внаслідок тяжкого порушення водно-сольового обміну є ще одним небезпечним для життя ускладненням діенцефальних герпесвірусних енцефалітів у людей [13]. 
Бактеріальні суперінфекції, включаючи септицемію, викликану метицилінрезистентним штамом Streptococcus epidermidis, також описані при цих формах нейроінфекції як потенційно тяжкі ускладнення, що потребують термінового лікування [24]. 
Гостра недостатність щитоподібної залози та кори надниркових залоз, що розвивається в умовах дефіциту тропних гормонів гіпофіза, може бути причиною критичних станів, асоційованих із несприятливими наслідками [21]. Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона призводить до феномена отруєння водою з розвитком набряку мозку та судом, тоді як при декомпенсованому центральному нецукровому діабеті формується прогресуюча дегідратація та гіповолемічний шок [56]. 
Відомі випадки розвитку постінфекційного автоімунного енцефаліту після герпесвірусних уражень діенцефальної ділянки [40].
Диференціальна діагностика. Ураження гіпофіза та гіпоталамуса можливі при інших інфекціях, травмах, інсультах, пухлинах. H. Komada зі співавт. повідомили про автоімунний енцефаліт діенцефальної локалізації, зумовлений продукцією автоантитіл до низки антигенів проміжного мозку (рис. 10, 11) [26]. 
Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона є типовим проявом лімфогістіоцитозу, індукованого EBV [30] і HHV-6 [10]. Слід враховувати, що полідипсія, характерна для центрального нецукрового діабету герпесвірусного походження, може бути проявом обсесивно-компульсивного синдрому при ураженні передньої поясної звивини і лімбічної системи мозку, який також може бути асоційованим із реактивацією герпесвірусів, як показали S.S. Chatterjee зі співавт. (рис. 12) [9].
Випадки вірусіндукованого центрального нецукрового діабету слід відрізняти від сільвтрачаючої нефропатії як побічного ефекту фоскарнету, що застосовується для лікування деяких реактивованих герпесвірусних інфекцій [41]. При діенцефальному герпесвірусному енцефаліті з картиною SIADH протипоказаний відарабін — противірусний хіміопрепарат, що може індукувати гіпонатріємію, імітуючи тим самим прояви вірусіндукованого синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона [50]. Слід враховувати, що стійкий больовий синдром шляхом активації клітин стовбурового ядра nucleus tractus solitarius може призводити до посилення секреції вазопресину, що слід враховувати при пошуку причини розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона в пацієнтів із постгерпетичною невралгією після перенесеного оперізуючого герпесу [57].
Діагностика. Особливістю інструментальної діагностики діенцефальних уражень герпесвірусної етіології є велика кількість псевдонегативних результатів МРТ головного мозку, що не повинно вводити в оману клініцистів [48]. Вірусну природу гіпоталамічних і/або гіпофізарних уражень підтверджують за даними ПЛР ліквору [48], ідентифікації специфічних IgM у цереброспінальній рідині [22], методу парних сироваток [29], аномального індексу сироваткових/лікворних противірусних IgG (феномену інтратекального синтезу антитіл) і/або визначення олігоклональних смуг імуноглобулінів до збудника [35]. ПЛР сироватки крові і/або клітин крові може підтвердити факт гематогенного шляху проникнення вірусу до ЦНС [37]. Визначення концентрації електролітів у сироватці крові і лікворі, а також вмісту основних гормонів гіпофіза і периферичних ендокринних залоз, що контролюються гіпоталамо-гіпофізарною ділянкою, є облігатним компонентом раціональної діагностики цих форм герпесвірусних нейроінфекцій [21]. Доцільною є паралельна оцінка імунного статусу, зважаючи на опортуністичні властивості герпесвірусів [32].
Лікування. При реактивації альфа-герпесвірусів із залученням структур проміжного мозку слід застосовувати ацикловір у дозі 5–10 мг/кг тричі на добу в/в краплинно з 8-годинними інтервалами протягом 14–21 доби поспіль під контролем ПЛР ліквору (або іншого валідованого тесту) [21]. Натомість діенцефальні енцефаліти, зумовлені бета- і гамма-герпесвірусами, лікують за допомогою ганцикловіру в дозі 5–10 мг/кг двічі на добу в/в краплинно з 12-годинними інтервалами протягом 14–21 доби або фоскарнету в дозі 60–90 мг/кг в/в краплинно у вигляді тривалої інфузії на тлі достатньої гідратації одноразово або у вигляді двох введень, розділених інтервалом 7–14 діб [49]. При синдромі неадекватної секреції антидіуретичного гормона важливими є обмеження вживання вільної води, введення 1,5 або 3% гіпертонічного розчину хлориду натрію для компенсації гіпонатріємії [4] та застосування тoлваптану в дозі 2–15 мг/добу, антагоністу V2-рецепторів вазопресину, для блокування біологічної дії антидіуретичного гормона, що перебуває в надлишку в сироватці крові таких пацієнтів [13]. Натомість при центральному нецукровому діабеті, навпаки, важливими є раціональна регідратація організму, зважаючи на стан зневоднення і гіпернатріємії в цих пацієнтів, та застосування десмопресину в дозі 0,4 мкг/день, що компенсує недостатність антидіуретичного гормона в сироватці крові [21]. При дефіциті тропних гормонів гіпофіза може знадобитися проведення замісної гормональної терапії, наприклад призначення L-тироксину при стані гострого гіпотиреозу внаслідок нестачі ТТГ [55]. Необхідно усунути імуносупресію, що призвела до реактивації герпесвірусу з латентного або реактивованого стану, наприклад призначити високоактивну антиретровірусну терапію при ідентифікації ВІЛ [32] або базисну терапію виявленого первинного імунодефіциту (див. нижче). 
Клінічний випадок. Пацієнт Ш., 36 років, звернувся по медичну допомогу до Інституту імунології та алергології з приводу відчуття вираженої слабкості, втомлюваності, зниження працездатності протягом 2 останніх років. До цього спостерігався в різних спеціалістів із діагнозом «синдром хронічної втоми». Напередодні останнього звернення перебував у неврологічному відділенні з діагнозом церебрального арахноїдиту у зв’язку з гіпертермією, відчуттям нездужання, поглибленням слабкості, тяжким цефалгічним синдромом, олігурією, порушеним ритмом сечовипускань. Аналіз досліджень водно-електролітного балансу з виписки з історії хвороби вказує на персистуючу гіпонатріємію та гіпернатрійурію протягом 3 тижнів госпіталізації. Був виписаний із відділення при наближенні рівня сироваткової концентрації натрію до нижньої межі норми. Однак вимірювання вмісту вазопресину в сироватці крові на момент звернення показали підвищення концентрації цього гормона щонайменше на 10 % від верхньої межі норми, що вказувало на неповну компенсацію порушень ендокринного статусу. Крім того, пацієнт зазначав зниження лібідо і стан імпотенції, що виникли майже одночасно з водно-електролітними порушеннями. 
Вивчення гормонального профілю дозволило ідентифікувати низьку сироваткову концентрацію тестостерону — на рівні 20 % від нижньої межі норми, із чим пов’язали еректильну дисфункцію. Провокаційна проба зі стимуляцією сім’яників, яка проводилася андрологом, демонструвала швидке, однак тимчасове відновлення сироваткової концентрації тестостерону, що вказувало на інтактність функції яєчок і дозволяло говорити про центральний генез ендокринопатії. 
МРТ головного мозку в конвенційних режимах із прицільним виведенням гіпоталамо-гіпофізарної ділянки демонструвала невелику зону посилення сигналу в режимі FLAIR у нейрогіпофізі і більше за розміром гіперінтенсивне вогнище в аденогіпофізі (рис. 13). Зіставлення нейровізуалізаційних даних із клінічною симптоматикою дозволило вважати вогнище в задньому гіпофізі відповідальним за синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона, а вогнище в передньому гіпофізі — за дефіцит гонадотропних гормонів, що призвів до зниження сироваткової концентрації тестостерону внаслідок вторинної гіпофункції периферичних ендокринних залоз. 
ПЛР клітин крові з видоспецифічними праймерами герпесвірусів різних видів, боррелій, ентеровірусів, аденовірусу, токсоплазми, вірусу кору і червінки, вірусних гепатитів А, В, С, D, G і ТТ дозволила ідентифікувати ДНК вірусу герпесу 6-го типу, що вказувало на стан вірусемії. Ці дані дозволили говорити про гематогенну дисемінацію вірусу зі слинних залоз до структур проміжного мозку через діенцефальну зону фізіологічно підвищеної проникності гематоенцефалічного бар’єра. 
Оскільки HHV-6 є опортуністичним агентом, що зазнає реактивації з формуванням стану вірусемії переважно в імуноскомпрометованих осіб, була проведена оцінка імунного статусу. У пацієнта не було очевидних причин вторинної імуносупресії. Тести на ВІЛ були негативними. Дані імунограми демонстрували лише одне суттєве порушення — дефіцит мієлопероксидази фагоцитів з активністю мікробіцидного ферменту на рівні 9 ум.од. при нормі 18–21 ум.од. У зв’язку з цим проведено відповідне генетичне тестування та ідентифіковано заміну G/A у позиції 463-го гена МРО (рис. 14). Це дозволило говорити про первинний дефіцит мієлопероксидази фагоцитів як причину тривалого реактивованого стану HHV-6.
Клінічний діагноз. Первинний парціальний дефіцит мієлопероксидази фагоцитів (G/A 463 МРО het): хронічна реактивована HHV-6-інфекція (ПЛР кров+) із картиною синдрому хронічної втоми з розвитком енцефаліту діенцефальної локалізації із залученням ней-рогіпофізу з картиною синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона й аденогіпофіза з центральною формою набутого гіпогонадизму.
Пацієнт отримав лікування валіновим ефіром ганцикловіру в дозі 450 мг двічі на добу протягом 3 місяців поспіль до повного усунення ДНК HHV-6 із клітин крові за даними ПЛР. Проводилася замісна терапія препаратом тестостерону протягом 1 року, що призвела до швидкого відновлення лібідо і потенції вже протягом перших тижнів лікування. Через 1 рік замісну гормональну терапію відмінили у зв’язку з ознаками відновлення належної роботи гіпоталамо-гіпофізарної вісі. З приводу дефіциту мієлопероксидази фагоцитів пацієнт отримував препарат рекомбінантного гамма-інтерферону людини в дозі 1 млн МО в/м через день на ніч протягом 6 місяців поспіль згідно з чинним національним протоколом надання медичної допомоги пацієнтам із первинним дефіцитом мієлопероксидази фагоцитів [1, 2] із відновленням активності мікробіцидного ферменту в крові вже на третьому місяці імунотерапії. 
Висновки. Діенцефальні ураження герпесвірусної етіології — тяжкі, потенційно небезпечні для життя форми нейроінфекції, що призводять до формування низки гострих ендокринопатій, про які мають бути належним чином поінформовані неврологи, нейрохірурги, ендокринологи та спеціалісти з інтенсивної терапії. 
Герпесвіруси майже усіх видів можуть викликати ураження структур проміжного мозку людини в різних комбінаціях із розвитком різних за тяжкістю і формою ендокринних порушень. Діенцефальні енцефаліти герпесвірусної етіології можуть бути ізольованими синдромами або поєднуватися з іншими формами нейроінфекції, формуючи комбіновані ураження. Такі ускладнення виникають здебільшого в імуноскомпрометованих пацієнтів, однак існують повідомлення про розвиток подібних форм нейроінфекції в осіб із нормальним імунним статусом.
Найтиповішими є розлади водно-електролітного балансу у зв’язку із синдромом неадекватної секреції антидіуретичного гормона та центральною формою нецукрового діабету. Існують видові відмінності в характері діенцефальних уражень при реактивації герпесвірусів. Якщо HSV-1 тяжіє до формування тяжких уражень зі станом гіпопітуїтаризму, пангіпопітуїтаризму або гіпоталамо-гіпофізарної недостатності з формуванням центральної форми нецукрового діабету та поліендокринопатії, зумовленої недостатністю периферичних ендокринних залоз, активність яких контролюється гіпофізом, то при інших герпесвірусних інфекціях переважним є розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона у зв’язку вибірковим залученням нейрогіпофіза або гіпоталамуса і м’якшою цитопатичною дією збудника на клітини проміжного мозку ЦНС.
У лікуванні діенцефальних енцефалітів герпесвірусної етіології застосовують противірусні хіміопрепарати з групи ациклічних аналогів нуклеозидів із врахуванням видової чутливості вірусів, заходи з корекції порушень водно-електролітного балансу та замісну гормональну терапію для компенсації гіпофункції периферичних ендокринних залоз, що контролюються гіпофізом. Імуноскомпрометовані пацієнти додатково потребують проведення заходів з усунення порушень імунного статусу. 
Дана оглядова стаття з презентацією типового клінічного випадку покликана звернути увагу медичної спільноти до проблеми діенцефальних енцефалітів герпесвірусної етіології в Україні, діагностика яких все ще залишається недостатньою.

Bibliography

1. Мальцев Д.В. Ефективність довготривалої безперервної імуномодулюючої терапії за допомогою рекомбінантного гамма-інтерферону у пацієнтів з клінічно маніфестними формами дефіциту мієлопероксидази нейтрофілів. Імунологія та алергологія. 2015. № 1. С. 44-53.

2. Мальцев Д.В. зі співавт. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Дефіцит мієлопероксидази нейтрофілів». Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. 2017. № 1(98). С. 44-52.

3. Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є., Євтушенко С.К. До питання сучасної клініко-вірусологічної класифікації герпесвірусних нейроінфекцій. Международный неврологический журнал. 2012. № 2(48). С. 14-28.

4. Arzuaga J.A., Estirado E., Roman F. et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and herpes zoster infection: 1. Report of this association in a patient suffering from AIDS. Nephron. 1994. Vol. 68(2). P. 262-264.

5. Au W.Y., Ma S.Y., Cheng V.C. et al. Disseminated zoster, hyponatraemia, severe abdominal pain and leukaemia relapse: recognition of a new clinical quartet after bone marrow transplantation. Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 149(4). Р. 862-865.

6. Bassi V., Fattoruso O., Santinelli C. Localized herpes zoster infection: a rare cause of syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Oxf. Med. Case Reports. 2017. Vol. 2017(11). omx065.

7. Bruyn G.A., Schelfhout L.J. Transient syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in a patient with infectious mononucleosis and pure red cell aplasia. Neth. J. Med. 1986. Vol. 29(5). P. 167-169.

8. Canton A., Simo R., Mesa J. Central diabetes insipidus: a complication of herpes simplex encephalitis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996. Vol. 61(3). P. 325-326.

9. Chatterjee S.S., Ghosal S., Das S., Gowda G.S. “Mind, body, and water!” — Postherpetic polydipsia masquerading as obsessive-compulsive disorder. Indian. J. Psychiatry. 2018. Vol. 60(4). Р. 504-506.

10. Csire M., Mikala G., Jákó J. et al. Persistent long-term human herpesvirus 6 (HHV-6) infection in a patient with langerhans cell histiocytosis. Pathol. Oncol. Res. 2007. Vol. 13(2). P. 157-160.

11. Dhawan S.S. Herpes zoster ophthalmicus and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Am. J. Med. Sci. 2007. Vol. 333(1). P. 56-57.

12. Drakos P., Weinberger M., Delukina M. et al. Inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) preceding skin manifestations of disseminated varicella zoster virus infection post-BMT. Bone Marrow Transplant. 1993. Vol. 11(5). P. 407-408.

13. Foppiani L. SIADH with Severe Hyponatremia in an Elderly Man with Herpes Zoster Infection: A Causal or Casual Association?  Intern. Med. 2018. Vol. 57(23). P. 3393-3398.

14. Fujimaki K., Mori T., Kida A. et al. Human herpesvirus 6 meningoencephalitis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Int. J. Hematol. 2006. Vol. 84(5). P. 432-437.

15. Furuta E., Yasuda M., Yoshioka K. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in elderly patients with rheumatoid arthritis associated with infections: report of two cases. Intern. Med. 1996. Vol. 35(6). P. 478-481.

16. Gabriele G., Raimondi A. Probable ADH inappropriate secretion syndrome in varicella. Pediatr. Med. Chir. 1990. Vol. 12(1). P. 57-95.

17. Gea J., Torres A., Blesa R. Herpes encephalitis and inadequate secretion of antidiuretic hormone. Arch. Neurobiol. (Madr). 1986. Vol. 49(1). P. 40-45.

18. Gribetz A.R., Kasen L., Teirstein A.S. Respiratory distress, pericarditis and inappropriate antidiuretic hormone secretion in a patient with infectious mononucleosis and Gaucher’s disease. Mt. Sinai. J. Med. 1980. Vol. 47(6). P. 589-591.

19. Harberts E., Yao K., Wohler J.E. et al. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2011. Vol. 108(33). P. 13734-13739.

20. Hudspeth M., Brown E., Ragucci D. et al. Severe pruritus and hypothermia as the primary manifestations of human herpes virus-6 encephalitis after pediatric cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012. Vol. 47(1). P. 153-154.

21. Ickenstein G.W., Klotz J.M., Langohr H.D. Virus encephalitis with symptomatic Parkinson syndrome, diabetes insipidus and panhypopituitarism. Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1999. Vol. 67(10). P. 476-481.

22. Kageyama Y., Nakamura M., Sato A. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) associated with Ramsay Hunt syndrome: report of a case and review of the literature. Jpn. J. Med. 1989. Vol. 28(2). P. 219-222.

23. Kawaguchi T., Takeuchi M., Kawajiri C. et al. Severe hyponatremia caused by syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone developed as initial manifestation of human herpesvirus-6-associated acute limbic encephalitis after unrelated bone marrow transplantation. Transpl. Infect. Dis. 2013 Apr. Vol. 15(2). E. 54-57.

24. Kawamoto S., Hatanaka K., Imakita M., Tamaki T. Central diabetes insipidus in an HHV6 encephalitis patient with a posterior pituitary lesion that developed after tandem cord blood transplantation. Intern. Med. 2013. Vol. 52(10). P. 1107-1110.

25. Keuneke C., Anders H.J., Schlöndorff D. Adipsic hypernatremia in two patients with AIDS and cytomegalovirus encephalitis. Am. J. Kidney Dis. 1999. Vol. 33(2). P. 379-382.

26. Komada H., Yamamoto M., Okubo S. et al. A case of hypothalamic panhypopituitarism with empty sella syndrome: case report and review of the literature. Endocr. J. 2009. Vol. 56(4). P. 585-589.

27. Kucukardali Y., Solmazgul E., Terekeci H. et al. Herpes zoster ophthalmicus and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intern. Med. 2008. Vol. 47(5). P. 463-465.

28. Kupari M., Pelkonen R., Valtonen V. Post-encephalitic hypothalamic-pituitary insufficiency. Acta Endocrinol. (Copenh). 1980. Vol. 94(4). P. 433-438.

29. Kuriki A., Ishihara K., Satoh H. et al. Syndrome of inappropriate secretion of anti-diuretic hormone associated with limbic encephalitis due to herpes simplex virus infection — a case report. Rinsho Shinkeigaku. 2008. Vol. 48(3). P. 184-190.

30. Lai C.C., Huang W.C., Cheng S.N. et al. Successful treatment of refractory Langerhans cell histiocytosis by allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Pediatr. Transplant. 2008. Vol. 12(1). P. 99-104.

31. Locatelli C., Vergine G., Ciambra R. et al. Kluver Bucy syndrome and central diabetes insipidus: two uncommon complications of herpes simplex encephalitis. Pediatr. Med. Chir. 2003. Vol. 25(6). Р. 442-446.

32. Madhoun Z.T., DuBois D.B., Rosenthal J. et al. Central diabetes insipidus: a complication of herpes simplex type 2 encephalitis in a patient with AIDS. Am. J. Med. 1991. Vol. 90(5). P. 658-659.

33. Matà S., Guidi S., Nozzoli C. et al. Human herpesvirus 6-associated limbic encephalitis in adult recipients of unrelated umbilical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008. Vol. 42(10). P. 693-695.

34. Maze S.S., Klaff L.J., Yach D. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion in association with herpes zoster of the chest wall. A case report. S. Afr. Med. J. 1983. Vol. 63(19). P. 735-736.

35. McKendall R.R., Sadiq S.A., Calverley J.R. Unusual manifestations of Epstein-Barr virus encephalomyelitis. Infection. 1990. Vol. 18(1). P. 33-35.

36. Mori I., Goshima F., Ito H. et al. The vomeronasal chemosensory system as a route of neuroinvasion by herpes simplex virus. Virology. 2005. Vol. 334(1). P. 51-58.

37. Morinaga Y., Abe I., Minamikawa T. et al. A case of drug-induced hypersensitivity syndrome induced by salazosulfapyridine combined with SIADH caused by interstitial pneumonia. Drug. Discov. Ther. 2019. Vol. 13(4). P. 232-238.

38. Moses A.M., Thomas D.G., Canfield M.C., Collins G.H. Central diabetes insipidus due to cytomegalovirus infection of the hypothalamus in a patient with acquired immunodeficiency syndrome: a clinical, pathological, and immunohistochemical case study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88(1). P. 51-54.

39. Mouallem M., Friedman E., Rubinstein E. Inappropriate antidiuretic hormone secretion with infectious mononucleosis. N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311(4). P. 262.

40. Mrad L., Moustakas A., Fuino R., Waheed W. Severe presentation of antibody-negative, postinfectious steroid-responsive encephalitis and atonic bladder after herpes simplex encephalitis. BMJ Case Rep. 2019. Vol. 12(7). pii: e230005.

41. Navarro J.F., Quereda C., Quereda C. et al. Nephrogenic diabetes insipidus and renal tubular acidosis secondary to foscarnet therapy. Am. J. Kidney Dis. 1996. Vol. 27(3). P. 431-434.

42. Ohara F., Kobayashi Y., Akabane D. et al. Abdominal pain and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion as a manifestation of visceral varicella zoster virus infection in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma. Am. J. Hematol. 2007. Vol. 82(5). P. 416.

43. Ozisik L., Tanriover M.D., Saka E. Autoimmune Limbic Encephalitis and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion Associated with Lamotrigine-induced Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. Intern. Med. 2016. Vol. 55(10). P. 1393-1396.

44. Rademakers R.P., Verkijk A., van Hoogenhuijze J., de Graaf P. Polyradiculoneuritis and inappropriate ADH secretion in infectious mononucleosis. Neth. J. Med. 1990. Vol. 36(5–6). P. 252-254.

45. Rollino C., Balbiano R., Caramello P., Roccatello D. The use of tolvaptan in a case of severe hyponatriemia in SIADH during me-ningitis. G. Ital. Nefrol. 2013. Vol. 30(6). pii: gin/30.6.8.

46. Rovit R.L., Sigler M.H. Hyponatremia with Herpes Simplex Encephalitis. Possible Relationship of Limbic Lesions and Adh Secretion. Arch. Neurol. 1964. Vol. 10. P. 595-603.

47. Sato H., Kamoi K., Saeki T. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and thrombocytopenia caused by cytomegalovirus infection in a young immunocompetent woman. Intern. Med. 2004. Vol. 43(12). P. 1177-1182.

48. Scheinpflug K., Schalk E., Reschke K. et al. Diabetes insipidus due to herpes encephalitis in a patient with diffuse large cell lymphoma. A case report. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2006. Vol. 114(1). Р. 31-34.

49. Seeley W.W., Marty F.M., Holmes T.M. et al. Post-transplant acute limbic encephalitis: clinical features and relationship to HHV6. Neurology. 2007. Vol. 69(2). Р. 156-165.

50. Semel J.D., McNerney J.J. Jr. SIADH during disseminated Herpes varicella-zoster infections: relationship to vidarabine therapy. Am. J. Med. Sci. 1986. Vol. 291(2). P. 115-118.

51. Shimura N., Kim H., Sugimoto H. et al. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone as a complication of human herpesvirus-6 infection. Pediatr. Int. 2004. Vol. 46(4). P. 497-498.

52. Tasaka T., Matsuhashi Y., Sadhira K. et al. Diabetes insipidus following HHV-6 encephalitis after cord blood transplantation in acute myeloid leukemia. Leuk. Res. 2009. Vol. 33(1). Р. 202-204.

53. Toriumi N., Kobayashi R., Yoshida M. et al. Risk factors for human herpesvirus 6 reactivation and its relationship with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion after stem cell transplantation in pediatric patients. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2014. Vol. 36(5). P. 379-383.

54. Torres A.M., Kazee A.M., Simon H. et al. Central diabetes insipidus due to herpes simplex in a patient immunosuppressed by Cushing’s syndrome. Endocr. Pract. 2000. Vol. 6(1). P. 26-28.

55. Vesely D.L., Mastrandrea P., Samson C. et al. Post-herpes encephalitic anterior pituitary insufficiency with hypothermia and hypotension. Am. J. Med. Sci. 2000. Vol. 320(4). P. 273-277.

56. Victoria N., Phan T., Agarwal K. A Systematic Review of Sodium Disorders in HHV-6 Encephalitis. Biol. Blood. Marrow. Transplant. 2020. pii: S1083-8791(20)30056-2.

57. Wang C.C., Shiang J.C, Chen J.T., Lin S.H. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone associated with localized herpes zoster ophthalmicus. J. Gen. Intern. Med. 2011. Vol. 26(2). P. 216-220.


Back to issue