Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" Том 15, №3-4, 2022

Back to issue

Combined therapy of arterial hypertension with the use of beta-blockers according to current guidelines

Authors: Лазарєв П.О.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті розглянуті основні сучасні підходи до комбінованої терапії артеріальної гіпертензії із застосуванням β-блокаторів. Наведений перелік клінічних ситуацій, у яких β-блокатори застосовуються з першого кроку. Розглянуте питання застосування β-блокаторів із дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів тривалої дії з акцентом на комплементарну дію. Через ризик атріовентрикулярної блокади та брадикардії поєднання недигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів та β-блокаторів не рекомендується. Спільне призначення β-адреноблокаторів та діуретиків на початковому етапі не є кращою комбінацією при неускладненій артеріальній гіпертензії. Але існують певні клінічні ситуації, коли слід розглянути одночасне застосування цих двох класів препаратів. При цьому перевага надається вазодилатуючим препаратам як таким, що не мають дисметаболічної дії. Використання блокаторів ренін-ангіотензинової системи як початкової комбінованої терапії з більшістю β-блокаторів не рекомендується через недостатню антигіпертензивну ефективність. Бета-блокатор небіволол, що має додатковий вазодилатуючий механізм дії, може застосовуватися разом із блокаторами ренін-ангіотензинової системи й забезпечувати адекватний для подвійної терапії контроль артеріального тиску.

The article discusses the main modern approaches to the combined therapy of arterial hypertension with the use of β-blockers. A list of clinical situations in which β-blockers are used from the first step is given. The issue of administering β-blockers and long-acting dihydropyridine calcium channel blockers with an emphasis on complementary action is consi-dered. Due to the risk of atrioventricular block and bradycardia, the combination of non-dihydropyridine calcium channel blockers and β-blockers is not recommended. The combined administration of β-blockers and diuretics at the initial stage is not the best combination for uncomplicated arterial hypertension. But there are certain clinical situations when the simultaneous use of these two classes of drugs should be considered. At the same time, preference is given to vasodilator drugs, as they do not have a dysmetabolic effect. The administration of renin-angiotensin system blocker inhibitors as initial combination therapy with most β-blockers is not recommended due to insufficient antihypertensive effect. Nebivolol, a β-blocker which has an additional vasodilating mechanism of action, can be used together with renin-angiotensin system blockers and provides adequate blood pressure control for dual therapy.


Keywords

артеріальна гіпертензія; комбінована терапія; β-блокатор

arterial hypertension; combined therapy; β-blocker

Останні рекомендації Європейського товариства кардіологів (ЄТК) із ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) 2018 року не розглядають бета-блокатори (ББ) як препарати першого вибору для лікування неускладненої АГ [1]. При цьому відзначається, що ББ знижують артеріальний тиск (АТ) так само ефективно, як і інші основні антигіпертензивні препарати. Більше того, ББ мають доказову базу щодо можливості запобігання серцево-судинним ускладненням у кардіологічних пацієнтів. Добре відомо, що патогенез есенціальної АГ від ранніх до пізніх фаз захворювання супроводжується активацією симпатоадреналової системи (САС), що робить використання цього класу препаратів патофізіологічно доцільним за умови наявності ознак активації САС. ББ сприятливо впливають на різноманітні клінічні стани, які можуть супроводжувати АГ, що робить необхідним їх використання як компонента специфічної терапії деяких кардіологічних захворювань або як супутнього лікування, потенційно поширеного в клінічній практиці. Рекомендації ЄТК 2018 року містять таке положення щодо доцільності призначення ББ у пацієнтів з АГ: «Було показано, що бета-адреноблокатори особливо корисні для лікування АГ у специфічних ситуаціях, таких як симптомна стенокардія, для контролю частоти серцевих скорочень, після інфаркту міокарда, при ХСН із зниженою фракцією викиду, а також як альтернатива інгібіторам АПФ або БРА у молодих жінок з АГ, які планують вагітність або мають дітородний потенціал» [1]. Тому як препарати першого та другого кроків терапії АГ вони застосовуються за наявності у пацієнта з АГ супутніх ішемічної хвороби серця (ІХС), хронічної серцевої недостатності (ХСН) та/або фібриляції передсердь (ФП). Кількість пацієнтів з АГ, які мають супутні серцево-судинні захворювання, достатньо велика. За даними різних досліджень, частота АГ в поєднанні з ІХС становить від 30 до 44 % [2, 3]. В Україні, згідно з останніми офіційними даними статистики, наведеними в клінічній настанові «Артеріальна гіпертензія» 2012 року, «у 2010 році поширеність комбінації АГ та ІХС серед дорослого населення становила 63,3 % випадків» [4]. На жаль, статистичні дані останніх років не вдалося знайти у відкритому доступі. За даними великого багатоцентрового міжнародного дослідження ACTION, у якому брали участь виключно пацієнти з ІХС, 53 % рандомізованих осіб мали супутню АГ [5]. Тому для практикуючого лікаря правильне призначення комбінованої терапії з включенням ББ до схеми лікування набуває суттєвої актуальності.
Згідно з рекомендаціями ЄТК 2018 року, за наявності вищезазначеної супутньої патології на першому кроці терапії АГ застосовують комбінацію ББ з блокаторами ренін-ангіотензинової системи (РАС), або з блокаторами кальцієвих каналів (БКК), або з діуретиками.

Бета-блокатори та блокатори кальцієвих каналів

Перш за все потрібно зазначити, що ББ слід поєднувати з дигідропіридиновими БКК тривалої дії. Комбінація з недигідропіридиновими БКК, такими як верапаміл та дилтіазем, може призводити до негативних хронотропного, інотропного та дромотропного ефектів. Крім того, застосування цієї комбінації спричиняє часті побічні явища, переважно втому від фізичного навантаження, брадикардію та AV-блокаду першого ступеня у стані спокою [6]. Щодо пацієнтів із супутньою серцевою недостатністю слід пам’ятати, що і недигідропіридинові БКК, і ББ знижують фракцію викиду.
Три дигідропіридинові БКК, які широко використовуються сьогодні в Україні: амлодипін, лерканідипін та ніфедипін. Ці препарати зменшують периферичний судинний опір, блокуючи трансмембранний рух кальцію, що забезпечує зниження тонусу гладкої мускулатури судин. У минулому β-блокатори використовувалися в комбінації з БКК короткої дії для зменшення тахікардії, індукованої цими агентами. З розробкою препаратів пролонгованої дії проблема прискореного серцевого ритму помітно зменшилася. Вважається, що мінімальний ризик виникнення тахікардії (так само як і периферичних набряків) спостерігається при призначенні лерканідипіну. На додаток до зменшення частоти серцевих скорочень комбінація β-блокаторів та дигідропіридинових БКК призводить до більшого зниження АТ, ніж при застосуванні будь-якого препарату окремо. Незважаючи на те, що БКК мають лінійну криву «доза — відповідь», синергія для контролю АТ є набагато більшою при додаванні другого антигіпертензивного засобу, наприклад ББ, до БКК порівняно із результатами, що досягаються простим подвоєнням дози при монотерапії. Таким чином, ця комбінація може вважатися не тільки ефективною, але й такою, що має комплементарну дію.

Бета-блокатори та діуретики

Застосування ББ з діуретиками було однією з найбільш ранніх форм комбінованої терапії АГ; ця комбінація широко застосовувалася у 1980-х роках. Але у 2007 році вперше в рекомендаціях ЄТК із ведення пацієнтів з АГ [7] було оприлюднене таке положення: «Бета-адреноблокатори, особливо в комбінації з тіазидним діуретиком, не слід застосовувати пацієнтам із метаболічним синдромом або з високим ризиком розвитку діабету». Далі наводились певні роз’яснення: «Тіазиди часто призначалися разом із β-блокаторами в дослідженнях, які показали відносне збільшення кількості нових випадків цукрового діабету, таким чином, складно оцінити окремий внесок цих двох класів. Однак це може не стосуватися судинорозширювальних β-блокаторів, таких як карведилол і небіволол, які мають меншу дисметаболічну дію або не мають її взагалі, а також відзначаються зниженням частоти нових випадків цукрового діабету порівняно з класичними β-блокаторами». Принципово ця точка зору щодо цієї комбінації є незмінною й до сьогодні. Так, в останніх рекомендаціях ЄТК [1] зазначається, що прийом бета-блокаторів, а також діуретиків, і особливо їх комбінації, асоціюється з підвищеним ризиком розвитку нових випадків цукрового діабету у схильних осіб (переважно з метаболічним синдромом). При оцінці в реальних клінічних умовах ББ також показали менш сприятливий профіль побічних ефектів, ніж у блокаторів РАС, із дещо більш високою частотою відміни. Так само, як і в попередніх нормативних документах ЄТК, зазначено, що «β-блокатори не є однорідним класом. Останніми роками збільшилося використання вазодилатуючих бета-блокаторів, таких як лабеталол, небіволол, целіпролол і карведилол. Дослідження небівололу показали, що він має більш сприятливий ефект на центральний АТ, жорсткість аорти, дисфункцію ендотелію тощо. Він не впливає на ризик розвитку нових випадків діабету та має більш сприятливий профіль щодо побічних ефектів, ніж класичні бета-блокатори, включаючи менш негативний вплив на сексуальну функцію» [1]. Слід також заначити, що ББ третього покоління мають явні переваги при застосуванні в пацієнтів із цукровим діабетом. У той час як більш старі ББ знижують чутливість до інсуліну, останні дослідження свідчать, що судинорозширювальні препарати третього покоління сприятливо впливають на чутливість до інсуліну, а також на атерогенні фактори ризику [8]. 
Поєднання ББ та діуретиків найчастіше застосовується як перший крок комбінованої терапії АГ у пацієнтів із супутньою ХСН або як другий крок у пацієнтів із супутньою ІХС, ХСН, ФП за умови недостатнього зниження АТ на подвійній терапії ББ із блокатором РАС або БКК. З огляду на дані останніх досліджень, рекомендації ЄТК та національний Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія», при застосуванні даної комбінації вибір має бути за вазодилатуючими ББ.

Бета-блокатори та блокатори ренін-ангіотензинової системи

Саме ця комбінація найчастіше призначається пацієнтам з АГ та супутніми ІХС і/або ХСН. І використання саме цієї комбінації як антигіпертензивної терапії має певні «підводні камені». Обидва класи препаратів мають кардіопротекторну дію. Однак коли ці препарати поєднуються, вони зумовлюють незначне додаткове зниження АТ порівняно з монотерапією [9, 10]. З цієї причини вони становлять менш ефективну антигіпертензивну комбінацію, якщо головною метою є зниження АТ [11]. При цьому їх застосування разом у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або серцевою недостатністю призводить до поліпшення результату терапії і зменшення кількості серцево-судинних ускладнень. Вірогідне пояснення недостатньої антигіпертензивної ефективності цієї комбінації полягає в тому, що обидва класи мають спільну точку прикладання дії — РАС. Так, ББ пригнічують рівень ангіотензину II у плазмі паралельно з помітним зниженням рівня активності реніну плазми та рівня альдостерону в сечі в осіб як із нормальним, так і з підвищеним АТ. Пригнічення рівнів ангіотензину II порівнянне з тим, що відбувається під час блокади ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) [12]. Однак, зменшуючи перетворення прореніну в ренін, ББ не тільки не стимулюють секрецію реніну, на відміну від інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II, але й достовірно знижують його рівень [12–14]. Скоріше за все, як комбінована терапія два класи препаратів, що впливають на один і той же ланцюг патогенезу АГ, не здатні забезпечити достатній додатковий антигіпертензивний ефект. Але, як свідчать наявні дані досліджень із використанням β-блокатора 3-го покоління з додатковим судинорозширювальним механізмом дії, між інгібітором АПФ і небівололом існує адекватний додатковий антигіпертензивний ефект. У цьому дослідженні порівнювали комбіновану терапію з використанням небівололу та лізиноприлу з монотерапією з використанням кожного з цих препаратів окремо та плацебо [15]. У дослідженні взяли участь 664 пацієнти віком від 18 до 64 років з АГ 2-ї стадії. Первинною кінцевою точкою цього дослідження була зміна діастолічного АТ через 6 тижнів лікування. Група комбінованої терапії досягла рівня відповіді 33,9 %, що було значно вище порівняно з групою плацебо (7,5 %), небівололу (21,6 %) і лізиноприлу (21,7 %). У групі комбінованого лікування спостерігалося значно більше середнє зниження діастолічного АТ на 17,2 мм рт.ст. порівняно з 8,0 мм рт.ст. у групі плацебо, 13,3 мм рт.ст. у групі небівололу та 12,0 мм рт.ст. у групі лізиноприлу. В іншому великому багатоцентровому (401 центр у США) рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було доведено, що зменшення діастолічного АТ порівняно з початковим рівнем (основний параметр ефективності терапії) при застосуванні комбінації небіволол/валсартан було значно нижчим, ніж при відповідній монотерапії. Крім того, всі показники систолічного АТ наприкінці дослідження (через 8 тижнів) значно більше знижувались на комбінованій терапії небівололом/валсартаном порівняно з кожним із компонентів при монотерапії [16]. Отримані результати можуть пояснюватися особливими фармакологічними властивостями небівололу, який виявляє найбільш високоселективну блокаду β1-адренорецепторів і стимулює утворення оксиду азоту внаслідок підвищення активності –NO-синтази шляхом активації β3-адренорецепто-рів. Слід звернути увагу лікарів, що активація –β3-адренорецепторів не розглядається як внутрішня симпатоміметична активність (подібна помилкова точка зору інколи, на жаль, зустрічається в деяких публікаціях). Феномен внутрішньої симпатоміметичної активності полягає в частковому агонізмі до адренорецепторів при одночасному блокуванні ендогенних катехоламінів від зв’язування з тим самим рецептором. Зазвичай ідеться про часткову активацію бета1-адренорецепторів. Тому селективна β1-блокада (без активації β1-рецептора) паралельно з активацією β3-адренорецепторів не може розглядатися як наявність внутрішньої симпатоміметичної активності.
Таким чином, результати досліджень свідчать про те, що бета-блокатори третього покоління в комбінації з блокаторами РАС потенційно можуть забезпечувати достатній рівень зниження АТ, який ми очікуємо від подвійної комбінованої терапії. Саме комбінацію з вазодилатуючими ББ рекомендовано застосовувати, коли метою комбінованої терапії є зниження АТ [17].

Висновки

1. ББ залишаються одним із п’яти основних класів сучасної антигіпертензивної терапії.
2. ББ при АГ застосовуються на перших кроках терапії за наявності в пацієнта супутніх ІХС, ХСН, ФП, тахікардії.
3. ББ найчастіше комбінують з недигідропіридиновими БКК, діуретиками та блокаторами РАС.
4. Використання блокаторів РАС як початкової комбінованої терапії з більшістю ББ не рекомендується через недостатню антигіпертензивну ефективність. Винятком є комбінації з вазодилатуючими ББ.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
 
Отримано/Received 02.07.2022
Рецензовано/Revised 12.07.2022
Прийнято до друку/Accepted 18.07.2022

Bibliography

1. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart. J. 2018. 39(33). 3021-3104.
2. Karel N.V. et al. Частота виявлення артеріальної гіпертензії серед пацієнтів відомчої поліклініки. Медсестринство. 2019. 0 (2). 3-7.
3. Ahmed N. Frequency of ischaemic heart disease and stroke in hypertension. J. Pak. Med. Assoc. 2010 Apr. 60(4). 297-300.
4. Артеріальна гіпертензія. Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (2012 рік): практичні рекомендації. Робоча група з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів. Артериальная гипертензия. 2012. 1. 96-152.
5. Poole-Wilson P.А., Lubsen J. et al. Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004 Sep 4–10. 364(9437). 849-57.
6. Bailey D.G., Carruthers S.G. Interaction between oral verapamil and beta-blockers during submaximal exercise: rele-vance of ancillary properties. Clin. Pharmacol. Ther. 1991 Apr. 49(4). 370-6.
7. Mancia G., De Backer G. et al. European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 ESH-ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Blood Press. 2007. 16(3). 135-232.
8. Sander G.E., Giles T.D. Thiazide Diuretics and β-Blockers in the Treatment of Hypertension in Diabetes Mellitus. J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2011 Apr. 13(4). 296-300.
9. Wing L.М.Н., Chalmers J.Р., West M.J. et al. Enalapril and atenolol in essential hypertension: attenuation of hypertensive effects in combination. Clin. Exp. Hypertens. 1988. 10. 119-33.
10. Gradman A.Н., Basile J.N. et al. American Society of Hypertension Writing Group. Combination therapy in hypertension. J. Am. Soc. Hypertens. 2010 Jan-Feb. 4(1). 42-50. 
11. Sever P.S., Messerli F.H. Hypertension management 2011: optimal combination therapy. Eur. Heart J. 2011. 32. 2499-2506.
12. Blumenfeld J.D. et al. Beta-adrenergic receptor blockade as a therapeutic approach for suppressing the renin-angiotensin-aldosterone system in normotensive and hypertensive subjects. Am. J. Hypertens. 1999 May. 12(5). 451-9.
13. Glück Z., Reubi F.C. Acute changes in renal function induced by bisoprolol, a new cardioselective beta-blocking agent. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986. 31. 107-111.
14. Giles T.D., Bakris G., Oparil S. et al. NAC-MD-01 Substudy Investigators. Correlations of plasma renin activity and aldosterone concentration with ambulatory blood pressure responses to nebivolol and valsartan, alone and in combination, in hypertension. J. Am. Soc. Hypertens. 2015 Nov. 9(11). 845-54.
15. Weber M.A., Basile J. et al. Blood pressure effects of combined beta-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy compared with the individual agents: a placebo-controlled study with nebivolol and lisinopril. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2012. 14. 588-592.
16. Giles T.D., Weber M.А. et al.; NAC-MD-01 Study Investigators. Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study. Lancet. 2014 May 31. 383(9932). 1889-98.
17. Richards T.R., Tobe S.W. Combining other antihypertensive drugs with β-blockers in hypertension: a focus on safety and tolerability. Can. J. Cardiol. 2014 May. 30(5 Suppl.). S42.

Back to issue