Газета «Новости медицины и фармации» 10(245) 2008

Механическая желтуха — полное или частичное нарушение проходимости желчевыводящих путей с развитием желчной гипертензии более 250 мм вод.ст. (норма — 100–120 мм вод.ст.), холемии, ахолии кала. Основными причинами развития данного синдрома являются холедохолитиаз, опухоли билиопанкреатодуоденальной зоны, панкреатит, стеноз большого дуоденального сосочка, рубцовые стриктуры, ятрогенные повреждения желчевыводящих путей.

Оптимальное оперативное вмешательство у данной категории больных направлено на устранение причины желтухи и восстановление нормального оттока желчи. Однако несмотря на усовершенствование хирургических, в том числе миниинвазивных эндоскопических технологий, достижения современной дезинтоксикационной терапии и анестезиологии, летальность при тяжелых формах механической желтухи достигает, по данным разных авторов, 20–60 % [9, 10].

Одной из основных причин летальных исходов у 40 % больных с механической желтухой доброкачественного происхождения и более чем в 2/3 случаев опухолевой обструкции желчевыводящих путей является развивающаяся на фоне длительного холестаза печеночная недостаточность [1, 8–10]. Застой желчи в желчевыводящей системе при сохранении выделительной функции печени ведет к повышению давления в протоках, расширению желчных капилляров, которые, в свою очередь, сдавливают сопровождающие их кровеносные сосуды. При этом ухудшается циркуляция крови в печени, усиливается ишемия органа, а это в конечном итоге ведет к повреждению и гибели гепатоцитов, первично начинающейся с их мембраны.

Биологические мембраны обеспечивают важнейшие процессы жизнедеятельности организма. Наиболее распространенные мембранные липиды относятся к классу фосфолипидов. С фармакологической точки зрения самым активным является фосфатидилхолин, в молекуле которого имеются две полиненасыщенные эссенциальные (незаменимые) жирные кислоты — линoлeвая и линoлeнoвая. Патогенез поражения печеночных клеток при синдроме механической желтухи заключается в повреждении мембран гепатоцитов за счет снижения содержания в них фосфатидилхолина; в метаболических нарушениях окислительных процессов (накопление в гепатоцитах свободных жирных кислот и триглицеридов), приводящих к оксидантному стрессу; секреции купферовскими клетками провоспалительных цитокинов; трансформации эндотелиальных клеток в фибробласты; развитии инсулинорезистентности, приводящей к нарушению липогенеза, обмена глюкозы.

При длительно существующей (более 10–14 дней) механической обструкции желчевыводящих путей даже после полного восстановления оттока желчи в раннем послеоперационном периоде клиницист сталкивается с продолжительной гипербилирубинемией, которая даже увеличивается в первые два дня. Установлено, что при непродолжительной (несколько дней) блокаде оттока желчи развивается относительная адаптация гепатоцитов к холестазу, что сопровождается уменьшением секреции желчи и снижением активности некоторых ферментов печени. При длительной обтурации желчевыводящих путей происходит срыв этих адаптационных механизмов [1, 10]. К прогрессированию печеночной недостаточности ведет также собственно оперативное вмешательство, выполнение которого сопровождается быстрым поступлением желчи в кишечник, резким снижением желчной гипертензии и активацией цитолитических процессов в печени. Этому также способствует наркоз, а точнее, гепатотоксическое действие некоторых средств, применяемых для общего обезболивания. Согласно данным А.И. Краковского и В.П. Пискунова (1976) при прогрессировании холестаза в застойной желчи определяется высокий уровень аммиака. Отсюда полное восстановление оттока желчи в пищеварительный канал после операции сопровождается прогрессирующей аммониемией на протяжении первых 2 суток, которая не имеет тенденции к снижению в течение первой послеоперационной недели.

Комплексное консервативное лечение печеночной недостаточности включает применение дезинтоксикационной, гепатопротекторной терапии, антиоксидантов, cпазмолитиков, антигистаминных средств, ферментных препаратов, пробиотиков, витаминов, макро- и микроэлементов. Значительная роль в консервативном лечении данного синдрома отводится эссенциальным фосфолипидам (ЭФЛ). Препараты данной группы обладают широким спектром лечебного воздействия на ткань печени:

1. Мембраностабилизирующее действие (активируют фосфолипидзависимые ферменты), способствуют повышению активности и текучести мембран, в результате чего нормализуется их проницаемость.

2. Гепатопротекторное действие.

3. Торможение синтеза провоспалительных цитокинов.

4. Ингибирование процессов перекисного окисления липидов, повышение активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и каталазы.

5. Повышение метаболического, энергетического и экскреторного потенциала печени.

6. Ускорение процессов детоксикации печени при ее токсическом поражении.

7. Замедление трансформации стеллатных клеток в коллагенопродуцирующие клетки, повышение активности коллагеназы.

8. Увеличение синтеза гепатоцитами РНК и белка, ускорение регенерации ткани печени.

9. Иммуномодулирующие свойства.

10. Уменьшение апоптоза гепатоцитов.

11. Участие в синтезе простагландинов.

12. Гипохолестеринемическое действие.

Мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания их молекул в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. От жирнокислотного состава мембранных фосфолипидов зависят текучесть, проницаемость, возбудимость мембран, а также рецепторная и ферментативная активность связанных с мембранами белков, физиологическая активность ряда простагландинов, тромбоксанов, синтезируемых из мембранных фосфолипидов.

Фосфатидилхолиновую фракцию ЭФЛ получают из соевых бoбoв. Фосфатидилхолин совместим с другими фармацевтическими препаратами и питательными веществами. Его биодоступность составляет приблизительно 90 % от введенного количества. Кроме того, фосфатидилхолин увеличивает биодоступность питательных веществ, с которыми он вводится совместно. Наивысшая концентрация его в плазме составляет 5–10 % от введенной дозы. Период полувыведения составляет около 30 ч. При пероральном введении 20–25 % вещества встраивается в мембраны печени. Около 40–80 % абсорбированного фосфатидилхолина включается в липопротеины высокой плотности, которые проявляют ангиопротекторные антиатерогенные свойства [2–7].

Целью настоящего исследования было изучение эффективности использования ЭФЛ в комплексном лечении больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой.

Материалы и методы исследования

Были проанализированы результаты комплексного лечения 32 больных с механической желтухой, которые проходили лечение в клинике кафедры госпитальной хирургии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца в 2007–2008 гг. (19 женщин, 13 мужчин). Возраст пациентов колебался от 36 до 68 лет (средний возраст 54,2 ± 3,1 года). У 24 пациентов (75 %) диагностирована желчнокаменная болезнь: калькулезный холецистит, холедохолитиаз, у 2 пациентов (6,3 %) — стенозирующий папиллит, у 6 (18,7 %) — рак головки поджелудочной железы. У всех больных с желтухой доброкачественного генеза ее появлению предшествовал болевой синдром. Злокачественная желтуха появилась на фоне симптомов общей слабости, нарастала постепенно. Все исследуемые пациенты поступили в клинику на 10–14-й день с момента появления желтухи. Причины поздней обращаемости в стационар были различными: боязнь попасть в инфекционное отделение (50 %), длительное консервативное лечение острого холецистита в амбулаторных условиях (25 %), невозможность на тот момент обратится за медицинской помощью (25 %). Все поступившие больные были либо осмотрены врачом-инфекционистом, либо переведены из инфекционного отделения после исключения вирусного характера желтухи. Предоперационная подготовка включала интенсивную дезинтоксикационную терапию, применение спазмолитиков, прокоагулянтов (викасол, этамзилат), проводилась на протяжении нескольких дней. У 14 больных (58,3 %) с желчнокаменной болезнью выполнена эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, папиллотомия, удаление конкрементов холедоха. Затем через 2–3 дня больные были оперированы лапароскопическим путем или «открытым» способом (холецистэктомия, наружное дренирование общего желчного протока). 8 больным после выполнения интраоперационной холангиографии произведена холецистэктомия, холедохолитотомия, наружное дренирование общего желчного протока. У 2 пациентов с множественным холедохолитиазом холецистэктомия дополнена холедоходуоденостомией. Одному пациенту со стенозирующим папиллитом выполнена эндоскопическая папиллотомия, а другому — трансдуоденальная папиллотомия с папиллосфинктеропластикой, холецистэктомия, наружное дренирование общего желчного протока. Одной пациентке с раком головки поджелудочной железы выполнена панкреатодуоденальная резекция, остальным 5 больным — позадиободочная холецистоеюностомия с заглушкой приводящей петли по А.А. Шалимову и межкишечным (брауновским) соустьем (Т₄N₂M₁). Всем больным с билиодигестивными анастомозами операцию дополняли наружным дренированием желчевыводящих путей.

Комплексное консервативное лечение больных с печеночной недостаточностью было традиционным (дезинтоксикационная, гепатопротекторная, антиоксидантная терапия). В схеме терапии активно использовали ЭФЛ. Предпочтение отдавали препарату Энерлив (Berlin-Chemie). Форма выпуска препарата — мягкие желатиновые капсулы, содержащие 300 мг обогащенных обезжиренных соевых фосфолипидов с максимально высокой степенью очистки (концентрация фосфатидилхолина 76 %). Около 68 % остатков жирных кислот составляют линолевая и линоленовая ненасыщенные жирные кислоты. По содержанию эссенциальных фосфолипидов Энерлив аналогичен капсулированной форме эссенциале форте Н. В остальном их составы существенно отличаются. Капсула эссенциале форте Н содержит красители E 171, E 172, этанол, твердые жиры, гидрогенезированное касторовое масло, додецилсульфат натрия (детергент), этилванилинэтанол (вкусовая добавка). В состав Энерлива входит глицерол, среднецепочечные триглицериды, очищенное соевое масло, α-токоферол. Учитывая отсутствие парентеральной формы препарата, в раннем послеоперационном периоде осуществляли энтеральное капельное введение физиологического раствора хлорида натрия, предварительно растворив в нем содержимое желатиновых капсул Энерлива (суточная доза 1800 мг фосфатидилхолина). Зонд для энтерального питания устанавливали за связку Трейтца во время операции. После восстановления перистальтики Энерлив назначали в дозе 2 капсулы 3 раза в день до еды. Курс — 1–2 месяца.

Результаты исследования сравнивали с результатами лечения аналогичных по полу, возрасту, нозологии и характеру оперативного вмешательства пациентов. Этой категории больных проводилось комплексное лечение за исключением сочетанной наружно-внутренней декомпрессии желчевыводящих путей и приема ЭФЛ.

Результаты исследования и их обсуждение

Больные с печеночной недостаточностью предъявляли жалобы на продолжающуюся желтуху, дискомфорт в правом подреберье, субфебрилитет. Присутствовали явления астеновегетативного (слабость, головная боль, нарушение сна, быстрая утомляемость, резкое снижение трудоспособности, раздражительность) и диспептического (потеря аппетита, сухость во рту, изжога, отрыжка) синдромов. При физикальном исследовании отмечалась гепатомегалия у 56,3 % больных. Исходные показатели общего и прямого билирубина крови широко варьировались у разных категорий больных. Так, у 14 пациентов с ЖКБ и холедохолитиазом (58,3 %) они составляли соответственно в среднем 70,2 ± 2,1 и 48,7 ± 1,3 мкмоль/л. После выполнения им эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии, папиллотомии, удаления конкрементов холедоха отмечалась быстрая (в течение 2–3 дней) нормализация этих показателей как в основной, так и в контрольной группах. Большинству этих больных была выполнена лапароскопическая холецистэктомия. У остальных 18 пациентов (56,3%) с длительно существующей механической желтухой исходные показатели билирубина были достаточно высокими — общий билирубин 322,4 ± 6,2 мкмоль/л (прямая фракция 215,3 ± 4,1 мкмоль/л). Наружное дренирование желчевыводящих путей способствовало постепенному снижению биохимических показателей в раннем послеоперационном периоде, причем на фоне энтерального, а затем перорального введения Энерлива этот эффект был достоверно более выражен (Р < 0,05). У больных контрольной группы, которым были выполнены билиодигестивные анастомозы, в первые сутки после операции отмечено увеличение показателей билирубина крови на 6–11 %, в то время как у больных основной группы (наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей) такого феномена не зарегистрировано. В динамике отмечено относительное снижение уровня общего билирубина за счет его связанной фракции, непродолжительное выравнивание обеих фракций с последующим доминированием уровня свободного билирубина. Средняя продолжительность гипербилирубинемии у больных контрольной группы составила 22,4 ± 1,2 дня, у больных основной группы 10,2 ± 2,2 дня (Р < 0,05).

Характеризуя другие исходные показатели биохимического исследования, следует отметить, что на фоне желтухи у всех больных преобладал синдром нарушения целостности гепатоцитов (цитолиз, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов) — отмечалось повышение уровня трансаминаз — аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ), лактадегидрогеназы ЛДГ (ЛДГ₄, ЛДГ₅). У 72 % больных контрольной группы в течение 2–5 дней после операции сохранялись симптомы холестаза в виде повышения уровней билирубина крови (за счет прямой фракции), щелочной фосфатазы, γ-глутаминтранспептидазы (γ-ГПП) и холестерина. Иммуновоспалительный синдром проявлялся повышением показателей тимоловой пробы, гипопротеинемией. Отмечались изменения со стороны свертывающей системы крови (снижение уровня фибриногена, протромбинового индекса (ПТИ)).

Через 2 недели терапии ЭФЛ отмечены уменьшение общей слабости, утомляемости, раздражительности, частоты головной боли, нормализация сна у 9 больных (28,1 %), через месяц лечения — у 26 пациентов (81,3 %). В течение 4 недель у всех пациентов восстановился аппетит, исчезли сухость во рту, изжога, отрыжка. У пациентов контрольной группы астеновегетативный и диспептический синдромы сохранялись на протяжении нескольких месяцев после операции. У 5 больных (15,6 %) на фоне приема Энерлива периодически возникало послабление стула, которое было устранено с помощью пробиотиков и ферментных препаратов.

Динамика основных лабораторных показателей крови больных с печеночной недостаточностью приведена в табл. 1.

Среди изучаемых показателей недостоверными были изменения значений показателей тимоловой пробы и фибриногена у больных основной и контрольной групп, а также уровни холестерина больных контрольной группы по отношению к исходным данным. Через 2 недели консервативного лечения нормализация основных биохимических показателей отмечена у всех 32 больных основной группы (после выполнения эндоскопической папиллотомии нормализация отмечена в течение первых 2–3 дней). У большинства пациентов контрольной группы (81,2 %) отмечено постепенное снижение основных биохимических показателей и их нормализация к 3-й неделе послеоперационного периода, а у 18,8 % пациентов — через 1 месяц после операции.

В сроки 6–12 месяцев умерли четыре пациента с раком головки поджелудочной железы (Т₄N₂M₁). Несмотря на нормализацию общего самочувствия, лабораторных показателей крови в первые полгода после выполнения паллиативной операции у данной категории больных, в дальнейшем возникло более высокое сдавливание растущей опухолью желчевыводящих путей, повлекшее к повторному развитию острой печеночной недостаточности. Состояние остальных пациентов расценено как удовлетворительное.

Таким образом, длительно существующая механическая желтуха сопровождается развитием синдрома печеночной недостаточности, который является одной из основных причин смерти у данной категории больных. Выполнение оперативного вмешательства по восстановлению оттока желчи на фоне тяжелых изменений в печени ведет к их прогрессированию в раннем послеоперационном периоде, что связано с поступлением в кишечник большого количества желчи, богатой токсическими веществами (метаболиты желчных кислот, желчные спирты, аммиак), которые включаются в систему гепатоэнтеральной циркуляции. Одним из эффективных методов детоксикации можно считать наружное дренирование желчевыводящих путей. Применение ЭФЛ в комплексном консервативном лечении данной категории больных в раннем послеоперационном периоде позволяет эффективно бороться с цитолитическим, холестатическим, иммуновоспалительным синдромами. Препарат Энерлив проявляет выраженный гепатопротекторный мембраностабилизирующий эффект, обладает хорошими репаративными и гиполипидемическими свойствами. Быстрая и стойкая нормализация общего самочувствия и лабораторных показателей крови позволяет рекомендовать Энерлив в качестве препарата выбора у больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой.