Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №5, 2023

Вернуться к номеру

Перспективи використання препаратів леспедези (Lespedeza sp.) для лікування патології нирок та інших діабетичних ускладнень

Перспективи використання препаратів леспедези (Lespedeza sp.) для лікування патології нирок та інших діабетичних ускладнень

Авторы: Соколова Л.К., Пушкарьов В.М., Тронько М.Д.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Lespedeza sp. — це рослина, що належить до сімейства бобових. У традиційній народній медицині її використовують для лікування нефриту, азотемії, запалення, діабету і розладів діурезу. Містить багато дубильних речовин, флавоноїдів і споріднених поліфенольних сполук, таких як геністеїн, кверцетин, дайдзеїн, катехін, рутин, лютеолін, нарингін, які зумовлюють терапевтичні властивості рослини. Екстракти леспедези (ЕЛ) мають антиоксидантну, антитирозиназну, протизапальну, естрогенну, антимікробну, протигрибкову активність, поліпшують пам’ять при лікуванні когнітивної дисфункції. Крім того, ЕЛ використовуються як терапевтичний засіб для запобігання діабетичній нефропатії, зменшують спричинене гіперглікемією запалення, окиснювальний стрес, пошкодження і фіброз печінки, пригнічують ріст клітин карциноми легенів і раку простати. Ліки на травах все частіше використовуються для лікування хворих із хронічною хворобою нирок (ХХН). Застосовуються в першу чергу антагоністи ангіотензину, неспецифічні ренопротектори й імуномодулюючі/адаптогенні трави. Систематизація наукових даних щодо фітохімічного складу, фармакологічної активності й застосування в медицині рослин роду Lespedeza дозволяє використовувати ЕЛ для лікування захворювань нирок. Виявлені значні переваги настоянки леспедези як для пацієнтів з гострою хворобою нирок, так і для пацієнтів із ХХН. Флавоноїди леспедези поліпшують білково-енергетичний обмін, що дає сприятливий нефропротекторний ефект і уповільнює прогресування ХХН, зберігаючи нормальну екскреторну функцію. Також ЕЛ посилюють діурез, усувають набряки, зменшують рівень азотемії та альбумінурії, підвищують виділення натрію, сприяють поліпшенню ниркової фільтрації та виведенню азотистих продуктів із сечею. Перевагами ЕЛ у нормалізації капілярної проникності ниркових клубочків є м’яка сечогінна дія, що запобігає значній втраті електролітів на відміну від синтетичних діуретиків. Отже, клінічні й доклінічні випробування препаратів леспедези демонструють їх перспективність для лікування ХХН, діабетичної нефропатії, серцево-судинних захворювань і хвороб печінки. Перевагою цих препаратів є багатоплановість, системність дії, що зближує їх з гліфлозинами, а також відсутність побічних ефектів.

Lespedeza sp. it is a plant of the pea family. In traditional folk medicine, it is used to treat nephritis, azotemia, inflammation, diabetes, and diuresis. It contains many tannins, flavonoids and related polyphenolic compounds, such as genistein, quercetin, daidzein, catechin, rutin, luteolin, naringin, which determine the therapeutic properties of the plant. Lespedezа extracts (LE) have antioxidant, antityrosinase, anti-inflammatory, estrogenic, antimicrobial, antifungal activity, improve memory in the treatment of cognitive dysfunction. In addition, LE is used as a therapeutic agent to prevent diabetic nephropathy, reduces hyperglycemia-induced inflammation, oxidative stress, liver damage and fibrosis, inhibits the growth of lung carcinoma and prostate cancer cells. Herbal medicines are increasingly being used to treat patients with chronic kidney disease (CKD). Angiotensin antagonists, nonspecific renoprotectors, and immunomodulatory/adaptogenic herbs are primarily used. Systematization of scientific data on the phytochemical composition, pharmacological activity, and medicinal use of the Lespedeza genus plants allow the use of LE for the treatment of kidney diseases. The significant advantages of Lespedezа tincture for patients with acute kidney disease and those with CKD have been revealed. Lespedezа flavonoids improve protein-energy metabolism, which has a favorable nephroprotective effect and slows down the progression of CKD, preserving normal excretory function. LE also increases diuresis, eliminates edema, reduces the level of azotemia and albuminuria, increases sodium excretion, improves renal filtration and excretion of nitrogenous products with urine. The advantage of LE in normalizing the capillary permeability of the renal glomeruli is a mild diuretic effect, which prevents a significant loss of electrolytes, unlike synthetic diuretics. Thus, clinical and preclinical trials of lespedeza drugs demonstrate their prospects for the treatment of CKD, diabetic nephropathy, cardiovascular and liver diseases. The advantages of these drugs are versatility, systemic action, which brings them closer to gliflozins, as well as the absence of side effects.


Ключевые слова

препарати леспедези; захворювання нирок; діабетичні ускладнення

lespedezа drugs; kidney disease; diabetic complications

Відомо, що деякі трави допомагають зберегти функцію нирок, діючи як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Такими є Lespedeza capitata (леспедеза головчаста), Lespedeza bicolor та інші представники виду Lespedeza sp. Показано, що проантоціанідини з L.capitata інгібують АПФ in vitro. Декілька ранніх європейських клінічних досліджень показали, що ін’єкції очищеного флавоноїду та екстракту проантоціанідину з L.capitata мали сприятливий вплив на людей із хронічною нирковою недостатністю (ХНН) [1, 2]. 

Загальна характеристика

Lespedeza capitata Michx. — це рослина, що належить до сімейства бобових, з глибоким стрижневим коренем, поверхневим розгалуженим корінням і прямостоячими або висхідними стеблами, виростає до 1,5 м. Листки чергуються, перисті з трьома листочками. Вони густо опушені, що надає рослині сріблястого відтінку. Квіти білі або фіолетові, утворюють кінцеві головки, а плоди — короткі однонасінні стручки. Батьківщиною рослини є східна частина Північної Америки, вона поширена на луках і в рідколіссях. Вона невибаглива до ґрунту, стійка до високих температур і здатна поліпшувати азотистий баланс ґрунту. Корінні американці використовували надземні частини леспедези при ревматизмі та невралгії, листовий чай — як сечогінний засіб, а коріння — як протиотруту при отруєнні [3, 4]. Зараз як ліки використовують квітучі верхівки. Дослідження, неодноразово проведені на багатьох видах роду, підтверджують високий вміст дубильних речовин, флавоноїдів і споріднених поліфенольних сполук, таких як геністеїн, кверцетин, дайдзеїн, катехін, рутин, лютеолін, нарингін, що зумовлюють більшість терапевтичних властивостей рослини [2, 5]. 
Lespedeza bicolor Turcz. — це рослина, значно поширена в Східній Азії, США та Австралії. У традиційній народній медицині цю рослину використовують для лікування нефриту, азотемії, запалення, гіперпігментації, виснаження енергії, діабету та розладів діурезу [6, 7]. Крім того, екстракти леспедези (ЕЛ) мають антиоксидантну, антитирозиназну, протизапальну, естрогенну, антимікробну, протигрибкову активність і запобігають карієсу [6, 8]. Нещодавно було показано, що ЕЛ виявляють потужний ефект щодо поліпшення пам’яті при лікуванні когнітивної дисфункції, спричиненої β-амілоїдом, на тваринних моделях [9, 10]. Крім того, цей екстракт був описаний як багатообіцяючий терапевтичний засіб для запобігання діабетичній нефропатії в моделях, індукованих метилгліоксалем (MGO), як in vitro, так і in vivo [11]. Примітно, що ЕЛ зменшував спричинене гіперглікемією запалення, окиснювальний стрес, пошкодження, а також фіброз печінки [12]. Активність флавоноїдів, що поглинають вільні радикали, може бути використана в продуктах проти старіння шкіри, щоб захистити від деградації дермального колагену, тоді як дренаж тканин може бути корисним для боротьби із целюлітом [3]. Нарешті, цей екстракт пригнічував ріст клітин карциноми легенів LU-1 і раку простати LNCaP. Однак даних щодо сполук, які відповідають за біологічну активність екстракту, мало, і ще менше — щодо механізмів дії цих речовин. Раніше були виділені кілька поліфенольних сполук з кори стебла леспедези, які пригнічували ріст ракових клітин людини HTB-19, Kyse-30 і HEPG-2 [13]. Перші відомості щодо механізмів дії були отримані для птерокарпанів, куместанів і арилбензофуранів, нещодавно виділених з леспедези. Було виявлено, що ці природні сполуки сприяють загибелі клітин шляхом індукції зупинки клітинного циклу на стадії G1, зниження рівня Bcl-2 та індукції розщеплення PARP у клітинах раку крові Jurkat [14 Thuy19].

Вплив на систему виділення

Патогенез хронічної хвороби нирок
Нирки відіграють ключову роль у гомеостазі через фільтрацію, реабсорбцію та секрецію. Приблизно в 40 % пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2) розвиваються діабетична хвороба нирок, альбумінурія та зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Діабетична хвороба нирок пов’язана з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань і смерті. Дослідження показали, що поліпшення способу життя шляхом зменшення споживання натрію, обмеження білка і контроль глікемії ефективно запобігають прогресуванню діабетичної нефропатії. Показано, що інгібітори ренін-ангіотензинової системи ефективні щодо гальмування розвитку нефропатії [15].
Хронічна хвороба нирок (ХХН) визначається як структурне і/або функціональне порушення однієї або обох нирок, що зберігається понад 3 місяці. Понад 850 млн осіб у всьому світі страждають від тієї чи іншої форми захворювання нирок, що вдвічі перевищує кількість осіб, які живуть із цукровим діабетом (422 млн). Поширеність ХХН у всьому світі становить 10,4 % серед чоловіків і 11,8 % серед жінок. Стандартизований за віком коефіцієнт смертності через дисфункцію нирок становить 21 випадок на 100 000 осіб [16].
ХХН є необоротним і, зрештою, прогресуючим захворюванням. Клінічно ХХН призводить до втрати маси тіла і зменшення м’язової маси. Поліурія і полідипсія виникають через нездатність нирок регулювати водний баланс. Можуть спостерігатися гіпорексія, анорексія, блювання, галітоз, виразковий стоматит і гастроентерит. Також може виникати протеїнурія, яка пов’язана з поганим прогнозом і більш швидким прогресуванням ХХН. Після встановлення діагнозу ХХН стадії визначаються шляхом оцінки концентрації креатиніну в сироватці крові та непрямого визначення артеріального тиску. На сьогодні єдиним фармакологічним підходом до лікування ХХН є лікування її симптомів, наприклад нудоти та анорексії, і спроби зменшити внутрішньоклубочкову гіпертензію. Отже, дієтичне лікування стає ключовим у лікуванні ХХН для відновлення основних фізіологічних параметрів крові та сечі [17].
Найпоширенішими причинами ХХН є старіння, діабет, гіпертонія та спосіб життя [18]. Загальні патогенетичні механізми включають тубулоінтерстиціальний фіброз і хронічне запалення, тубулярну атрофію, гломерулосклероз і протеїнурію [19]. Хронічне запалення виникає через серію сигнальних шляхів, які включають васкулатуру та імунну систему, що призводить до накопичення медіаторів запалення в тканинах. Фіброз — це багатогранна клітинна реакція, головним чином керована різними профіброзними й запальними цитокінами, такими як трансформуючий фактор росту β (TGF-β), фактор некрозу пухлини α (TNF-α), тромбоцитарний фактор росту, фактор росту фібробластів 2 і деякі інтерлейкіни (IL) [20]. Фіброз і запалення посилюються окисним стресом [21]. Іншим ключовим механізмом фіброзу нирок є епітеліально-мезенхімальний перехід, який індукується різними факторами, включно з TGF-β, IL-1β і ангіотензином II [22, 23].
Гіпоксія та запалення співіснують і взаємодіють при ХХН. Гіпоксія сприяє запаленню, збільшуючи проникність судин, що є важливим процесом для руху запальних клітин, який сприяє виробленню медіаторів запалення. Деякі важливі запальні сигнальні шляхи при ХХН включають мітоген-активовану протеїнкіназу (MAPK), ядерний фактор транскрипції каппа B (NF-κB), p65 і деякі IL. NF-κB є ключовим гравцем у продукції прозапальних цитокінів і хемокінів, таких як TNF-α, IL-1β, IL-6, ліганд хемокінового мотиву 2 і макрофагальний запальний білок 2 [24]. Гіпоксія індукує транскрипційний фактор HIF, який відіграє вирішальну роль у запаленні й фіброзі під час ХХН шляхом визначення транскрипції генів, активації багатьох сигнальних шляхів та епігенетичної регуляції, а також сприяє патогенезу супутніх захворювань ХХН, таких як анемія та аномальний ангіогенез [25]. Тканинна гіпоксія також спричиняє мітохондріальну дисфункцію та окиснювальний стрес, що призводить до утворення активних форм кисню та активних форм азоту. Іншими основними причинами окисного стресу є протеїнурія, уремічні токсини, гіперглікемія та підвищена активність ниркової ангіотензинової системи [21, 23].
Одним з останніх напрямків дослідження патогенезу ХХН є континуум хронічного ураження після репарації гострого ураження нирок (AKI) [26]. AKI включає апоптоз і/або некроз канальцевих епітеліальних клітин. При тривалій травмі AKI може супроводжуватися дезадаптивним відновленням, яке прогресує до хронічного запалення, розрідження судин, втрати нефронів, фіброзу і, нарешті, до ХХН. Однією з основних причин AKI є ішемія-реперфузія. Ішемія також спричиняє вивільнення пошкодженими клітинами молекул молекулярного патерну, пов’язаних з пошкодженням (DAMP). DAMP сприяють запальній реакції і посилюють її [27]. –Медіатори запалення, такі як індуцибельна синтаза оксиду азоту, а також про- та антиапоптотичні сигнальні шляхи теж задіяні в процесі прогресування захворювання від AKI до ХХН [23].
Дія леспедези 
Ліки на травах все частіше використовуються для лікування хворих із ХХН. Застосовуються багато категорій трав, у першу чергу антагоністи ангіотензину, неспецифічні ренопротектори та імуномодулюючі/адаптогенні трави [2, 28]. Узагальнення й систематизація сучасних наукових даних щодо ресурсних характеристик, господарського значення, морфологічних особливостей, фітохімічного складу, фармакологічної активності й застосування в науковій і народній медицині рослин роду Lespedeza, а також лікарських засобів і біологічно активних добавок, розроблених на їх основі, дозволяють широко використовувати їх для лікування осіб із захворюваннями нирок, перш за все ХХН [16, 29].
Леспедеза головчаста широко відома своїми захисними властивостями щодо нирок [1, 2]. Дослідження in vitro, проведене на клітинній лінії проксимальних канальців LLC-PK1, виявило відмінність між флавоноїдами, які проявляють захисну дію на клітини, та іншими, неактивними сполуками. Дійшли висновку, що кількість і положення фенольних гідроксильних груп відіграє вирішальну роль у цитопротекторних властивостях цих сполук [3].
Були проаналізовані спостереження за пацієнтами, яким призначали настоянку свіжої трави L.capitata з 2002 по 2010 рік (табл. 1). Пацієнти із захворюваннями нирок, яких спостерігали автори на практиці протягом восьми років, отримували настоянку як частину комплексної, індивідуальної трав’яної формули в кожному випадку. Крім того, використовувалися інші методи лікування (добавки і дієта загалом; деякі пацієнти вже приймали різні фармацевтичні препарати), але настоянка на основі L.capitata приймалася постійно. Лікування було ефективним у багатьох пацієнтів з різноманітними проблемами в поєднанні зі змінами дієти, дієтичними добавками й ліками [2].
У дослідженні брав участь 21 пацієнт — 14 чоловіків і 7 жінок. Рік народження 1927–2001, в основному 1940–1950 роки. Дозування — від 0,5 до 7,5 мл настоянки. Тривалість лікування — від 0,5 до 48 місяців [2].
У всіх цих випадках був відзначений суттєвий позитивний вплив препаратів леспедези. У 4 випадках результат не прослідковували, ще в 4 — з діабетичною нефропатією, нирково-клітинним раком і природженим гідронефрозом з ХХН — помітного ефекту не спостерігалось [2].
Інший клінічний випадок із практики ілюструє ефект препарату леспедези головчастої в пацієнта із ХХН ІІІ ступеня, діабетичною нефропатією та артеріальною гіпертензією. Після одного місяця прийому препарату щоденно тричі на день у пацієнта на 28 % зросла розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, знизились рівні креатиніну і сечовини [4].
Очевидно, що ці випадки надають попередні докази того, що принаймні для деяких пацієнтів лікування препаратами леспедези в поєднанні з іншими методами може бути цінним і потребує подальшого дослідження. Крім того, не було явного негативного ефекту препаратів леспедези.
Були заявлені значні переваги настоянки леспедези як для пацієнтів з гострою хворобою нирок, так і для пацієнтів із ХХН. Флавоноїди леспедези поліпшують білково-енергетичний обмін, що було продемонстровано на багатьох моделях гострої ниркової недостатності. Корекція білкового обміну дає сприятливий нефропротекторний ефект та уповільнює прогресування ХХН, зберігаючи нормальну екскреторну функцію [4]. Також екстракт леспедези головчастої посилює діурез, усуває набряки, зменшує рівень азотемії та альбумінурії, підвищує виділення натрію та меншою мірою — калію, сприяє поліпшенню ниркової фільтрації та виведенню азотистих продуктів із сечею. Перевагами фітотерапії в нормалізації капілярної проникності ниркових клубочків є м’яка сечогінна дія, що запобігає значній втраті електролітів на відміну від синтетичних діуретиків [2, 4]. 
Застосування препаратів леспедези в комплексному лікуванні пацієнтів з ХХН 3-ї стадії на тлі ЦД 2-го типу протягом 3 місяців позитивно вплинуло на азотовидільну та водовидільну функцію нирок, що відобразилось у поліпшенні ШКФ. При цьому препарат леспедези не викликав негативних змін у показниках біохімічного дослідження крові, загального аналізу крові, загального аналізу сечі, із боку серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту. Концентрація сироваткового калію знаходилась у межах референтних значень протягом усього періоду спостереження за пацієнтами [16].
ЕЛ застосовуються для лікування хронічного гломерулонефриту з порушенням функції нирок і при азотемії позаниркового генезу. При гострому автоімунному гломерулонефриті препарати леспедези знижують рівні креатиніну, підтримують швидкість клубочкової фільтрації та ефективну реабсорбцію в канальцях, поліпшуючи кліренс сечовини і показники біохімічного аналізу крові [4, 30]. Препарат леспедези успішно використовується при лікуванні гіперазотемії, для лікування захворювань сечостатевої системи, загального поліпшення функціонального стану нирок. Призначення препарату також сприяє більш швидкому відновленню після інфекційних процесів сечостатевої системи. Найкращі результати було досягнуто у хворих із латентною і компенсованою стадіями ХНН, тому для сповільнення її прогресування препарат доцільно призначати на ранніх стадіях зниження функції нирок [2, 4, 30].
Однією з важливих сполук, що містить ЕЛ, є кверцетин. Основними механізмами нефропротекторної дії кверцетину є протидія ішемії та гіпоксії, некрозу та апоптозу, нормалізація концентраційної функції нирок, підтримка швидкості клубочкової фільтрації, посилення діурезу і кровопостачання нирок, гемореологічна дія, нормалізація фібринолізу, протеолізу, нітроксидергічних процесів, ендотеліопротекторний та антигіпертензивний ефекти, антиоксидантні та мембранопротекторні властивості, протизапальна активність, вплив на каскад арахідонової кислоти, протидія гломерулосклерозу, гіпоазотемічна, антипротеїнурична, імунотропна дія. У клініці доведено позитивну дію кверцетину при хронічному гломерулонефриті: зменшення протеїнурії, гематурії, рівня простагландину F2α [31].
Вважається, що основним флавоном леспедези є леспекапітозид, або ізоорієнтин, що був отриманий з комерційно доступного флорацетофенону. Леспекапітозид впливає на зниження рівня сечовини при позанирковій азотемії. Ізоорієнтин завдяки своєму потужному антиоксидантному ефекту зменшує прояви гострого ураження нирок нефротоксичними препаратами цисплатину in vivo та in vitro. Нефротоксичність багатьох лікарських препаратів реалізується шляхом індукції некрозу й апоптозу. Захисний ефект ізоорієнтину здійснюється через посилення регуляції SIRT1 і SIRT6, що експресуються в подоцитах та епітелії канальців, і транслокації протеїну Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), що регулює експресію антиоксидантів і зменшує прояви оксидативного стресу. Відсутність Nrf2 посилює нефротоксичний ефект препаратів, призводячи до ураження нирок і прискорення втрати функції. Вивчення шляхів фармакологічної активації протеїну Nrf2 запропоновано як нова потенційна ланка терапії гострого ураження нирок і запобігання йому, при цьому прямий ефект ізоорієнтину є багатообіцяючою знахідкою [4, 32, 33].

Антидіабетичний ефект

Діабет є критичним метаболічним синдромом, пов’язаним з порушенням метаболізму глюкози, що викликає хронічне пошкодження і дисфункцію різних органів, таких як кровоносні судини, серце, нерви, очі, печінка і нирки. Відомо, що ЕЛ мають протидіабетичну дію; однак основні молекулярні механізми при пошкодженні скелетних м’язів, викликаному гіперглікемією, неясні. Запалення та окиснювальний стрес, спричинені ЦД2, сприяють не тільки резистентності до інсуліну, але й атрофії м’язів через зниження синтезу м’язового білка і посилення деградації білка, що призводить до слабкості й саркопенії. Дослідження показали, що добавка ЕЛ має позитивний вплив на спричинене гіперглікемією пошкодження скелетних м’язів шляхом активації 5’-аденозинмонофосфат-активованої протеїнкінази (AMPK)/сиртуїну (SIRT)/коактиватора γ-рецептора 1α, що активується проліфератором PGC1α (proliferator-activated receptor γ coactivator 1α, PGC1α), з яким асоційований енергетичний метаболізм у мишей із ЦД2. Діабет був викликаний високожировою дієтою з 2-разовою ін’єкцією стрептозотоцину (30 мг/кг маси тіла) у самців мишей C57BL/6J. Після індукції діабету (рівень глюкози в крові натще ≥ 140 мг/дл) мишам вводили ЕЛ у низькій (100 мг/кг/день) або високій дозі (250 мг/кг/день) через зонд протягом 12 тижнів. Добавки екстракту поліпшували толерантність до глюкози і знижували рівень гемоглобіну A1c у мишей із цукровим діабетом 2-го типу. Більше того, додавання ЕЛ підвищувало рівень білка субодиниці 1 рецептора інсуліну та Akt, що супроводжувалося посиленням транслокації транспортера глюкози 4 у мишей із ЦД2. Крім того, ЕЛ збільшував мітохондріальний біогенез шляхом активації SIRT1, SIRT3, SIRT4 і PGC1α в діабетичних скелетних м’язах. Також добавки леспедези зменшували окиснювальний стрес і запалення в мишей із цукровим діабетом 2-го типу. Отже, дослідження показало, що ЕЛ може бути потенційним терапевтичним засобом для регуляції пов’язаного з AMPK/SIRT/PGC1α енергетичного метаболізму при ЦД2 [34].
Кемпферитрин, який міститься в ЕЛ, є інсуліноміметиком і коригує гіперглікемію в діабетичних щурів, сприяє поглинанню глюкози скелетними м’язами здорових тварин [35].
Інсулінорезистентність у пацієнтів з діабетом може бути викликана недостатнім впливом естрогену з можливим розвитком ожиріння. Із запобіжною метою екстракт леспедези потенційно може бути використаний як альтернатива естрогену, оскільки він знижує прояви інсулінорезистентності та таким чином запобігає розвитку ожиріння [4, 6, 36, 37].

Вплив леспедези на серцево-судинні захворювання

Вважається, що наявність у рослині флавоноїдного глікозиду гоморієнтину пояснює гіпоазотемічний і гіпохолестеринемічний ефекти, запобігаючи атеросклеротичним змінам [38]. Крім того, відомо, що димерний проціанідин діє як гіпотензивний засіб через інгібування АПФ і запобігання утворенню ангіотензину II.
Інгібування леспедезою запальних процесів дозволяє знизити ефект глюкотоксичності й уникнути індукованої MGO дисфункції ендотелію судин завдяки запобіганню формуванню вільних кінцевих продуктів глікації. Це особливо актуально для пацієнтів з діабетом, у яких дисфункція ендотелію посилює гіпертензію та прискорює розвиток ХХН. Антигіпертензивний ефект рослинного екстракту реалізується за рахунок не лише пригнічення дії ангіотензинперетворюючого ферменту, але й загальної гіповолемії, поліпшення ниркового кровотоку, розширення периферичних судин і запобігання дисфункції ендотелію, що сприятливо впливає на лікування гіпертензії, яка є частим супутником захворювань нирок [4, 6, 34].
Екстракт леспедези знижує ефекти оксидативного стресу і має мембраностабілізуючий антиапоптозний ефект. Саме тому було зроблено спробу дослідити ефект антиапоптозних властивостей леспедези на ендотелій судин [4, 6, 36, 37].
Водний екстракт Lespedeza cuneata G. Don. викликав вазорелаксацію попередньо скороченої фенілефрином аорти залежно від дози. Інкубація неушкоджених ендотелієм кілець грудної аорти з ЕЛ збільшувала продукцію cGMP. Релаксація судин, викликана ЕЛ, також помітно послаблювалася в присутності верапамілу або дилтіазему, але не блокувалася попереднім лікуванням індометацином, глібенкламідом, тетраетиламонієм, атропіном або пропранололом. Результати свідчать про те, що леспедеза розширює гладеньку мускулатуру судин через ендотелійзалежний сигналінг NO-cGMP [36].

Вплив леспедези на захворювання печінки

Результати продемонстрували, що ЕЛ ефективно послаблює пошкодження печінки шляхом регуляції ліпогенезу, пов’язаного з окиснювальним стресом, запаленням і фіброзом при цукровому діабеті 2-го типу. Відповідно до результатів аналізу ВЕРХ, концентрація геністеїну, дайдзеїну, кверцетину й нарингеніну в ЕЛ була визначена приблизно як 0,053; 0,165; 0,853 і 0,08 мг/г відповідно [6]. У дослідженнях in vitro ці природні сполуки показали антиоксидантну дію та проявили антидіабетичний і антиліпогенний потенціал [39, 40]. Високі дози ЕЛ знижували рівні HbA1c разом із RAGE, що розглядались як індекс хронічних гіперглікемічних станів [41], хоча низькі дози ЕЛ знижували лише HbA1c, який є більш корисним клінічним біомаркером діабету. Отже, можна зробити висновок, що ЕЛ може бути перспективним для послаблення гіперглікемічного стану при ЦД 2-го типу.
Досліджували, як ЕЛ впливає на аномальний метаболізм ліпідів, спричинений гіперглікемією. Відомо, що рівень AMPK, яка відіграє важливу роль у метаболізмі ліпідів, знижується при діабеті [42–44]. AMPK знижує експресію SREBP1 (sterol regulatory element-binding protein 1), який є основним фактором транскрипції для синтезу жирних кислот. SREBP1 призводить до збільшення експресії ліпогенних ферментів, таких як ACC і FAS [43–45]. Крім того, AMPK може змінювати співвідношення NAD+/NADH і, відповідно, стимулювати експресію SIRT1 [42–44]. Активація SIRT1 також призводить до посилення окиснення жирних кислот через PPARα і PGC1α, а також до зниження запальної відповіді через регуляцію NF-κB. Попередні дослідження показали, що поліфеноли в натуральних продуктах активують сигнальний шлях AMPK-SIRT1, який ініціює ліпогенез і β-окиснення [43, 44, 46]. Це дослідження вперше виявило, що лікування ЕЛ незалежно від дозування підвищувало рівень білка AMPK, що може збільшити продукцію NAD+ шляхом β-окиснення і призвести до активації SIRT1 у мишей із ЦД2 [12, 47].
Крім того, добавки ЕЛ зменшували окиснювальний стрес, спричинений гіперглікемією. Утворення AGE при гіперглікемії призводить до утворення RAGE в клітинній мембрані [44]. Активований RAGE збільшує ROS, що згодом призводить до хронічного окиснювального стресу. Як згадувалося раніше, додавання ЕЛ у високій дозі знижувало рівні експресії RAGE у діабетичних мишей. Попереднє дослідження також показало позитивну дію ЕЛ на індуковану MGO (methylglyoxal) експресію RAGE у тканині нирок, що згодом гальмувало взаємодію AGE-RAGE [48]. Ці результати свідчать про те, що ЕЛ знижує кількість продуктів глікації, які можуть спричиняти ускладнення при діабеті. Крім того, відомо, що ЕЛ проявляє антиоксидантну дію шляхом поглинання нітритів у нормальних мишей [49]. Наші дані показали, що вміст 4-HNE і білкових карбонілів, характерних біомаркерів окисного стресу [50], був значно збільшений у групі з діабетом порівняно з недіабетичними тваринами. Добавки ЕЛ незалежно від дозування знижували рівень 4-HNE, але лише висока доза ЕЛ знижувала рівень білкових карбонілів у діабетичних мишей. Крім того, лікування ЕЛ зменшувало окиснювальний стрес шляхом регуляції Nrf2 і його низхідних ферментів, включно з каталазою, у тканинах діабетичних мишей [12].
Підвищений окиснювальний стрес безпосередньо сприяє запаленню через активацію NF-κB, який регулює експресію медіаторів запалення [44, 51, 52]. Лікування ЕЛ значно послаблювало активацію NF-κB і пов’язаних з ним запальних білків, включно з IL-1β, IL-6 та iNOS, у мишей із цукровим діабетом, але лише висока доза ЕЛ знижувала рівні COX-2 і MCP-1, що свідчить про те, що ЕЛ позитивно впливає на гіперзапалення, пов’язане з активацією NF-κB при діабеті. Також повідомлялося, що ЕЛ здатний інгібувати утворення NO шляхом інгібування NF-κB in vitro [53]. Як згадувалося раніше, в EЛ є активними геністеїн, кверцетин, дайдзеїн і нарингенін, і попередні дослідження показали, що ці сполуки інгібують активацію NF-κB разом зі зниженням експресії iNOS і продукції NO in vitro та in vivo [12].

Механізми дії екстрактів леспедези

Захворювання нирок, пов’язане з діабетом 2-го типу і метаболічним синдромом, характеризується чітким запальним фенотипом. Спричинене гіперглікемією запалення може викликати хронічні ураження з гістологічними і функціональними дефектами нирок [54]. Гіперглікемія призводить до гіперпродукції активних форм кисню (ROS), які викликають окиснювальний стрес у різних органах при діабеті [55]. Окиснювальний стрес через неконтрольований рівень глюкози в крові призводить до активації NLRP3 (nucleotide-binding oligomerization domain-like pyrin domain containing receptor 3). Недавні дослідження показали, що активація інфламасом NLRP3 у ниркових клітинах сприяє запаленню і хронічному пошкодженню нирок [56]. NLRP3 діє як молекулярний сенсор, який реагує на такі фактори, як молекулярні патерни, пов’язані з патогенами (PAMP — pathogen-associated molecular patterns), і молекулярні патерни, пов’язані з небезпекою (DAMP — damage-associated molecular patterns). У відповідь на ці загрози NLRP3 може рекрутувати асоційовані з апоптозом плямисті білки, включно з доменом рекрутування каспази (ASC — apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain) і прокаспазою-1. Активовані інфламасоми NLRP3 спричиняють процесинг інтерлейкіну-1β розщепленою каспазою-1 і беруть участь у запальній відповіді [56].
Прозапальні цитокіни включають фактор некрозу пухлини α, який активується вільними радикалами, залученими в прозапальний сигналінг шляхом зв’язування з рецепторами TNF-α на поверхні клітин канальців. Це викликає активацію NF-κB через фосфорилювання IκB, що забезпечує ядерну транслокацію NF-κB. Активація NF-κB індукує запальні цитокіни, включно з IL-6 та IL-1β, і максимізує запальну відповідь [44, 51, 52, 57, 58]. Хемокіни, включно з MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), також беруть участь у запальній відповіді шляхом рекрутування активних чинників запальних клітин і молекул адгезії, включно з молекулою міжклітинної адгезії 1 (ICAM-1 — intercellular adhesion molecule 1). Медіатори запалення беруть участь у прикріпленні лейкоцитів, які можуть вивільняти протеолітичні ферменти, які призводять до пошкодження нирок [59], що сприяє втраті їх функції і життєздатності. Зрештою, надмірний окиснювальний стрес і хронічне запалення прискорюють опосередковане радикалами пошкодження, що призводить до деградації клітин і пошкодження нирок [60]. 
Було окремо показано, що пуринергічний рецептор 2X7 (P2X7 R) та інфламасоми NLRP3 відіграють важливу роль у двох моделях неметаболічної хронічної хвороби нирок. Крім того, NLRP3 були причетні до хронічного стерильного запалення низького рівня, що характеризує метаболічні розлади, хоча механізми, задіяні в активації інфламасом за цих умов, досі невідомі. Тому досліджували роль P2X7 R (через активацію інфламасом NLRP3) у запаленні й пошкодженні нирок, викликаних дієтою з високим вмістом жиру — моделлю метаболічного синдрому. На високожировій дієті миші з втраченим P2X7 R демонстрували послаблені ниркові функціональні й структурні зміни. Також зменшувалися запалення, фіброз і окиснювальний/карбонільний стрес порівняно з тваринами дикого типу за відсутності суттєвих відмінностей у метаболічних параметрах. Це було пов’язано з пригніченням регуляції компонентів запалення NLRP3 — ASC, прокаспази-1, проінтерлейкіну-1β і проінтерлейкіну-18, а також гальмуванням активації запалення, про що свідчить зниження швидкості утворення зрілої каспази-1, тоді як зрілі IL-1β та IL-18 були відсутні. Посилена експресія NLRP3 і прокаспази-1, посттрансляційний процесинг прокаспази-1 і вивільнення IL-18 у відповідь на ліпополісахариди + 2'(3')-O-(4-бензоїл)бензоїл АТФ були ослаблені за умов мовчання P2X7 R у культивованих подоцитах (епітеліальні клітини в ниркових капсулах, які вкривають капіляри клубочків) миші. Експресія білків і мРНК P2X7 R, NLRP3 та ASC також була підвищеною в нирках пацієнтів з діабетом 2-го типу і метаболічним синдромом, про що свідчить гістологічно задокументоване захворювання нирок. Ці дані свідчать про важливу роль пуринергічної системи, принаймні частково через активацію NLRP3-інфламасом, у процесі, що викликає «метаболічні» ниркові запалення й пошкодження, і визначають P2X7 R і NLRP3 як нові терапевтичні мішені [61].
Отже, пригнічення активації NLRP3 і подальшої гіперзапальної реакції є таргетною терапевтичною стратегією для зменшення пошкодження нирок [62].
Сигнальний шлях АМФ-активованої кінази/SIRT1/PGC1α також пов’язаний з пошкодженням нирок. Відомо, що SIRT1 захищає від діабетичної нефропатії. При діабеті ацетилювання p65 прискорює транскрипційну активність комплексу NF-κB. SIRT1 взаємодіє з субодиницею p65 комплексу NF-κB, деацетилює p65 і, отже, пригнічує активацію NF-κB. Попередні дослідження були зосереджені на тому факті, що SIRT1 пригнічує активацію NLRP3-інфламасом. Крім того, що SIRT1 зменшує втрату подоцитів і альбумінурію шляхом пригнічення експресії клаудину-1 у подоцитах [63, 64], SIRT1 також запобігав індукованому гіперглікемією мезангіальному розширенню шляхом інтенсифікації AMPK/ mTOR (mammalian target of rapamycin) сигнального шляху [65]. Крім того, PGC1α, низхідна молекула сигнального шляху AMPK/SIRT1, пригнічує надекспресію ROS і гіперзапалення нирок [57]. Отже, активація шляху AMPK/SIRT1/PGC1α може бути можливим механізмом, пов’язаним з лікуванням пошкодження нирок, спричиненого гіперглікемією.
Леспедеза традиційно використовується для лікування запалення сечовивідних шляхів, нефриту і діабету [9, 66]. Нещодавно деякі дослідження показали, що природні сполуки мають терапевтичний ефект при різних пошкодженнях органів. ЕЛ також містять багато сполук, таких як геністеїн, кверцетин, дайдзеїн, катехін, рутин, лютеолін і нарингін [5]. Було визначено, що ці природні фітохімічні речовини в екстракті леспедези мають анти–оксидантну й протизапальну дію, а також знижують рівень глюкози в крові при гіперглікемії [53, 67]. Зокрема, різні поліфеноли, такі як геністеїн, кверцетин і нарингін, мають антиоксидантну функцію — є донорами електронів і активно поглинають ROS. Попередні дослідження показали, що ЕЛ послаблюють утворення кінцевих продуктів глікації (AGE), а також ендотеліальну дисфункцію, викликану глюкотоксичністю, спричиненою метилгліоксалем in vitro [6]. Крім того, ЕЛ послаблювали індуковане MGO діабетичне ураження нирок in vitro та in vivo [57]. Отже, дослідження продемонстрували, що в мишей з ЦД2 ЕЛ здійснюють захисну дію щодо гіперзапалення, пов’язаного з NLRP3-інфламасомами. У високій дозі ЕЛ стимулювали активацію сигналінгу AMPK/SIRT1/PGC1α і послаблювали окиснювальний стрес, хоча деякі молекулярні маркери вибірково регулювалися при різних дозах екстракту. Зрештою, це дослідження свідчить про те, що ЕЛ можуть мати користь для запобігання індукованому гіперглікемією запаленню нирок при діабеті та його полегшення.
Крім того, антидіабетична дія препарату посилюється здатністю до корекції гіперглікемії та сприянням поглинанню глюкози скелетними м’язами [4, 6].
Препарати леспедези й інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (iSGLT2, гліфлозини)
Привертає увагу подібність терапевтичних ефектів і механізмів дії препаратів леспедези та iSGLT2. Як і iSGLT2, препарати леспедези здійснюють терапевтичний вплив на хвороби нирок і печінки (фіброз, стеатоз, НАЖХП) [68], діабет і ожиріння, серцево-судинну систему тощо.
Подібними є і механізми їх дії. Як iSGLT2, так і препарати леспедези впливають на вміст ліпідів в крові, накопичення жиру в печінці та інших тканинах, гальмують продукцію мітохондріальних ROS і мітохондріальний окиснювальний стрес [69], що призводить до поліпшення функції судинних ендотеліальних клітин у пацієнтів з діабетом [70]. Механізми, що лежать в основі дії цих препаратів, можуть бути пов’язані із захистом функції ендотелію, антиоксидантним стресом, протизапальним ефектом. Вони знижують кількість прозапальних цитокінів, включно з IL-1β, IL-18, IL-6 і TNFα, а також молекул адгезії, таких як MCP-1, ICAM-1 і VCAM-1, шляхом пригнічення сигналінгу NLRP3-інфламасом, NF-κB і через активацію AMPK/SIRT1/PGC1α-сигналінгу і активацію сигнальних шляхів Nrf2/ARE [71–77].
Отже, інгібітори SGLT2 здатні впливати на рівень показників ліпідного обміну, функцію мітохондрій, запальні процеси, окисний стрес, функцію ендотелію та автофагію, що пов’язано зі зниженням ризику серйозних серцево-судинних ускладнень.

Висновки

Отже, клінічні та доклінічні випробування препаратів леспедези демонструють їх перспективність для лікування ХХН, діабетичної нефропатії, серцево-судинних захворювань і хвороб печінки. Перевагою цих препаратів є багатоплановість, системність дії, що зближує їх з гліфлозинами, а також відсутність побічних ефектів.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
 
Отримано/Received 17.06.2023
Рецензовано/Revised 05.07.2023
Прийнято до друку/Accepted 10.07.2023

Список литературы

  1. Yarnell E. Botanical medicines for the urinary tract. World J. Urol. 2002. Vol. 20. № 5. P. 285-93. doi: 10.1007/s00345-002-0293-0. PMID: 12522584.
  2. Yarnell E.L. Botanical medicines used for kidney disease in the United States. Iran. J. Kidney Dis. 2012. Vol. 6. № 6. P. 407-18. PMID: 23146977.
  3. Cornara L., Xiao J., Burlando B. Therapeutic Potential of Temperate Forage Legumes: A Review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2016. Vol. 56. Suppl. 1. P. S149-61. doi: 10.1080/10408398.2015.1038378. PMID: 26507574. 
  4. Іванов Д.Д. Як потенціювати дію інгібіторів ренін-ангіо–тензин-альдостеронової системи? Нирки. 2022. Т. 10. № 3. С. 156-161. doi: 10.22141/2307-1257.10.3.2021.239593.
  5. Maximov O.B., Kulesh N.I., Stepanenko L.S., Dmitrenok P.S. New prenylated isoflavanones and other constituents of Lespedeza bicolor. Fitoterapia. 2004. Vol. 75. № 1. P. 96-8. doi: 10.1016/j.fitote.2003.07.012. PMID: 14693230.
  6. Do M.H., Lee J.H., Wahedi H.M. et al. Lespedeza bicolor ameliorates endothelial dysfunction induced by methylglyoxal glucotoxicity. Phytomedicine. 2017. Vol. 36. P. 26-36. doi: 10.1016/j.phymed.2017.09.005. PMID: 29157823.
  7. Dyshlovoy S.A., Tarbeeva D., Fedoreyev S. et al. Polyphenolic Compounds from Lespedeza Bicolor Root Bark Inhibit Progression of Human Prostate Cancer Cells via Induction of Apoptosis and Cell Cycle Arrest. Biomolecules. 2020. Vol. 10. № 3. P. 451. doi: 10.3390/biom10030451. PMID: 32183314; PMCID: PMC7175281.
  8. Kim Y.R., Nam S.H. Effects of a mouthwash containing Lespedeza cuneata extract on risk of dental caries: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Sci. Rep. 2022 Dec 1. 12(1). 20761. doi: 10.1038/s41598-022-25162-w. PMID: 36456715; PMCID: PMC9715620.
  9. Ko Y.H., Shim K.Y., Kim S.K. et al. Lespedeza bicolor Extract Improves Amyloid Beta25 - 35-Induced Memory Impairments by Upregulating BDNF and Activating Akt, ERK, and CREB Signa–ling in Mice. Planta Med. 2019. Vol. 85. № 17. P. 1363-1373. doi: 10.1055/a-1018-5402. PMID: 31618776.
  10. Tarbeeva D.V., Pislyagin E.A., Menchinskaya E.S. et al. Polyphenolic Compounds from Lespedeza bicolor Protect Neuronal Cells from Oxidative Stress. Antioxidants (Basel). 2022. Vol. 11. № 4. P. 709. doi: 10.3390/antiox11040709. PMID: 35453394; PMCID: PMC9025851.
  11. Do M.H., Lee J.H., Cho K. et al. Therapeutic Potential of Lespedeza bicolor to Prevent Methylglyoxal-Induced Glucotoxicity in Familiar Diabetic Nephropathy. J. Clin. Med. 2019. Vol. 8. № 8. P. 1138. doi: 10.3390/jcm8081138. PMID: 31370192; PMCID: PMC6723630.
  12. Kim Y., Lee H., Kim S.Y., Lim Y. Effects of Lespedeza Bicolor Extract on Regulation of AMPK Associated Hepatic Lipid Metabolism in Type 2 Diabetic Mice. Antioxidants (Basel). 2019. Vol. 8. № 12. P. 599. doi: 10.3390/antiox8120599. PMID: 31795363; PMCID: PMC6943630.
  13. Tarbeeva D.V., Fedoreyev S.A., Veselova M.V. et al. Cytotoxic polyphenolic compounds from Lespedeza bicolor stem bark. Fitoterapia. 2019. Vol. 135. P. 64-72. doi: 10.1016/j.fitote.2019.04.003. PMID: 31004693.
  14. Thuy N.T.T., Lee J.E., Yoo H.M., Cho N. Antiproliferative Pterocarpans and Coumestans from Lespedeza bicolor. J. Nat. Prod. 2019. Vol. 82. № 11. P. 3025-3032. doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b00567. PMID: 31675225.
  15. Iijima Y., Nakayama M., Miwa T. et al. Nephroprotective Effects of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes. Intern. Med. 2023. Vol. 62. № 5. P. 681-688. doi: 10.2169/internalmedicine.6685-20. PMID: 36858619; PMCID: PMC10037009.
  16. Кушніренко С.В., Іванов Д.Д., Ротова С.О., Кушніренко О.В. Ренопротекторні можливості Lespedeza capitata у хворих на хронічну хворобу нирок із цукровим діабетом 2-го типу. Нирки. 2022. Т. 10. № 3. С. 162-168. doi: 10.22141/2307-1257.10.3.2021.239594.
  17. Di Cerbo A., Iannitti T., Guidetti G., Centenaro S., Canello S., Cocco R. A nutraceutical diet based on Lespedeza spp., Vaccinium macrocarpon and Taraxacum officinale improves spontaneous feline chronic kidney disease. Physiol. Rep. 2018. Vol. 6. № 12. P. e13737. doi: 10.14814/phy2.13737. PMID: 29906338; PMCID: PMC6003637.
  18. Webster A.C., Nagler E.V., Morton R.L., Masson P. Chronic Kidney Disease. Lancet. 2017. Vol. 389. № 10075. P. 1238-1252. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5. PMID: 27887750.
  19. Schnaper H.W. The Tubulointerstitial Pathophysiology of Progressive Kidney Disease. Adv. Chronic Kidney Dis. 2017. Vol. 24. № 2. P. 107-116. doi: 10.1053/j.ackd.2016.11.011. PMID: 28284376; PMCID: PMC5351778.
  20. Djudjaj S., Boor P. Cellular and molecular mechanisms of kidney fibrosis. Mol. Aspects Med. 2019. Vol. 65. P. 16-36. doi: 10.1016/j.mam.2018.06.002. PMID: 29909119. 
  21. Duni A., Liakopoulos V., Roumeliotis S., Peschos D., Dounousi E. Oxidative Stress in the Pathogenesis and Evolution of Chronic Kidney Disease: Untangling Ariadne’s Thread. Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20. № 15. P. 3711. doi: 10.3390/ijms20153711. PMID: 31362427; PMCID: PMC6695865.
  22. Lovisa S., Zeisberg M., Kalluri R. Partial Epithelial-to-Me–senchymal Transition and Other New Mechanisms of Kidney Fibrosis. Trends Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 27. № 10. P. 681-695. doi: 10.1016/j.tem.2016.06.004. PMID: 27372267.
  23. Khan M.A., Kassianos A.J., Hoy W.E., Alam A.K., Healy H.G., Gobe G.C. Promoting Plant-Based Therapies for Chronic Kidney Disease. J. Evid. Based Integr. Med. 2022. Vol. 27. P. 2515690X221079688. doi: 10.1177/2515690X221079688. PMID: 35243916; PMCID: PMC8902019.
  24. Chen L., Deng H., Cui H. et al. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2017. Vol. 9. № 6. P. 7204-7218. doi: 10.18632/oncotarget.23208. PMID: 29467962; PMCID: PMC5805548.
  25. Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. № 5. P. 950. doi: 10.3390/ijms18050950. PMID: 28468297; PMCID: PMC5454863.
  26. Guzzi F., Cirillo L., Roperto R.M., Romagnani P., Lazzeri E. Molecular Mechanisms of the Acute Kidney Injury to Chronic Kidney Disease Transition: An Updated View. Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20. № 19. P. 4941. doi: 10.3390/ijms20194941. PMID: 31590461; PMCID: PMC6801733.
  27. Poluzzi C., Nastase M.V., Zeng-Brouwers J. et al. Biglycan evokes autophagy in macrophages via a novel CD44/Toll-like receptor 4 signaling axis in ischemia/reperfusion injury. Kidney Int. 2019. Vol. 95. № 3. P. 540-562. doi: 10.1016/j.kint.2018.10.037. PMID: 30712922.
  28. Kiliś-Pstrusińska K., Wiela-Hojeńska A. Nephrotoxicity of Herbal Products in Europe-A Review of an Underestimated Problem. Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. № 8. P. 4132. doi: 10.3390/ijms22084132. PMID: 33923686; PMCID: PMC8074082.
  29. Лисюк Р.М., Дармограй Р.Є. Рослини роду Lespedeza як перспективні джерела сучасних лікарських засобів. Фітотерапія. 2015. № 2. С. 31-5.
  30. Штриголь С.Ю., Товчига О.В. Біологічно активні речовини та препарати рослинного походження з нефропротекторною активністю. Фармаком. 2010. № 1. С. 140-155.
  31. Товчига О.В., Ролік С.М., Штриголь С.Ю. Препарати з нефропротекторною дією: огляд фармацевтичного ринку України. Укр. біофармацевт. журн. 2011. Т. 13. № 2. С. 29-35.
  32. Fan X., Wei W., Huang J., Liu X., Ci X. Isoorientin Atte–nuates Cisplatin-Induced Nephrotoxicity Through the Inhibition of Oxidative Stress and Apoptosis via Activating the SIRT1/SIRT6/Nrf-2 Pathway. Front. Pharmacol. 2020. Vol. 11. P. 264. doi: 10.3389/fphar.2020.00264. PMID: 32256355; PMCID: PMC7093647.
  33. Попова Н.В., Дихтярев С.И., Маслова Н.Ф., Литвиненко В.И., Алмакаева Л.Г. Лечение заболеваний почек фитохимическими препаратами. Фiтотерапiя. 2011. № 4. С. 40-44.
  34. Lee H., Kim S.Y., Lim Y. Lespedeza bicolor extract supplementation reduced hyperglycemia-induced skeletal muscle damage by regulation of AMPK/SIRT/PGC1α-related energy metabolism in type 2 diabetic mice. Nutr. Res. 2023. Vol. 110. P. 1-13. doi: 10.1016/j.nutres.2022.12.007. PMID: 36638746.
  35. Jorge A.P., Horst H., de Sousa E., Pizzolatti M.G., Silva F.R. Insulinomimetic effects of kaempferitrin on glycaemia and on 14C-glucose uptake in rat soleus muscle. Chem. Biol. Interact. 2004. Vol. 149. № 2–3. P. 89-96. doi: 10.1016/j.cbi.2004.07.001. PMID: 15501431.
  36. Lee J.K., Kang D.G., Lee H.S. Vascular relaxation induced by aqueous extract of Lespedeza cuneata via the NO-cGMP pathway. J. Nat. Med. 2012. Vol. 66. № 1. P. 17-24. doi: 10.1007/s11418-011-0546-6. PMID: 21607822.
  37. Lee J.H., Parveen A., Do M.H., Lim Y., Shim S.H., Kim S.Y. Lespedeza cuneata protects the endothelial dysfunction via eNOS phosphorylation of PI3K/Akt signaling pathway in HUVECs. Phytomedicine. 2018 Sep 15. 48. 1-9. doi: 10.1016/j.phymed.2018.05.005. Epub 2018 May 9. PMID: 30195866.
  38. Burlando B., Verotta L., Cornara L., Bottini-Massa E. Her–bal Principles in Cosmetics: Properties and Mechanisms of Action. Boca Raton, FL: CRC Press, 2010. 460 p.
  39. Chen S., Jiang H., Wu X., Fang J. Therapeutic Effects of Quercetin on Inflammation, Obesity, and Type 2 Diabetes. Mediators Inflamm. 2016. Vol. 2016. P. 9340637. doi: 10.1155/2016/9340637. PMID: 28003714; PMCID: PMC5149671.
  40. Al-Dosari D.I., Ahmed M.M., Al-Rejaie S.S., Alhomida A.S., Ola M.S. Flavonoid Naringenin Attenuates Oxidative Stress, Apoptosis and Improves Neurotrophic Effects in the Diabetic Rat. Retina. Nut–rients. 2017. Vol. 9. № 10. P. 1161. doi: 10.3390/nu9101161. PMID: 29064407; PMCID: PMC5691777.
  41. Do M.H., Hur J., Choi J., Kim Y., Park H.Y., Ha S.K. Spatholobus suberectus Ameliorates Diabetes-Induced Renal Damage by Suppressing Advanced Glycation End Products in db/db Mice. Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. № 9. P. 2774. doi: 10.3390/ijms19092774. PMID: 30223524; PMCID: PMC6163801.
  42. He L., Zhou X., Huang N. et al. AMPK Regulation of Glucose, Lipid and Protein Metabolism: Mechanisms and Nutritional Significance. Curr. Protein Pept. Sci. 2017. Vol. 18. № 6. P. 562-570. doi: 10.2174/1389203717666160627071125. PMID: 27356941.
  43. Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Тронько Н.Д. Роль AMPK и mTOR в развитии инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Механизм действия метформина (обзор литературы). Проблеми ендокринної патології. 2016. № 3. С. 77-90.
  44. Тронько Н.Д., Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И. Молекулярные механизмы патогенеза сахарного диабета и его осложнений. К.: Издательский дом «Медкнига», 2018. 264 с.
  45. Li Y., Xu S., Mihaylova M.M. et al. AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and athe–rosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell Metab. 2011. Vol. 13. № 4. P. 376-388. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.009. PMID: 21459323; PMCID: PMC3086578.
  46. Joven J., Espinel E., Rull A. et al. Plant-derived polyphenols regulate expression of miRNA paralogs miR-103/107 and miR-122 and prevent diet-induced fatty liver disease in hyperlipidemic mice. Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1820. № 7. P. 894-9. doi: 10.1016/j.bbagen.2012.03.020. PMID: 22503922.
  47. Miyase T., Sano M., Yoshino K., Nonaka K. Antioxidants from Lespedeza homoloba (II). Phytochemistry. 1999 Sep. 52(2). 311-9. doi: 10.1016/s0031-9422(99)00194-6. PMID: 10513404. 
  48. Lee Y.S., Chang Z., Park S.C., Lim N.R., Kim N.W. Antioxi–dant activity and irritation response of Lespedeza bicolor. J. Toxicol. 2005. Vol. 21. P. 115-119.
  49. Dong X.G., An Z.M., Guo Y., Zhou J.L., Qin T. Effect of triptolide on expression of oxidative carbonyl protein in renal cortex of rats with diabetic nephropathy. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2017. Vol. 37. № 1. P. 25-29. doi: 10.1007/s11596-017-1689-9. PMID: 28224432.
  50. Pieper C.M., Roza A.M., Henderson J.D. Jr, Zhu Y.R., Lai C.S. Spatial distribution and temporal onset of NF-kB activation and inducible nitric oxide synthase within pancreatic islets in the pre-diabetic stage of genetic, diabetic-prone BB rats: attenuation by drug intervention decreases inflammatory cell infiltration and incidence of diabetes. Inflamm. Res. 2004. Vol. 53. № 1. P. 22-30. doi: 10.1007/s00011-003-1223-3. PMID: 15021977.
  51. Пушкарьов В.М., Ковзун О.І., Пушкарьов В.В., Гуда Б.Б., Тронько M.Д. Хронічне запалення і рак. Значення ядерного фактора NF-кB (огляд літератури та власних досліджень). Журнал Національної академії медичних наук України. 2015. T. 21. № 3–4. C. 287-298.
  52. Соколова Л.К., Пушкарьов В.М., Пушкарьов В.В., Тронько Н.Д. Механiзми патогенезу атеросклерозу у хворих на дiабет. Роль NF-кB (огляд лiтератури). Проблеми ендокринної патології. 2017. № 2. С. 64-76. doi: 10.21856/j-PEP. 2017.2.10.
  53. Lee S.J., Hossaine M.D., Park S.C. A potential anti-inflammation activity and depigmentation effect of Lespedeza bico–lor extract and its fractions. Saudi J. Biol. Sci. 2016. Vol. 23. № 1. P. 9-14. doi: 10.1016/j.sjbs.2015.01.016. PMID: 26858533; PMCID: PMC4705262.
  54. Alicic R.Z., Rooney M.T., Tuttle K.R. Diabetic Kidney Di–sease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017. Vol. 12. № 12. P. 2032-2045. doi: 10.2215/CJN.11491116. PMID: 28522654; PMCID: PMC5718284.
  55. Ratliff B.B., Abdulmahdi W., Pawar R., Wolin M.S. Oxidant Mechanisms in Renal Injury and Disease. Antioxid. Redox. Signal. 2016. Vol. 25. № 3. P. 119-46. doi: 10.1089/ars.2016.6665. PMID: 26906267; PMCID: PMC4948213.
  56. Minutoli L., Puzzolo D., Rinaldi M. et al. ROS-Media–ted NLRP3 Inflammasome Activation in Brain, Heart, Kidney, and Testis Ischemia/Reperfusion Injury. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. Vol. 2016. P. 2183026. doi: 10.1155/2016/2183026. PMID: 27127546; PMCID: PMC4835650.
  57. Park J.E., Lee H., Kim S.Y., Lim Y. Lespedeza bicolor Extract Ameliorated Renal Inflammation by Regulation of NLRP3 Inflammasome-Associated Hyperinflammation in Type 2 Diabetic Mice. Antioxidants (Basel). 2020. Vol. 9. № 2. P. 148. doi: 10.3390/antiox9020148. PMID: 32050658; PMCID: PMC7071116.
  58. Song W., Wei L., Du Y., Wang Y., Jiang S. Protective effect of ginsenoside metabolite compound K against diabetic nephropathy by inhibiting NLRP3 inflammasome activation and NF-κB/p38 signaling pathway in high-fat diet/streptozotocin-induced diabetic mice. Int. Immunopharmacol. 2018. Vol. 63. P. 227-238. doi: 10.1016/j.intimp.2018.07.027. PMID: 30107367.
  59. Zheng Z., Zheng F. Immune Cells and Inflammation in Diabetic Nephropathy. J. Diabetes Res. 2016. Vol. 2016. P. 1841690. doi: 10.1155/2016/1841690. PMID: 26824038; PMCID: PMC4707326.
  60. Granata S., Dalla Gassa A., Bellin G., Lupo A., Zaza G. Transcriptomics: A Step behind the Comprehension of the Polygenic Influen–ce on Oxidative Stress, Immune Deregulation, and Mitochondrial Dysfunction in Chronic Kidney Disease. Biomed. Res. Int. 2016. Vol. 2016. P. 9290857. doi: 10.1155/2016/9290857. PMID: 27419142; PMCID: PMC4932167.
  61. Solini A., Menini S., Rossi C. et al. The purinergic 2X7 receptor participates in renal inflammation and injury induced by high-fat diet: possible role of NLRP3 inflammasome activation. J. Pathol. 2013. Vol. 231. № 3. P. 342-53. doi: 10.1002/path.4237. PMID: 23843215.
  62. Kim S.M., Kim Y.G., Kim D.J. et al. Inflammasome-Independent Role of NLRP3 Mediates Mitochondrial Regulation in Renal Injury. Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 2563. doi: 10.3389/fimmu.2018.02563. PMID: 30483252; PMCID: PMC6240646.
  63. Zhou L., Xu D. Y., Sha W.G. et al. High glucose induces renal tubular epithelial injury via Sirt1/NF-kappaB/microR-29/Keap1 signal pathway. J. Transl. Med. 2015. Vol. 13. P. 352. doi: 10.1186/s12967-015-0710-y. PMID: 26552447; PMCID: PMC4640239.
  64. Chou X., Ding F., Zhang X., Ding X., Gao H., Wu Q. Sirtuin-1 ameliorates cadmium-induced endoplasmic reticulum stress and pyroptosis through XBP-1s deacetylation in human renal tubular epithelial cells. Arch. Toxicol. 2019. Vol. 93. № 4. P. 965-986. doi: 10.1007/s00204-019-02415-8. PMID: 30796460.
  65. Cetrullo S., D’Adamo S., Tantini B., Borzi R.M., Flamigni F. mTOR, AMPK, and Sirt1: Key Players in Metabolic Stress Management. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2015. Vol. 25. № 1. P. 59-75. doi: 10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2015012975. PMID: 25955819.
  66. Release Brochure for Kanoka roundhead lespedeza (Lespedeza capitata). USDA-Natural Resources Conservation Service, Manhattan PMC, Manhattan, KS 66502. Published: December 2011.
  67. Rask-Madsen C., King G.L. Vascular complications of dia–betes: mechanisms of injury and protective factors. Cell Metab. 2013 Jan 8. 17(1). 20-33. doi: 10.1016/j.cmet.2012.11.012. PMID: 23312281; PMCID: PMC3546345. 
  68. Zhou P., Tan Y., Hao Z., Xu W., Zhou X., Yu J. Effects of SGLT2 inhibitors on hepatic fibrosis and steatosis: A systematic review and meta-analysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023. Vol. 14. P. 1144838. doi: 10.3389/fendo.2023.1144838. PMID: 36936142; PMCID: PMC10014961.
  69. Левчук Н.І., Ковзун О.І., Пушкарьов В.М., Тронько М.Д. Вплив інгібіторів натрій-залежного котранспортера глюкози 2-го типу на метаболізм ліпідів у хворих на цукровий діабет (огляд літератури). Журнал Національної академії медичних наук України. 2023. Т. 29. № 1–2. С. 5-21. doi: 10.37621/JNAMSU-2023-1-2-1.
  70. Mone P., Varzideh F., Jankauskas S.S. et al. SGLT2 inhibition via empagliflozin improves endothelial function and reduces mitochondrial oxidative stress: insights from frail hypertensive and diabetic patients. Hypertension. 2022. Vol. 79. P. 1633-43.
  71. Nakatsu Y., Kokubo H., Bumdelger B. et al. The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. № 8. P. 1704. doi: 10.3390/ijms18081704. PMID: 28777298; PMCID: PMC5578094.
  72. Nasiri-Ansari N., Nikolopoulou C., Papoutsi K. et al. Empagliflozin Attenuates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in High Fat Diet Fed ApoE(-/-) Mice by Activating Autophagy and Reducing ER Stress and Apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. № 2. P. 818. doi: 10.3390/ijms22020818. PMID: 33467546; PMCID: PMC7829901.
  73. Rahadian A., Fukuda D., Salim H.M. et al. Canagliflozin Prevents Diabetes-Induced Vascular Dysfunction in ApoE-Deficient Mice. J. Atheroscler. Thromb. 2020. Vol. 27. № 11. P. 1141-1151. doi: 10.5551/jat.52100. PMID: 32101837; PMCID: PMC7803832.
  74. Podestà M.A., Sabiu G., Galassi A., Ciceri P., Cozzolino M. SGLT2 Inhibitors in Diabetic and Non-Diabetic Chronic Kidney Di–sease. Biomedicines. 2023. Vol. 11. № 2. P. 279. doi: 10.3390/biome–dicines11020279. PMID: 36830815; PMCID: PMC9953060.
  75. Nishiyama A., Kitada K. Possible renoprotective mechanisms of SGLT2 inhibitors. Front. Med. (Lausanne). 2023. Vol. 10. P. 1115413. doi: 10.3389/fmed.2023.1115413. PMID: 36968844; PMCID: PMC10033659.
  76. Mancini S.J., Boyd D., Katwan O.J. et al. Canagliflozin inhibits interleukin-1β-stimulated cytokine and chemokine secretion in vascular endothelial cells by AMP-activated protein kinase-dependent and -independent mechanisms. Sci. Rep. 2018. Vol. 8. № 1. P. 5276. doi: 10.1038/s41598-018-23420-4. PMID: 29588466; PMCID: PMC5869674.
  77. Li C., Zhang J., Xue M. et al. SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in dia–betic mice heart. Cardiovasc. Diabetol. 2019. Vol. 18. № 1. P. 15. doi: 10.1186/s12933-019-0816-2. PMID: 30710997; PMCID: PMC6359811.

Вернуться к номеру