Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 19, №5, 2023

Вернуться к номеру

Використання левотироксину в лікуванні гіпотиреозу: історична перспектива

Використання левотироксину в лікуванні гіпотиреозу: історична перспектива

Авторы: G.J. Kahaly (1), U. Gottwald-Hostalek (2)
(1) — Department of Medicine I, Johannes Gutenberg University (JGU) Medical Center, Mainz, Germany
(2) — Research and Development, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt, Germany

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Щитоподібна залоза функціонує в складній системі регуляції гомеостазу, де рівень тиреотропіну (ТТГ) впливає на швидкість секреції основних тиреоїдних гормонів тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3). Згубні наслідки нелікованої дисфункції щитоподібної залози були доведені протягом століть. Дійсно, кілька століть тому у джерелах описували зоб і кретинізм — два клінічні наслідки нелікованого явного захворювання щитоподібної залози. Лише в першій половині XIX століття зоб і кретинізм вперше почали асоціювати з йодним статусом; однак ендокринна функція щитоподібної залози не була чітко визначена до початку XX століття. Три головні інновації XX століття, які підтримали використання левотироксину (LT4) як замісної терапії для лікування гіпотиреозу, — це практична методика синтезу LT4, придатного для фармацевтичного використання (кінець 1940-х років), відкриття перетворення LT4 на активний гормон щитоподібної залози, Т3, у периферичних тканинах (1970), а також розробка надійної та чутливої методології аналізу для вимірювання тиреоїдних гормонів у крові (1960 рік і пізніше). Синтетичний LT4, титрований для приведення рівня ТТГ у попередньо визначений «нормальний» референсний діапазон, тепер вважається основою лікування гіпотиреозу й забезпечує адекватне відновлення функції гормонів щитоподібної залози в більшості людей із цим захворюванням. У подальших дослідженнях будуть вивчати нюанси осі «гіпоталамус — гіпофіз — щитоподібна залоза», а також місце Т3 у лікуванні дисфункції щитоподібної залози.

The thyroid operates within a complex system of homeostatic regulation, where the level of thyrotropin (TSH) influences the rate of secretion of the principal thyroid hormones, thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3). The devastating consequences of untreated thyroid dysfunction have been evident for centuries. Indeed, sources from antiquity described goitre and cretinism, two of the clinical sequelae of untreated overt thyroid disease. It was not until the first part of the 19th century that goitre and cretinism were first associated with iodine status; however, the endocrine function of the thyroid was not clearly identified until the early part of the 20th century. Three principal innovations in the 20th century supported the use of levothyroxine (LT4) replacement therapy for the management of hypothyroidism: a practical technique for the synthesis of LT4 suitable to support pharmaceutical use (late 1940s), the discovery that LT4 is converted to the active thyroid hormone, T3, in the peripheral tissues (1970), and the development of robust and sensitive assay methodology for measuring thyroid hormones in the blood (1960 onwards). Synthetic LT4, titrated to bring the level of TSH within a predefined “normal” reference range, is now established as the mainstay of treatment for hypothyroidism, and provides adequate restoration of thyroid hormone function for most people with this condition. Future research will explore further the nuances of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis, and the place, if any, for T3 within the management of thyroid dysfunction.


Ключевые слова

левотироксин; тироксин; гіпотиреоз; щитоподібна залоза; історія медицини

levothyroxine; thyroxine; hypothyroidism; thyroid gland; history of medicine

Вступ. Сучасне лікування гіпотиреозу

Гомеостаз щитоподібної залози підтримується через складну систему зворотних зв’язків [1]. Якщо коротко, секреція тиреотропіну (тиреотропного гормону; ТТГ) гіпофізом стимулює щитоподібну залозу до секреції двох основних гормонів: трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4), причому серед них частка Т4 становить близько 80 %. Ці гормони впливають практично на всі органи і системи організму. Т3 є активним гормоном, а Т4, що синтезується в щитоподібній залозі, перетворюється на Т3 за допомогою дейодиназ у цільових тканинах (рис. 1) [2]. Т3 і Т4 з кровообігом повертаються до системи гіпоталамуса, що регулює секрецію та активність тиреотропін-рилізинг-гормону, який, у свою чергу, впливає на секрецію ТТГ. Отже, загальний вплив щитоподібної залози на організм визначається не лише зворотними зв’язками між щитоподібною залозою та мозком, але й активністю дейодиназ у цільових тканинах [1].
Гіпотиреоз, стан дефіциту тиреоїдних гормонів, діагностується в основному за рівнем циркулюючого сироваткового ТТГ [3–5]. Коли секреція гормонів щитоподібної залози патологічно низька, гіпофіз виділяє більше ТТГ. Важливо відзначити, що ця залежність не є лінійною, і зменшення циркулюючого вільного Т4 вдвічі стимулюватиме збільшення секреції ТТГ у 100 разів [6]. З цієї причини діагноз гіпотиреозу базується головним чином на рівні ТТГ у сироватці крові, а рівні інших тиреоїдних гормонів використовуються для підтвердження діагнозу [3–5]. Рівень сироваткового ТТГ вище від специфічного для аналізу референсного діапазону рівнів ТТГ (зазвичай близько 0,4–4 мМО/л), визначеного в популяції, яка вважається вільною від дисфункції щитоподібної залози, свідчить про наявність гіпотиреозу. Субклінічний гіпотиреоз — це стан, коли сироватковий рівень ТТГ підвищений, але рівні гормонів щитоподібної залози знаходяться в межах норми [7].
Сучасне лікування явного гіпотиреозу базується на замісній гормональній терапії левотироксином (LT4), що є синтетичною формою Т4 [3–5]. Поступове ретельне коригування дози LT4 використовується для повернення ТТГ до нормальних меж, що забезпечує достатнє відновлення функції щитоподібної залози в більшості людей, хворих на гіпотиреоз. Використання Т3 з терапевтичною метою в осіб з гіпотиреозом залишається суперечливим і коротко обговорюється в розділі «Погляд у майбутнє» наприкінці даної статті.
Понад два століття досліджень привели нас до цього. У цій статті подано стислий огляд історії використання LT4 для лікування гіпотиреозу.

Визначення ролі щитоподібної залози

Ранні спостереження
З історичних записів відомо, що клінічні наслідки гіпотиреозу існували завжди. Дефіцит йоду є поширеною причиною недостатньої функції щитоподібної залози [8], що призводить до виникнення зоба. Для гірських регіонів часто характерний низький вміст йоду, оскільки цей елемент з часом вимивається на плоскогір’я. Значна поширеність зоба в гірських районах відзначена в ряді джерел літератури [9–11]. Наприклад, стародавні письмові джерела у Китаї, які сягають аж 1600 року до нашої ери, містять свідчення про зв’язок між споживанням гірської джерельної води та зобом або про спроби збагачувати воду спаленою губкою та морськими водоростями. У Європі зоб посідав важливе місце в римському мистецтві [12] і на деяких картинах епохи Відродження, включно з «Гротескною головою» Леонардо да Вінчі та «Поклонінням пастухів» Моретто да Брешіа [13–15]. Ендемічна природа зоба в деяких регіонах пояснює загальне представлення цього захворювання в стародавньому мистецтві [16]. Зоб також описується в близькосхідних і аюрведичних текстах ранніх століть до нашої ери [17]. Були зроблені спостереження щодо значної поширеності зоба в багатьох інших гірських регіонах [9–11], а в 1966 році в The Lancet з’явився огляд поширеності «дербіширської шиї» (мається на увазі територія, розташована на південному краю Пенінських пагорбів у центральній частині Англії) [18].
Ранні спостереження, у тому числі ті, що стосуються лікування зоба препаратами, отриманими з йодовмісної губки або морських водоростей, не ґрунтувалися на розумінні фізіологічної ролі щитоподібної залози. Цеглинки для нашого розуміння важливості щитоподібної залози для здоров’я та хвороби були закладені в середині та другій половині ХІХ століття. Лікарі почали описувати поодинокі випадки кретинізму, клінічного наслідку нелікованого тяжкого вродженого гіпотиреозу. Наприклад, у 1849 році у звіті про набряки шиї у двох дітей з кретинізмом повідомлялося, що одна дитина була поміщена в «притулок для ідіотів», а інша згадувалася як немовля, і кожна з них мала очевидну серйозну затримку росту [19]. Незабаром обидві дитини померли.
Обмежений прогрес у XIX сторіччі
У 1871 році Dr Fagge описав «спорадичний кретинізм», ендемічний стан у селі на південному заході Англії, який був «аналогічним кретинізму в альпійських країнах і, як і він, часто асоціювався із зобом і глухонімотою» [20]. Заходи, спрямовані на громадське здоров’я, зокрема поліпшення харчування і сприяння зменшенню випадків кровноспоріднених шлюбів, здавалося, вирішили цю ситуацію. Sir William Gull, описуючи погіршення психічного та фізичного стану жінки, у якої розвинувся кретинізм у зрілому віці, у 1874 році навів перші лонгітудні дані щодо клінічних наслідків дефіциту функції щитоподібної залози (Pearce [21]). У 1878 році Dr Ord навів більш детальні дані, коли описав клінічний випадок жінки, психічний стан якої серйозно погіршився протягом семи років через відсутність лікування захворювання щитоподібної залози, що призвело до її смерті [22]. У цей час Dr Ord ввів термін «мікседема» для опису «мукозного набряку», який спостерігався в даної пацієнтки, — термін, який донині асоціюється з дисфункцією щитоподібної залози. Незабаром після цього, у 1885 році, Hirsch описав випадки зоба й кретинізму в Німеччині, які були набагато більш поширеними в гірських районах, ніж у багатих йодом прибережних регіонах [23].
Досі не було реального розуміння зв’язків між зобом, кретинізмом і щитоподібною залозою, незважаючи на результати експериментів на тваринах, якім проводилася тиреоїдектомія (і в одному випадку — повторна трансплантація щитоподібної залози в інші частини тіла) [24, 25]. Така відсутність розуміння не завадила деяким лікарям вирізати зоб, щоб зменшити тиск на шию: один хірург у 1883 році відмовився від виконання тотальної тиреоїдектомії з цією метою, оскільки це призвело до небажаного результату, «спорадичного кретинізму» [26]. Dr Ord обговорював, але значною мірою відхиляв можливий зв’язок між симптомами, які він описав, і можливою дисфункцією щитоподібної залози, зазначивши (посилаючись на роботу Fagge, вище), що «хоча зоб був більш-менш пов’язаний з ендемічним кретинізмом, щитоподібна залоза фактично була відсутня або атрофована при спорадичному кретинізмі, що мав місце в цій країні» [22]. Поняття набутого та вродженого гіпотиреозу будуть зрозумілі лише через багато років.
На шляху до розуміння функції щитоподібної залози
Розуміння ймовірної важливої ролі йоду в патогенезі зоба зростало з 1820–1870 рр., включно з обмеженими дослідженнями застосування препаратів йоду з такою метою [27–29]. Одна з таких спроб у Франції зазнала невдачі спочатку через проблеми з ятрогенним тиреотоксикозом через надмірне лікування, опір з боку медиків і бажання деяких потенційних пацієнтів зберегти свій зоб, що на той час забезпечувало їм звільнення від примусового призову до французької армії [27]. Chatin у Франції в 1851 році вперше опублікував гіпотезу про важливість йоду у випадку зоба, а потім були спостереження Semon (який працював з Ord у Лондоні), що мікседема виникає після тиреоїдектомії [30]. Успішні випробування ін’єкцій екстракту щитоподібної залози вівці людям з мікседемою були проведені з 1890 року [3]. В одному звіті було показано, що пацієнт із прогресуючою формою мікседеми чудово відповів на лікування екстрактом щитоподібної залози овець і прожив ще 28 років до смерті у віці 74 років [31]. У наступному огляді 1893 року 100 випадків пацієнтів з мікседемою та кретинізмом використовувалися такі фрази, як «повна трансформація» і «пацієнт перестав бути пацієнтом», щоб описати надзвичайну ефективність екстракту щитоподібної залози овець для цих пацієнтів [32].
Нарешті не тільки була отримана інформація про виражену асоціацію між мікседемою та дисфункцією щитоподібної залози, але й почався розгляд шляхів її лікування. Проте подальший прогрес вимагав подальших досліджень. Ключовим моментом в історії досліджень щитоподібної залози стало відкриття Baumann у 1895 році «тиройоду» — водовмісної речовини, яка знаходиться в щитоподібній залозі [33]. Це спостереження допомогло об’єднати в послідовну схему попередні спостереження щодо йоду і функції щитоподібної залози, які описані вище. Інші дослідники підтвердили й розширили цей здобуток, визначивши інші йодовмісні речовини в щитоподібній залозі [34] до того, як у 1914 році Kendall виділив Т4 з екстракту щитоподібної залози [35]. Виражені метаболічні ефекти цієї нововиявленої сполуки при введенні тваринам заклали основу для нашого поточного розуміння щитоподібної залози як ендокринної залози.
Запровадження LT4 як стандарту лікування гіпотиреозу
За попередні десятиліття було зроблено багато корисного стосовно необхідності ретельного титрування дози екстракту щитоподібної залози для збереження оптимального балансу між ефективністю та безпекою, принципів, яких ми дотримуємося і сьогодні [36], хоча на початку XX століття прогрес у створенні терапії на основі LT4 був повільним. До 1927 року Т4 не був синтезований de novo (з демонстрацією того, що лівоізомер тироксину дає клінічні ефекти) [37]. LT4, придатний для фармацевтичного використання в комерційних масштабах, було синтезовано лише в 1946 році [38]. Він був синтезований як кислота, що обумовило його низьку біодоступність. Ситуація змінилася на краще в 1949 році завдяки виробництву більш розчинної натрієвої солі [39].
Тим часом екстракти щитоподібної залози використовувалися для лікування мікседеми або гіпотиреозу, при тому що спроби очистити Т4, виділений із щитоподібної залози тварин, призвели до того, що дана речовина була отримана в дуже малій кількості. Наприклад, у 1919 році Kendall виявив, що «до теперішнього часу близько 33 грамів сполуки було виділено з 6550 фунтів свіжого [свинячого] матеріалу щитоподібної залози» (40; NB: 6550 фунтів дорівнює 2,97 тонни). Доступність LT4 фармацевтичного класу з 1940-х років не заважала широкому використанню екстрактів щитоподібної залози тварин, яке переважало аж до другої половини ХХ століття, незважаючи на такі проблеми, як варіабе–льний (чи ні) вміст гормонів щитоподібної залози й обмежений термін зберігання [10, 11].
Відкриття периферичного (незалежно від щитоподібної залози) перетворення Т4 на Т3 у 1970 році [40] (тепер відомо, що це відбувається через сімейство специфічних ферментів дейодинази [41]) допомогло розвіяти занепокоєння лікарів того часу щодо того, що монотерапія LT4 може виснажувати фізіологічні запаси Т3 [10]. Також важливим проривом стала розробка практичних тестів для оцінки функції щитоподібної залози. Тест на загальний Т4 був уперше розроблений у 1960 році, а потім — комерційні тести на ТТГ і Т3 (який був відкритий у 1952 році [42]) у середині 1970-х років. Зараз доступні чутливі й специфічні аналізи для вимірювання Т4 або Т3 (вільного або зв’язаного з білком), ТТГ та інших біомаркерів за допомогою радіоімунологічного аналізу або технології рідинної хроматографії та тандемної мас-спектрометрії (LC-MS/MS) [43]. Зокрема, тести на ТТГ третього покоління тепер достатньо чутливі для виявлення рівнів ТТГ < 0,01 мМО/л для використання в діагностиці субклінічного гіпотиреозу або гіпертиреозу [44]. Доступність точних тестів на гормони щитоподібної залози полегшила діагностику тиреоїдної дисфункції і кероване титрування дози: справді, поява точних тестів для оцінки функції щитоподібної залози виявила, що багато пацієнтів з гіпотиреозом отримували надмірне лікування, що призвело до зниження дози LT4 наполовину або більше [10].
Лікування гіпотиреозу за допомогою LT4 продовжує вдосконалюватися. Регулятори визначають LT4 як препарат з «вузьким терапевтичним індексом», що означає, що навіть невелика зміна експозиції LT4 може призвести до клінічно важливих біологічних наслідків. Це спонукало регуляторів останніми роками встановлювати дедалі суворіші критерії для виробництва таблеток LT4 щодо точності та відтворюваності вмісту в них LT4 і стабільності активного інгредієнта протягом тривалого часу [45–47]. Ця вимога передбачає переробку існуючих таблеток LT4 для відповідності новим стандартам якості [48, 49], які дотримуються більш точного титрування і призначення підтримуючої терапії пацієнтам з гіпотиреозом, які потребують лікування LT4.
У результаті цих розробок LT4 визнаний стандартом лікування гіпотиреозу. Гіпотиреоз є поширеним захворюванням, яке охоплює приблизно 3–11 % місцевого населення. Повідомлялося, що LT4 є другим за популярністю препаратом, який відпускають за рецептом амбулаторним пацієнтам в США, у 2020 році понад 20 мільйонів пацієнтів отримали майже 99 мільйонів рецептів [50].

Дивлячись уперед

Що стосовно заміни Т3?
Комбіноване лікування LT4 і T3 (ліотироніном) для людей з гіпотиреозом було поширеним приблизно до 1970 року, оскільки вважалося, що це очевидний підхід щодо імітації природної функції щитоподібної залози. Відкриття периферичних йодтироніндейодиназ зменшило усвідомлену потребу в цьому підході разом зі спостереженням, що для більшості людей з гіпотиреозом достатньо призначити монотерапію LT4. Крім того, клінічні дослідження, у яких порівнювали комбінації LT4-T3 з монотерапією LT4, продемонстрували різні результати, без явної переваги комбінації. Проте повторна оцінка цих досліджень виявила методологічні недоліки, що включали набір пацієнтів без явного дефіциту Т3 (або поліморфізму дейодинази, який приводить до дефіциту периферичного Т3), відмінності в ступені залишкової функції щитоподібної залози на початковому рівні й відсутність відповідних специфічних інструментів для оцінки дисфункції щитоподібної залози, реєстрації змін симптомів, про які повідомляють пацієнти [51–54]. Крім того, різний період напіввиведення з плазми наявних препаратів Т4 (дні) і Т3 (години) ускладнює їх сумісне застосування один раз на добу (як у випадку монотерапії LT4). Для вирішення цих проблем знадобляться нові та більш відповідним чином розроблені дослідження, в ідеалі з використанням похідного Т3 з довшим періодом напіввиведення [2, 55].
Більшість випадків гіпотиреозу можна адекватно контролювати за допомогою монотерапії LT4, як описано вище. Проте меншість пацієнтів, які отримували лікування LT4, продовжують повідомляти про симптоми, що нагадують гіпотиреоз, незважаючи на контроль ТТГ у межах референсного діапазону [56]. Ретельне обстеження може дати досі невідоме пояснення цих симптомів у більшості, але не в усіх пацієнтів. Варіації активності дейодиназ, частково зумовлені лікуванням LT4, можуть змінити відносну доступність Т4 і Т3 у периферичних тканинах-мішенях, що може лежати в основі стійкості симптомів гіпотиреозу в деяких пацієнтів [57, 58]. Такі спостереження підвищили інтерес до використання комбінацій LT4-T3. Поточні європейські рекомендації підтримують дослідження вищевказаної комбінованої терапії в окремих пацієнтів із симптомами гіпотиреозу, які зберігаються, незважаючи на оптимізоване лікування LT4. Знову ж таки, для кількісної оцінки переваг цього підходу потрібні подальші клінічні дослідження.
Ключові питання дослідження
Вище вже згадувалися два важливі питання для майбутнього дослідження щитоподібної залози. Вони стосуються того, чи призводить генетичний поліморфізм дейодиназ до клінічно вірогідних змін здатності терапії LT4 відновлювати нормальну функцію щитоподібної залози в пацієнта з гіпотиреозом, а також окреме питання про роль (якщо така є) Т3 у лікуванні гіпотиреозу. Зв’язок між дисфункцією щитоподібної залози й супутніми захворюваннями потребує подальшого вивчення: наприклад, низький Т3 є поширеним явищем у пацієнтів із серцевою недостатністю і може сприяти патофізіології цього розладу [59].
Крім того, кожен пацієнт може мати власну унікальну відправну точку для гомеостазу щитоподібної залози, і можливо, що один або більше гормонів щитоподібної залози будуть поза межами свого референсного діапазону без несприятливих наслідків для гомеостазу щитоподібної залози в цієї людини [60]. Однак інші автори поставили під сумнів існування цих відправних точок, і дослідження продовжують давати оптимальне визначення еутиреозу, можливо, за межами використання ТТГ як основного біомаркера [61]. Нарешті, лікування субклінічного гіпотиреозу і ступінь, до якого цей стан пов’язаний із серйозними несприятливими клінічними результатами, є проблемою для постійних досліджень [62]. Це особливо актуально для людей похилого віку з незначним підвищенням ТТГ, яке, швидше за все, є результатом природного процесу, пов’язаного з віком, а не патології щитоподібної залози [63].

Висновки

Згубні наслідки нелікованої дисфункції щитоподібної залози були очевидні протягом століть. Клінічні дослідження, проведені протягом останніх двох століть, спочатку пов’язували зоб і кретинізм із йодним статусом, а пізніше з дисфункцією щитоподібної залози (рис. 2).
Дослідження, датовані першою половиною XX століття, заклали основу для поточного розуміння ролі гормонів щитоподібної залози в підтримці здорового стану та в хворобах, але лише в другій половині XX століття синтетичний LT4 став основою лікування гіпотиреозу. Зараз монотерапія LT4, призначена з метою нормалізації рівня циркулюючого ТТГ, є стандартом лікування гіпотиреозу. Майбутні дослідження, без сумніву, удосконалять лікування захворювань щитоподібної залози.
Найпопулярнішим у світі оригінальним препаратом левотироксину є Еутирокс, який щорічно прий–мають 53 млн пацієнтів у всьому світі. Згідно з вимогами регуляторних органів оновлено допоміжний склад Еутироксу, що забезпечує стабільність і постійність концентрації активної речовини в сироватці крові, тривалий термін зберігання, високу ефективність і безпеку лікування. Оновлений безлактозний Еутирокс (левотироксин) можна рекомендувати хворим із непереносимістю лактози, галактози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Широкий спектр дозування забезпечує індивідуальний підбір потрібної дози Еутироксу залежно від ступеня тяжкості гіпотиреозу та супутньої патології. Сучасна терапія гіпотиреозу ґрунтується на призначенні оновленого левотироксину (Еутирокс).
 
Отримано/Received 15.07.2023
Рецензовано/Revised 02.08.2023
Прийнято до друку/Accepted 15.08.2023
UA-EUTH-PUB-082023-068

Список литературы

  1. Hoermann R., Midgley J.E., Larisch R., Dietrich J.W. Homeostatic control of the thyroid-pituitary axis: Perspectives for diagnosis and treatment. Front. Endocrinol. 2015. 6. 177. doi: 10.3389/fendo.2015.00177.
  2. Hennessey J.V. Therapeutic actions of levothyroxine, in: ‘70 years oflevothyroxine’. Cham, Switzerland: Springer Nature Switzerland AG. Available at: https://link.springer. com/book/10.1007/978-3-030-63277-9 (Accessed September 2022).
  3. Okosieme O., Gilbert J., Abraham P., Boelaert K., Dayan C., Gurnell M. et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British thyroid association executive committee. Clin. Endocrinol. 2016. 84. 799-808. doi: 10.1111/cen.12824.
  4. National Institute for Health and Care Excellence. Clinical knowledge summaries. Hypothyroidism. Last revised in June. 2018. Available at: https://cks.nice.org.uk/hypothyroidism (Accessed March 2019).
  5. Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J., Burman K.D., Cappola A.R., Celi F.S. et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014. 24. 1670751. doi: 10.1089/thy.2014.0028.
  6. Sheehan M.T. Biochemical testing of the thyroid: TSH is the best and, oftentimes, only test needed — a review for primary care. Clin. Med. Res. 2016. 14. 83-92. doi: 10.3121/cmr.2016.1309.
  7. Pearce S.H., Brabant G., Duntas L.H., Monzani F., Pee–ters R.P., Razvi S. et al. 2013 ETA Guideline: management of subcli–nical hypothyroidism. Eur. Thyroid. J. 2013. 2. 215-28. doi: 10.1159/ 000356507.
  8. Chaker L., Razvi S., Bensenor I.M., Azizi F., Pearce E.N., Peeters R.P. Hypothyroidism. Nat. Rev. Dis. Primers. 2022. 8. 30. doi: 10.1038/s41572-022-00357-7.
  9. Lindholm J., Laurberg P. Hypothyroidism and thyroid substitution: historical aspects. J. Thyroid Res. 2011. 2011. 809341. doi: 10.4061/2011/809341.
  10. McAninch E.A., Bianco A.C. The history and future of treatment of hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 2016. 164. 50-6. doi: 10.7326/M15-1799.
  11. Slater S. The discovery of thyroid replacement therapy. part 1: In the beginning. J. R. Soc. Med. 2011. 104. 15-8. doi: 10.1258/jrsm.2010.10k050.
  12. Sterpetti A.V. How the art in Rome represented persona–ges with goitre. Eur. J. Intern. Med. 2016. 32. e28-9. doi: 10.1016/j.ejim.2016.03.023.
  13. Trinca F., Riva M.A. The representation of a goiter by renaissance painter Moretto Dabrescia. J. Endocrinol. Invest. 2019. 42. 1133-4. doi: 10.1007/s40618-019-01023-8.
  14. Sterpetti A.V., Fiori E., De Cesare A. Goiter in the art of renaissance Europe. Am. J. Med. 2016. 129. 892-5. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.04.015.
  15. Vescia F.G., Basso L. Goiters in the Renaissance. Vesalius. 1997. 3. 23-32.
  16. Ferriss J.B. The many reasons why goiter is seen in old pain–tings. Thyroid. 2008. 18. 387-93. doi: 10.1089/thy.2007.0301.
  17. Niazi A.K., Kalra S., Irfan A., Islam A. Thyroidology over the ages. Indian J. Endocrinol. Metab. 2011. 15 (Suppl. 2). S121-6. doi: 10.4103/2230-8210.83347.
  18. Alexander J.L., Astill P.H., Emerson J.W., Evans S.M., Harcus A.W., Holden J.S. et al. Derbyshire Neck. Thyroid abnormalities in the Derbyshire peak district. Lancet. 1966. 2. 959-61. doi: 10.1016/S0140-6736(66)90556-3.
  19. Curling T.B. Two cases of absence of the thyroid body, and symmetrical swellings of fat tissue at the sides of the neck, connec–ted with defective cerebral development. Med. Chir. Trans. 1850. 33. 303-6. doi: 10.1177/095952875003300123.
  20. Fagge C.H. On sporadic cretinism, occurring in England. Med. Chir. Trans. 1871. 54. 55-169. doi: 10.1177/0959528771054 00108.
  21. Pearce J.M. Myxoedema and sir William Withey Gull (1816–1890). J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. 77. 639. doi: 10.1136/jnnp.2005.082198.
  22. Ord W.M. On myxredema, a term proposed to be applied to an essential condition in the “Cretinoid” affection occasionally observed in middle-aged women. Med. Chir. Trans. 1878. 61. 57-78. doi: 10.1177/095952877806100107.
  23. Hirsch A. Handbook of geographical and historical pathology: Vol. II. London: New Sydenham Society, 1885.
  24. Horsley V. On the function of the thyroid gland. Proc. R. Soc. Lond. 1885. 38. 5-7. doi: 10.1098/rspl.1884.0054.
  25. Schiff M. Resume d’une nouvelle serie d’experiences sur les effets de l’ablation des corps thyroides. In: Revue médicale de la suisse romande (Geneve: Imprimerie Charles Schuchardt). Vol. 4. 1884. P. 425-45.
  26. Kocher T. Ueber kropf exstirpation und ihre folgen. Archiv Klinische Chirurgie. 1883. 29. 254-335.
  27. Zimmermann M.B. Research on iodine deficiency and goiter in the 19th and early 20th centuries. J. Nutr. 2008. 138. 2060-3. doi: 10.1093/jn/138.11.2060.
  28. Coindet J.F. Nouvelles recherches sur les effets de l’iode et sur les precautions a suivre dans le traitement du goitre par ce nouveau remede. Ann. Chim. Phys. 1821. 16 (Ser. 2). 345-56.
  29. Chatin A. Recherches sur l’iode des eaux douces) de la pre–sence de ce corps dans les plantes at les animaux terrestes. In: Comptes rendus hebdomadaires des seances de l’Academie des sciences (Paris: Gauthier-Villars). Vol. 31. 1851. P. 280-3.
  30. Doyle L. Myxoedema: Some early reports and contributions by British authors, 1873-1898. J. R. Soc. Med. 1991. 84. 103-6. doi: 10.1177/014107689108400216.
  31. Murray G.R. The life-history of the first case of myxoedema treated by thyroid extract. Br. Med. J. 1920. 3089. 359-60. doi: 10.1136/bmj.1.3089.359.
  32. Beadles C.F. The treatment of myxredema and cretinism, being a review of the treatment of these diseases with the thyroid gland, with a table of 100 published cases. J. Ment. Sci. 1893. 39. 509-36. doi: 10.1192/bjp.39.167.509.
  33. Baumann E. Ueber das normale vorkommen von jod im thierkorper. Hoppe-Seyler’s Z fur Physiologische Chemie. 1895. 21. 319-30. doi: 10.1515/bchm2.1896.21.4.3191.
  34. Ahmed A.M., Ahmed N.H. History of disorders of thyroid dysfunction. East Mediterr Health J. 2005. 11. 459-69. doi: 10.26719/2005.11.3.459.
  35. Kendall E.C. The isolation in crystalline form of the compound containing iodin, which occurs in the thyroid: Its chemical nature and physiologic activity. J. Am. Med. Ass. 1915. 64. 2042-3. doi: 10.1001/jama.1915.02570510018005.
  36. Bramwell B. The thyroid treatment of myxoedema and sporadic cretinism, with notes of twenty-three cases of myxoedema and five cases of sporadic cretinism, treated by thyroid extract. Edinburgh Hosp. Rep. 1895. 3. 116-249.
  37. Harington C.R., Barger G. Chemistry of thyroxine. III: Constitution and synthesis of thyroxine. Biochem. J. 1927. 21. 169-83. doi: 10.1042/bj0210169.
  38. Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks J., Hems B.A. The synthesis of thyroxine and related substances. Part V. A synthesis of l-thyro–xine from l-tyrosine. J. Chem. Soc. 1949. 3424-38.
  39. Mateo R.C.I., Hennessey J.V. Thyroxine and treatment of hypothyroidism: seven decades of experience. Endocrine. 2019. 66. 10-7. doi: 10.1007/s12020-019-02006-8.
  40. Braverman L.E., Ingbar S.H., Sterling K. Conversion of thyroxine (T4) to triiodothyronine (T3) in 42 athyreotic human subjects. J. Clin. Invest. 1970. 49. 855-64. doi: 10.1172/JCI106304.
  41. Steegborn C., Schweizer U. Structure and mechanism of iodo–thyronine deiodinases — what we know, what we don’t know, and what would be nice to know. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2020. 128. 375-8. doi: 10.1055/a-1022-9916.
  42. Tata J.R. Rosalind Pitt-rivers and the discovery of T3. Trends. Biochem. Sci. 1990. 15. 282-4. doi: 10.1016/0968-0004(90)90055-g.
  43. Spencer C.A. Assay of thyroid hormones and related substan–ces. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279113/ (Accessed March 2020).
  44. Kuy J.M. The evolution of thyroid function tests. J. Endocrinol. Metab. Diabetes. S. Afr. 2015. 20. 11-6. doi: 10.1080/16089677. 2015.1056468.
  45. Medicines and health regulatory authority. levothyroxine tablet products: a review ofclinical & quality considerations. 2013. Available at: http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20141205150130/http:/www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/drugsafetymessage/con222566.pdf (Accessed September 2018).
  46. Agence francaise de secrurite sanitaire des produits de sante, in: Commission nationale de pharmacovigilance. compte re–ndu de la reunion du mardi. 2012. Available at: https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4e4d2a70e5dddfb150fe87360d6b13dd.pdf (Accessed September 2012).
  47. The united states pharmacopeial convention 2009 current USP monograph of levothyroxine sodium tablets (published in revision bulletin, official February 1, 2010). Available at: https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/levothyroxineSodiumTablets.pdf (Accessed September 2010).
  48. Gottwald-Hostalek U., Uhl W., Wolna P., Kahaly G.J. New levothyroxine formulation meeting 95-105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmacokinetic trials. Curr. Med. Res. Opin. 2017. 33. 169-74. doi: 10.1186/s12902-019-0365-4.
  49. Lipp H.P., Hostalek U. A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards. Curr. Med. Res. Opin. 2019. 35.147-50. doi: 10.1159/000339444.
  50. Clin. Calc. Drug. Stats. Database. Available at: https://clincalc.com/DrugStats/Default.aspx (Accessed September 2022).
  51. Hennessey J.V., Espaillat R. Current evidence for the treatment of hypothyroidism with levothyroxine/levotriiodothyronine combination therapy versus levothyroxine monotherapy. Int. J. Clin. Pract. 2018. 72. e13062. doi: 10.1080/03007995.2021.1984219.
  52. Midgley J.E.M., Toft A.D., Larisch R., Dietrich J.W., Hoermann R. Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism. B.M.C. Endocr. Disord. 2019. 19. 37. doi: 10.1530/EC-20-0205.
  53. Wiersinga W.M., Duntas L., Fadeyev V., Nygaard B., Vanderpump M.P. 2012. E.T.A. Guidelines: The use of l-T4 + l-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur. Thyroid. J. 2012. 1. 55-71. doi: 10.1159/000339444.
  54. DiStefano J. 3rd, Jonklaas J. Predicting optimal combination LT4 + LT3 therapy for hypothyroidism based on residual thyroid function. Front. Endocrinol. 2019. 10. 746. doi: 10.3389/fendo.2019.00746.
  55. Gottwald-Hostalek U., Kahaly G.J. Triiodothyronine alongside levothyroxine in the management of hypothyroidism? Curr. Med. Res. Opin. 2021. 37. 2099-106. doi: 10.1530/EJE-12-0627.
  56. Razvi S., Mrabeti S., Luster M. Managing symptoms in hypothyroid patients on adequate levothyroxine: a narrative review. Endocr. Connect. 2020. 9. R241-50. doi: 10.1210/jc.2003-031641.
  57. Bianco A.C. Cracking the code for thyroid hormone signaling. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2013. 124. 26-35.
  58. Peeters R.P., Visser T.J. Metabolism ofthyroid hormone. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285545 (Accessed February 2020).
  59. Biondi B. Mechanisms in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction. Eur. J. Endocrinol. 2012. 167. 609-18. doi: 10.1210/jc.2003-031641.
  60. Hansen P.S., Brix T.H., Sorensen T.I., Kyvik K.O., Hegedus L. Major genetic influence on the regulation of the pituitary-thyroid axis: a study of healthy Danish twins. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. 89. 1181-87. doi: 10.1210/jc.2003-031641.
  61. Fitzgerald S.P., Falhammar H. Redefinition of successful treatment of patients with hypothyroidism. Is TSH the best biomarker of euthyroidism? Front. Endocrinol. 2022. 13. 920854. doi: 10.1136/bmj.l2006.
  62. Bekkering G., Agoritsas T., Lytvyn L., Heen A.F., Feller M., Moutzouri E. et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ. 2019. 365. l2006. doi: 10.1016/S0021-9258(18)87324-0.
  63. Calsolaro V., Niccolai F., Pasqualetti G., Calabrese A.M., Polini A., Okoye C. et al. Overt and subclinical hypothyroidism in the elderly: When to treat? Front. Endocrinol. 2019. 10. 177. doi: 10.1055/a-1022-9916.

Вернуться к номеру