Международный эндокринологический журнал Том 20, №4, 2024

Ефективність застосування комбінації фіксованих доз метформіну й глімепіриду у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Авторы: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Доведено, що монотерапія цукрового діабету 2-го типу (ЦД2) ефективна лише упродовж обмеженого часу. При цьому важливою складовою успішного менеджменту ЦД2 залишається раціональність комбінацій лікарських засобів. У цьому контексті, з огляду на складний багатофакторний патогенез ЦД2, оптимальним є вплив на різні механізми виникнення гіперглікемії. Використання глімепіриду в терапії ЦД2 порівняно з іншими препаратами сульфонілсечовини значно менше стимулює підшлункову залозу, зберігаючи тим самим її ресурс, і не призводить до гіперінсулінемії, а також забезпечує найбільш високий профіль безпеки при найменшому стимулюючому впливі на секрецію інсуліну. Мета дослідження: визначення ефективності й безпеки комбінації метформіну й глімепіриду в умовах застосування в повсякденній клінічній практиці в пацієнтів з ЦД2 з рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c) 8,0–9,0 %. Матеріали та методи. Під спостереженням перебувало 57 хворих на ЦД2. У дослідження було включено 19 чоловіків (середній вік 51,9 ± 6,9 року) і 38 жінок (середній вік 53,9 ± 6,1 року) з ЦД2. Середня тривалість ЦД2 становила 6,3 ± 2,3 року. Пацієнти мали середній ІМТ 30,8 ± 1,2 кг/м2 на момент включення в дослідження. Хворим було призначено фіксовану комбінацію метформіну і глімепіриду (препарат Дуглимакс® 2/500) упродовж 3 місяців 1 або 2 рази на добу. Аналіз ефективності лікування проводили щомісяця й наприкінці лікування. Результати. Середній рівень HbA1c у 57 хворих на ЦД2 становив 8,42 ± 0,19 %, глюкози плазми натще — 10,21 ± 1,02 ммоль/л. Через 3 місяці після початку комбінованого лікування рівень HbA1c вірогідно знизився до 7,25 ± 0,16 % (p < 0,05). Середнє зниження HbA1c після переведення на додаткову терапію метформіном з глімепіридом становило 1,17 ± 0,14 %. Частка пацієнтів, які досягнули рівня HbA1c < 7,5 %, становила через 3 місяці 56,1 % (p < 0,05). Ефективність призначення фіксованої комбінації метформіну й глімепіриду підтверджується і високою часткою пацієнтів, які досягнули показника HbA1c < 7,0 %, — 24,5 % (p < 0,05). Жодного випадку гіпоглікемії чи інших небажаних явищ упродовж усього періоду дослідження зареєстровано не було. Висновки. Терапія фіксованими дозами метформіну й глімепіриду демонструє високу ефективність та безпеку та підвищує прихильність пацієнтів до лікування. Застосування комбінації фіксованих доз метформіну та глімепіриду (Дуглимакс®) вірогідно поліпшує стан вуглеводного обміну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Така терапія є безпечною завдяки низькому ризику розвитку гіпоглікемічних станів, відсутності побічних ефектів та негативного впливу на масу тіла.

Background. Monotherapy for type 2 diabetes (T2DM) is effective only for a limited time. At the same time, the rationality of drug combinations remains an important component of successful management of T2DM. In this context, given the complex multifactorial pathogenesis of T2DM, it is optimal to influence various mechanisms of hyperglycemia. Compared to other sulfonylurea drugs, the use of glimepiride in the treatment of T2DM stimulates the pancreas significantly less, thus preserving its resource, does not lead to hyperinsulinemia, and also provides the highest safety profile with the least stimulating effect on insulin secretion. The purpose of the study was to determine the effectiveness and safety of the combination of metformin and glimepiride when using in everyday clinical practice for patients with type 2 diabetes with a level of glycated hemoglobin (HbA1c) of 8.0–9.0 %. Materials and methods. Fifty-seven patients with T2DM were included in the study, 19 men (mean age 51.9 ± 6.9 years) and 38 women (mean age 53.9 ± 6.1 years). The average duration of T2DM was 6.3 ± 2.3 years. Patients had an average body mass index of 30.8 ± 1.2 kg/m2 at the time of inclusion in the study. Participants were prescribed a fixed combination of metformin and glimepiride (Duglimax® 2/500) for three months 1 or 2 times a day. Analysis of treatment effectiveness was performed monthly and at the end of treatment. Results. The average level of HbA1c in 57 patients with T2DM was 8.42 ± 0.19 %, fasting plasma glucose was 10.21 ± 1.02 mmol/l. Three months after the start of combined treatment, the HbA1c level significantly decreased to 7.25 ± 0.16 % (p < 0.05). The average reduction in HbA1c after switching to additional metformin and glimepiride therapy was 1.17 ± 0.14 %. The proportion of patients who achieved the level of HbA1c < 7.5 % was 56.1 % after 3 months (p < 0.05). The effectiveness of prescribing a fixed combination of metformin and glimepiride is also confirmed by the high percentage of patients who achieved HbA1c < 7.0 % (24.5 %; p < 0.05). Not a single case of hypoglycemia or other adverse events was registered during the entire study period. Conclusions. Therapy with fixed doses of metformin and glimepiride demonstrates high efficacy and safety and increases patient adherence to treatment. The use of a fixed-dose combination of metformin and glimepiride (Duglimax®) reliably improves the state of carbohydrate metabolism in patients with type 2 diabetes. Such therapy is safe due to the low risk of developing hypoglycemic conditions, the absence of side effects and a negative impact on body weight.

Ключевые слова

цукровий діабет 2-го типу; лікування; метформін; глімепірид

type 2 diabetes; treatment; metformin; glimepiride

Вступ

Цукровий діабет 2-го типу (ЦД2) — одне з найпоширеніших хронічних захворювань, що призводить до зниження тривалості та якості життя [1]. Оскільки початкові порушення вуглеводного обміну часто перебігають безсимптомно, при виявленні ЦД2 багато пацієнтів вже мають мікро- та макросудинні ускладнення. При ЦД2 чітко визначено цільові рівні глікемії, досягнення яких приводить до зниження частоти пізніх ускладнень [2]. Лікування із застосуванням лікарських засобів з високим антигіперглікемічним ефектом, мінімальним числом побічних явищ, а також зручних при постійному використанні, є оптимальною тактикою, що приводить до поліпшення контролю над ЦД [3].

Згідно з чинними міжнародними настановами, індивідуальний підхід до хворого та, відповідно, визначення індивідуального цільового рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) мають стати основою вибору стратегії цукрознижувальної терапії [4, 5].

Доведено, що монотерапія цукрового діабету 2-го типу ефективна лише упродовж обмеженого часу [6]. При цьому важливою складовою успішного менеджменту ЦД2 залишається раціональність комбінацій лікарських засобів [7]. У цьому контексті, з огляду на складний багатофакторний патогенез ЦД2, оптимальним є вплив на різні механізми виникнення гіперглікемії [8].

Мета дослідження: визначення ефективності й безпеки комбінації метформіну й глімепіриду в умовах застосування в повсякденній клінічній практиці в пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу і рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c) 8,0–9,0 %.

Додатковими завданнями дослідження були визначення відсотка пацієнтів, які досягнули рівня HbA1c менше від 7,5 %, оцінка зміни глікемії натще (глюкоза в плазмі натще, ГПН) і постпрандіальної глікемії, індексу маси тіла (ІМТ), частоти підтверджених епізодів тяжкої гіпоглікемії на тлі комбінованої терапії метформіном і глімепіридом. Крім того, оцінювалися небажані явища й побічні ефекти через 3 місяці лікування.

Матеріали та методи

У клініці Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України під спостереженням перебувало 57 хворих на ЦД2. У дослідження було включено 19 чоловіків (середній вік 51,9 ± 6,9 року) і 38 жінок (середній вік 53,9 ± 6,1 року) з ЦД2. Середня тривалість ЦД2 становила 6,3 ± 2,3 року. Пацієнти мали середній ІМТ 30,8 ± 1,2 кг/м2 на момент включення в дослідження. Маса тіла у чоловіків становила 94,2 ± 9,4 кг, у жінок — 87,1 ± 7,9 кг. Середня окружність талії (ОТ) у чоловіків дорівнювала 104,8 ± 13,3 см, у жінок — 102,1 ± 12,8 см. Хворі не досягнули стану компенсації ЦД2 (HbA1c перевищував 8,5 %) на тлі монотерапії метформіном у максимальних дозах упродовж не менше ніж 3 попередні місяці.

Усі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у дослідженні.

Пацієнтам було призначено приймати фіксовану комбінацію метформіну і глімепіриду (препарат Дуглимакс® 2/500) упродовж 3 місяців 1 або 2 рази на добу. Аналіз ефективності лікування проводили щомісяця й наприкінці лікування. Оцінювали ступінь компенсації вуглеводного обміну, наявність і вираженість органних і системних порушень, що впливають на якість життя хворих. Оскільки програма була спостережною, усі використані статистичні методи мали описовий характер і використовувалися для завдань дослідження. Обробку отриманих даних проводили за допомогою пакета програм Statistica (версія 6.0) і Excel. Дані наведені у вигляді середніх арифметичних значень і стандартного відхилення. Якісні показники подані у вигляді абсолютного числа спостережень і відсотка від загального числа хворих. Заздалегідь жодних статистичних гіпотез не було визначено, щоб обмежити ризик хибнопозитивних результатів унаслідок можливої високої мінливості й різноманітності отриманих даних. Критичний рівень значущості (p) при перевірці статистичних гіпотез приймався за 0,05.

Результати

Середній рівень HbA1c у 57 хворих на ЦД2 становив 8,42 ± 0,19 %, глюкози плазми натще — 10,21 ± 1,02 ммоль/л. Показник HbA1c ретроспективно свідчив про відсутність компенсації вуглеводного обміну в обстежених осіб впродовж останніх 90 днів.

Через 3 місяці після початку комбінованого лікування рівень HbA1c вірогідно знизився до 7,25 ± 0,16 % (p < 0,05). Середнє зниження HbA1c після переведення на додаткову терапію метформіном з глімепіридом становило 1,17 ± 0,14 % (рис. 1).

Частка пацієнтів, які досягнули рівня HbA1c < 7,5 %, становила через 3 місяці 56,1 % (p < 0,05). Ефективність призначення фіксованої комбінації метформіну й глімепіриду підтверджується і високою часткою пацієнтів, які досягнули показника HbA1c < 7,0 %, — 24,5 % (p < 0,05).

Застосування комбінованої терапії метформіном і глімепіридом не впливало на динаміку показників ІМТ і ОТ. До моменту закінчення дослідження спостерігалася лише тенденція до зменшення показника ІМТ до 30,2 ± 0,8 кг/м2 (на 0,59 ± 0,09 кг/м2, або –1,34 ± 0,16 % від початкового).

Рівень ГПН знизився в середньому до 7,28 ± ± 0,96 ммоль/л через 3 місяці. Середнє зниження досягнуло 2,93 ± 0,98 ммоль/л, що у відносному вираженні становило –29,3 ± 4,7 % від початкового значення (рис. 2).

Жодного випадку гіпоглікемії чи інших небажаних явищ упродовж усього періоду дослідження зареєстровано не було.

Обговорення

Механізми дії цукрознижувальних препаратів відрізняються, але загалом спрямовані на усунення трьох основних метаболічних порушень, що призводять до гіперглікемії при ЦД2: порушення секреції інсуліну підшлунковою залозою, периферичної інсулінорезистентності та надлишкової продукції глюкози печінкою [9].

Першим етапом менеджменту ЦД2 залишається модифікація способу життя, що обумовлено впливом позитивних ефектів зниження маси тіла та збільшення фізичної активності на метаболізм. Однак лише невеликій кількості пацієнтів вдається підтримувати нормоглікемію шляхом немедикаментозних втручань. Тому одночасно із зміною способу життя рекомендується терапія метформіном, дія якого спрямована на основні причини виникнення ЦД2 — інсулінорезистентність та гіперпродукцію глюкози печінкою [10]. При неефективності цього кроку, що проявляється збереженням протягом 6 місяців нецільового рівня HbA1c, рекомендовано перехід до наступного етапу — посилення медикаментозної терапії [11].

При цьому вибір препарату визначається рівнем HbA1c, а також враховуються особливості перебігу ЦД2, супутня патологія, вік, тривалість захворювання. Усе це разом формує індивідуальні цільові показники глікемії. Доведено, що серцево-судинні ускладнення частіше трапляються серед пацієнтів з інтенсифікованим зниженням рівня глікемії та частими гіпоглікемічними епізодами (особливо тяжкими гіпоглікеміями) [12]. Пріоритет у цій клінічній ситуації надають засобам із мінімальним ризиком розвитку гіпоглікемій.

При рівні HbA1c 7,6–9,0 % вже в дебюті слід одразу розпочинати лікування з комбінованої терапії. Препарати похідних сульфонілсечовини (ПСС), як і метформін, мають більше ніж піввіковий клінічний досвід використання. Механізм дії максимально реалізується лише за збереженої функції інсулярного апарату підшлункової залози та обумовлений зв’язуванням ПСС зі специфічними рецепторами плазматичної мембрани β-клітин, інтегрованих у структуру АТФ-залежних калієвих каналів плазматичних мембран. Серед ПСС перевагу має глімепірид, який відрізняється вищою швидкістю асоціації та дисоціації з рецептором β-клітин (у 2,5–3,0 та у 8–9 разів вище відповідно), ніж інші препарати цієї групи [13]. Цим пояснюється найкраще зниження постпрандіальної глікемії та менший ризик виникнення гіпоглікемічних станів. Крім того, глімепірид запобігає швидкому виснаженню інсулярного апарату підшлункової залози [14].

У проведеному нами дослідженні були вивчені результати застосування фіксованої комбінації метформіну та глімепіриду у пацієнтів із ЦД2, які не досягли цільових показників вуглеводного обміну на тлі монотерапії метформіном. Дослідження продемонструвало, що застосування препарату Дуглимакс® призводить до вірогідного поліпшення показників HbA1c, ГПН. Слід відзначити, що така терапія не справляє негативного впливу на масу тіла (у частини хворих спостерігалося зниження ІМТ та ОТ).

Проведене дослідження наочно продемонструвало низький ризик виникнення гіпоглікемії на тлі прийому метформіну та глімепіриду, що свідчить про високу безпеку застосування цієї комбінації для пацієнтів із ЦД2.

Зростаюча кількість досліджень показує, що порівняно з монотерапією комбінована терапія може надати значні клінічні переваги, одночасно контролюючи рівень глюкози в крові, масу тіла та артеріальний тиск, а також затримуючи прогресування діабетичних ускладнень [11]. Загалом комбінована терапія відіграє ключову роль у лікуванні ЦД2 [12]. Інтеграція ефективності метформіну й глімепіриду дозволяє більш комплексно та ефективно контролювати рівень глюкози в крові без збільшення ризику гіпоглікемії чи інших серйозних побічних явищ. При цьому конкретна схема лікування повинна бути адаптованою до конкретного пацієнта.

Отримані нами результати відповідають показникам інших досліджень. Ефективність комбінації глімепіриду та метформіну була доведена у дослідженні [15] за участю пацієнтів із ЦД2 без адекватного контролю на тлі монотерапії метформіном. Дванадцятитижнева терапія продемонструвала ефективність комбінації щодо зниження рівнів HbA1c.

Перевага застосування комбінації фіксованих доз над прийомом комбінації препаратів в індивідуально підібраних дозах також полягає у підвищенні прихильності пацієнтів до терапії, що було підтверджено у ретроспективному дослідженні [16].

Результати проведеного нами дослідження щодо важливості раннього досягнення цільового глікемічного контролю наголошують, що при ЦД2 максимальні переваги для пацієнтів забезпечує саме поєднання підходів: забезпечення органопротекції цукрознижувальними препаратами з доведеними властивостями впливати на результати та прогноз, а також досягнення адекватного глікемічного контролю на всьому протязі захворювання (тривалість якого часто вимірюється вже кількома десятиліттями), з неминучою необхідністю як долати клінічну інерцію, так і враховувати індивідуальні характеристики конкретного пацієнта при їх динамічних змінах.

Висновки

Терапія фіксованими дозами метформіну й глімепіриду демонструє високу ефективність і безпеку та підвищує прихильність пацієнтів до лікування. Застосування комбінації фіксованих доз метформіну та глімепіриду (Дуглимакс®) вірогідно поліпшує стан вуглеводного обміну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Така терапія є безпечною завдяки низькому ризику розвитку гіпоглікемічних станів, відсутності побічних ефектів та негативного впливу на масу тіла.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 03.05.2024

Рецензовано/Revised 09.06.2024

Прийнято до друку/Accepted 16.06.2024

Список литературы

Weiss T, Iglay K, Gulati T, Rajpathak S, Yang L, Blonde L. Secondary metformin monotherapy failure in individuals with type 2 diabetes mellitus. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021 Jun;9(1):e002127. doi: 10.1136/bmjdrc-2021-002127. PMID: 34167954; PMCID: PMC8230991.
American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S158-S178. doi: 10.2337/dc24-S009. Erratum in: Diabetes Care. 2024 May 02. PMID: 38078590; PMCID: PMC10725810.
Yu J, Lee SH, Kim MK. Recent Updates to Clinical Practice Guidelines for Diabetes Mellitus. Endocrinol Metab (Seoul). 2022 Feb;37(1):26-37. doi: 10.3803/EnM.2022.105. Epub 2022 Feb 28. PMID: 35255599; PMCID: PMC8901964.
Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, Antunes MJ, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043-4140. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192. Erratum in: Eur Heart J. 2023 Dec 21;44(48):5060. Erratum in: Eur Heart J. 2024 Feb 16;45(7):518. PMID: 37622663.
Fernandes G, Sawhney B, Hannachi H, Liu J, Wang T, Fu AZ, et al. Distance to glycemic goal at the time of treatment intensification in patients with type 2 diabetes mellitus failing metformin monotherapy in the United States. Curr Med Res Opin. 2020 May;36(5):741-748. doi: 10.1080/03007995.2020.1722623. Epub 2020 Feb 5. PMID: 31990206.
Xie X, Wu C, Hao Y, Wang T, Yang Y, Cai P, et al. Benefits and risks of drug combination therapy for diabetes mellitus and its complications: a comprehensive review. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Dec 19;14:1301093. doi: 10.3389/fendo.2023.1301093. PMID: 38179301; PMCID: PMC10766371.
Karki N, Kandel K, Shah K, Prasad P, Khanal J. Combination Therapy in Diabetes Mellitus Patients Attending Outpatient Department in a Tertiary Care Centre: A Descriptive Cross-sectional Study. JNMA J Nepal Med Assoc. 2022 Dec 1;60(256):1016-1020. doi: 10.31729/jnma.7642. PMID: 36705114; PMCID: PMC9795118.
Piya MK, Hocking S. Challenges in achieving racial and ethnic health equity in type 2 diabetes: access to newer medications. Lancet Reg Health Am. 2024 May 23;34:100784. doi: 10.1016/j.lana.2024.100784. PMID: 38817955; PMCID: PMC11137501.
Samson SL, Vellanki P, Blonde L, Christofides EA, Galindo RJ, Hirsch IB, et al. American Association of Clinical Endocrinology Consensus Statement: Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm — 2023 Update. Endocr Pract. 2023 May;29(5):305-340. doi: 10.1016/j.eprac.2023.02.001. PMID: 37150579.
Borse SP, Chhipa AS, Sharma V, Singh DP, Nivsarkar M. Management of Type 2 Diabetes: Current Strategies, Unfocussed Aspects, Challenges, and Alternatives. Med Princ Pract. 2021;30(2):109-121. doi: 10.1159/000511002. Epub 2020 Aug 20. PMID: 32818934; PMCID: PMC8114074.
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022 Nov 1;45(11):2753-2786. doi: 10.2337/dci22-0034. PMID: 36148880; PMCID: PMC10008140.
Olomu A, Kelly-Blake K, Hart-Davidson W, Gardiner J, Luo Z, Heisler M, et al. Improving diabetic patients' adherence to treatment and prevention of cardiovascular disease (Office Guidelines Applied to Practice-IMPACT Study) — a cluster randomized controlled effectiveness trial. Trials. 2022 Aug 15;23(1):659. doi: 10.1186/s13063-022-06581-6. PMID: 35971135; PMCID: PMC9376908.
Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Personalized approach for type 2 diabetes pharmacotherapy: where are we and where do we need to be? Expert Opin Pharmacother. 2021 Nov;22(16):2113-2125. doi: 10.1080/14656566.2021.1967319. Epub 2021 Aug 26. PMID: 34435523.
Cai X, Gao X, Yang W, Han X, Ji L. Efficacy and Safety of Initial Combination Therapy in Treatment-Naïve Type 2 Diabetes Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Diabetes Ther. 2018 Oct;9(5):1995-2014. doi: 10.1007/s13300-018-0493-2. Epub 2018 Aug 28. PMID: 30155646; PMCID: PMC6167297.
Hwang YC, Kang M, Ahn CW, Park JS, Baik SH, Chung DJ, et al. Efficacy and safety of glimepiride/metformin sustained release once daily vs. glimepiride/metformin twice daily in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2013 Mar;67(3):236-43. doi: 10.1111/ijcp.12071. Epub 2013 Jan 22. PMID: 23336668.
Melikian C, White TJ, Vanderplas A, et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: A comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clinical Therapeutics. 2002;24(3):460-467. https://doi.org/10.1016/S0149-2918(02)85047-0.