Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

Вступ

Актуальність проблеми ожиріння в дитячому й підлітковому віці обумовлена насамперед несприятливими обмінними порушеннями, що є основою для виникнення й прогресування патологічних змін у всіх органах і системах.

Ожиріння є досить частою патологією, і, як показали дослідження, проведені в різних країнах, від 3,8 до 20 % дітей страждають від надлишкової маси тіла. У структурі хвороб ендокринної системи серед дітей та підлітків України ожиріння становить 11,1 %. Щорічно ожиріння фіксується у 18–20 тисяч хворих віком від 0 до 17 років. Так, у 2007 р. цей показник становив 23 325 нових випадків (2,73 на 1000 населення відповідного віку). Захворюваність на ожиріння та його поширеність серед дитячого населення постійно зростають, а серед підлітків за останні 7 років ці показники виросли майже вдвічі [1].

Одночасно з поширенням ожиріння зростає кількість асоційованих із ним соматичних захворювань, до яких належать: цукровий діабет (ЦД) 2-го типу, артеріальна гіпертензія (АГ), серцево-судинні захворювання (ССЗ) та ін., що призводять до зниження якості життя в підлітковому та дорослому віці [2, 3].

В останні роки в медичній літературі частіше застосовується термін «метаболічний синдром», або «синдром X», запропонований G. Reaven у 1988 р. Основними складовими цього синдрому вважали 4 компоненти: вісцеральний тип ожиріння, ЦД 2-го типу, АГ і дисліпідемію. На сьогодні цей перелік розширений і включає: абдомінально-вісцеральне ожиріння, інсулінорезистентність (ІР) і гіперінсулінемію, порушення толерантності до глюкози (ПТГ)/ЦД 2-го типу, дисліпідемію, гіперурикемію, гіперандрогенію, порушення в системі гемостазу [4, 5].

На фоні ожиріння, насамперед вісцерального, у багатьох випадках уже в дитячому віці розвиваються ІР і компенсаторна гіперінсулінемія, що тривалий час можуть бути  єдиними проявами метаболічного синдрому [6, 7]. Високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань на фоні ожиріння вимагає боротися з метаболічними порушеннями на стадії надмірної маси тіла [8]. Саме в дитячому віці починаються зміни з боку серцево-судинної системи, які в подальшому викликають серйозні ССЗ у дорослому віці [4, 8]. ІР і компенсаторна гіперінсулінемія є основою патогенезу метаболічного синдрому і самостійними факторами ризику ССЗ, призводячи до розвитку дисліпідемії [9, 10]. У свою чергу, покращення чутливості периферичних тканин до інсуліну, зниження системної гіперінсулінемії у хворих з абдомінально-вісцеральним ожирінням може запобігти прогресуванню метаболічних порушень, їх клінічній маніфестації.

Головним у лікуванні таких порушень є покращення чутливості периферичних тканин до інсуліну й зниження гіперінсулінемії.

У зв’язку з цим інтерес становить застосування в комплексі терапевтичних заходів на фоні немедикаментозного лікування препарату метформін із групи бігуанідів, основними механізмами дії якого є зниження глюконеогенезу, стимуляція глікогенезу, підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну, збільшення швидкості надходження глюкози в тканини [10]. Препарат широко застосовують для лікування хворих на ЦД 2-го типу й ожиріння [4, 11], але є дослідження щодо застосування метформіну у хворих на абдомінально-вісцеральне ожиріння й ІР, гіперінсулінемію, дисліпідемію без ЦД 2-го типу [12–14].

Мета даного дослідження — вивчення можливості застосування метформіну (Сіофору компанії Berlin-Chemie, Німеччина) у дітей та підлітків з абдомінальною формою ожиріння без ЦД 2-го типу на стадії доклінічних змін із боку серцево-судинної системи.

Матеріали та методи дослідження

У відділенні ендокринної патології було обстежено 46 дітей і підлітків віком 12–17 років (21 хлопчик і 25 дівчаток), які страждали від ожиріння різного ступеня. Середній вік склав 13,67 ± 2,42 року.

У всіх дітей вивчали анамнез життя, оцінювали антропометричні параметри: масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії (ОТ) та стегон (ОС), їх відношення ОТ/ОС. Ожиріння діагностували при ІМТ (ІМТ = маса (кг)/зріст (м²)) понад 28 [15]. Ступінь ожиріння визначали за класифікацією І.І. Дєдова, 2002 [2]. Критерієм абдомінального ожиріння вважали ОТ > 80 см у дівчаток і ОТ > 94 см у хлопчиків. При показнику ОТ/ОС > 0,8 в дівчаток і > 0,9 у хлопчиків констатували абдомінально-вісцеральну форму ожиріння.

АТ вимірювали на правій руці, рівні АТ оцінювали за віковими критеріями. Стан вуглеводного обміну оцінювали за результатами стандартного глюкозотолерантного тесту (ГТТ) при пероральному навантаженні глюкозою з розрахунку 1,75 г/кг маси тіла за методикою ВООЗ. Уміст глюкози в крові визначали глюкозооксидантним методом. Нормальними значеннями вважали 3,3–5,5 ммоль/л. Рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів (ТГ) визначали ферментативним оксидазним методом за допомогою стандартних наборів фірми Boehringer-Manncheim (Німеччина). ХС ЛПНЩ розраховувався за формулою Фридвальда і співавт. [16, 17]: ХС ЛПНЩ (ммоль/л) = ЗХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВЩ). Оцінка атерогенності сироватки проводилася за критеріями, рекомендованими Європейським товариством з вивчення атеросклерозу [18]. Показники ліпідів, ліпопротеїдів вважалися нормальними, якщо ЗХС < 5,0 ммоль/л, ХС ЛПВЩ  > 1,0 ммоль/л, ХС ЛПНЩ < 3,0 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ < 2,0 ммоль/л, ТГ < 2,0 ммоль/л. Визначали коефіцієнт атерогенності як відношення ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ. За норму прийняте його значення нижче 2,5 [16].

Відомо, що збільшення маси жирової тканини супроводжується посиленням продукції лептину, що може призводити до лептино- та інсулінорезистентності [19, 20]. Рівень лептину в крові визначався імуноферментним методом з використанням наборів фірми Roche Diagnostics GmbH Mannheim, Німеччина. Нормальними вважалися такі показники: для хлопчиків — 2,0–5,6 нг/мл, для дівчаток — 3,7–11,1 нг/мл при ІМТ від 18 до 25.

Рівень С-пептиду визначався радіоімунним методом наборами Cis Bio International (Франція). Уміст С-пептиду натще в контрольній групі знаходився в діапазоні від 1,4 до 4,4 нг/мл. Відомо, що найбільш вірогідним для оцінки функції бета-клітин підшлункової залози є визначення С-пептиду, що утворюється з проінсуліну в еквімолярних кількостях з інсуліном. Збільшення рівня С-пептиду натще свідчить про гіперінсулінемію, що провокує розвиток ІР [16, 17].

Усім пацієнтам призначалося гіпокалорійне харчування. Розрахунок калорійності добового раціону проводився з огляду на індивідуальні характеристики пацієнтів і в середньому становив 1400–1800 ккал/добу з умістом жиру 25–30 % від добової норми і обмеженням надходження жирів тваринного походження (до 10 % від загальної кількості жиру), легкозасвоюваних вуглеводів і холестерину (до 250–300 мг/добу), збільшенням у раціоні частки продуктів із високим умістом клітковини. 27 пацієнтам була призначена тільки гіпокалорійна дієта (І група), іншим 19 (ІІ група) — комбінована терапія (дієтотерапія й Сіофор у дозі 500 мг двічі на добу). Протягом першого тижня препарат призначався по 500 мг щодня на ніч.

Сіофор призначався хворим із високим ризиком ССЗ (сімейна схильність до ішемічної хвороби серця і ЦД 2-го типу, АГ) при абсолютній відсутності протипоказань до призначення препарату. До цієї групи були включені 5 пацієнтів, у яких до цього здійснювалася монотерапія гіпокалорійною дієтою, що, незважаючи на зниження маси тіла, не сприяла покращенню показників ліпідного обміну й зменшенню гіперінсулінемії. Дані показники вивчалися в динаміці через 6 місяців.

Статистичну обробку даних проводили методом варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента. Відмінності вважали вірогідними при P < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

При аналізі клінічних даних виявлено, що 10 (21,7 %) дітей не пред’являли скарг і надійшли до дитячого відділення після проведення профілактичних оглядів; 36 (78,3 %) дітей мали надмірну масу тіла, 25 (54,3 %) дітей скаржилися на головний біль, підвищення АТ, спрагу, біль у ділянці серця, задишку при незначних фізичних навантаженнях, не пов’язуючи ці симптоми з надмірною масою тіла. При з’ясуванні анамнезу особливу увагу звертали на спадковість. У 8 (17,4 %) обстежених надмірна маса тіла була в обох батьків, у 22 (47,8 %) — тільки в одного (у матері частіше, ніж у батька). Родичі, які страждають від ожиріння, були у 86,9 % обстежених.

Вивчення анамнезу життя дозволило встановити ускладнення в перинатальному періоді в 15 (32,6 %) дітей. Найчастіше виявлялися токсикози вагітності (26,1 %), загроза переривання вагітності (19,6 %), передчасні пологи (17,3 %). Аналіз харчування в ранньому віці дозволив установити, що на природному вигодовуванні знаходилося лише 12 (32,6 %) із 46 дітей, інші діти отримували адаптовані молочні суміші.

Ожиріння I ступеня було у 4 (8,7 %) дітей, II ступеня — у 12 (26,1 %), III ступеня — у 23 (50 %), IV ступеня — у 7 (15,2 %) дітей. Значення ІМТ у середньому становило 33,92 ± 3,37 кг/м² при відхиленні значень від 26,17 до 38,4 кг/м². АГ відзначена в 19 (41,3 %) дітей.

За результатами ГТТ у 17 (36,9 %) дітей виявлена «плоска» глікемічна крива із значенням коефіцієнта максимального підвищення рівня глюкози крові до глікемії натще (Г_макс/Г₀) менше 1,3. Дослідження С-пептиду натще виявило відхилення рівня від 2,4 до 5,3 нг/мл, середнє значення становило 4,7 ± 1,02 нг/мл. Рівень леп-тину в крові дітей з ожирінням був вірогідно підвищеним — 27,99 ± 2,98 нг/мл.

Усім дітям призначали збалансоване гіпокалорійне харчування. Розрахунок калорійності проводили з огляду на вікові та статеві індивідуальні особливості; калорійність у середньому становила 1400–1700 ккал/добу з умістом жиру менше 30 % від добової норми, а також з обмеженням легкозасвоюваних вуглеводів. Із 46 дітей, які перебували під спостереженням, 27 (12 дівчаток і 15 хлопчиків) отримували тільки дієтотерапію, 19 (11 дівчаток і 8 хлопчиків) дітям віком понад 13 років була призначена комбінована терапія: дієта й метформін (Сіофор) у дозі 500 мг 1–2 рази на добу щодня протягом 6 місяців. Препарат призначався за відсутності протипоказань.

Призначення Сіофору не викликало диспептичних або інших побічних явищ або ускладнень.

Вибір метформіну обумовлений його комплексним впливом на основні патогенетичні ланки ожиріння: зниженням периферичної ІР, гіполіпідемічним ефектом, пригніченням глюконеогенезу в печінці, а також анорексигенним ефектом [11, 12]. Покращуючи живлення клітин, Сіофор сприяє зниженню рівня цукру крові натще, а при тривалому застосуванні — зниженню рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), що свідчить про покращення стану вуглеводного обміну.

Сіофор знижує рівень цукру крові не за рахунок стимуляції секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози, а завдяки збільшенню поглинання глюкози клітинами периферичних тканин, насамперед м’язами, що становлять значний обсяг маси тіла. Він підвищує кількість транспортерів глюкози й синтез глікогену в м’язах, збільшує силу м’язів. Відсутність стимуляції секреції інсуліну призводить до зниження апетиту, а також нормалізації початково підвищеного рівня інсуліну та С-пептиду, тобто до зниження ІР.

Зменшуючи всмоктування глюкози в кишечнику, Сіофор запобігає підвищенню рівня цукру крові після їжі й подальшому збільшенню маси тіла. Крім того, Сіофор ефективно зменшує апетит, масу тіла та ІР уже на стадії надмірної маси тіла, запобігаючи ризику розвитку ПТГ і ЦД 2-го типу або значно знижуючи його.

За результатами обстеження хворих через 6 місяців у групі, що отримувала комбіновану терапію, відзначене зниження маси тіла в середньому на 12,4 % (9,54 ± 3,9 кг), ІМТ — на 16,2 %, ОТ — на 9,35 %, показника ОТ/ОС — на 17,6 % (табл. 1).

Спостерігалося виражене покращення показників ліпідного й вуглеводного обміну. Рівень ЗХС у середньому знизився на 14,1 % і становив 4,69 ± 0,26 ммоль/л (Р < 0,05), ХС ЛПНЩ — на 20,6 % (Р < 0,05), ХС ЛПДНЩ — на 16,1 %, коефіцієнт атерогенності — на 26,1 %. Уміст ТГ нормалізувався і становив 1,83 ± 0,95 ммоль/л (Р < 0,1). Рівні глікемії натще і через 2 години після вуглеводного навантаження знизились і становили 4,25 ± 0,23 ммоль/л і 5,24 ± 1,01 ммоль/л відповідно. Практично нормалізувався показник Г_макс./Г₀ — 1,56 ± 0,23 (Р < 0,05). Рівень С-пептиду вірогідно знизився до 2,98 ± 0,35 нг/мл (Р < 0,05). У дітей з абдомінально-вісцеральним ожирінням на фоні лікування Сіофором відзначалося зниження лептину — 10,02 ± 1,45 нг/мл (Р < 0,05).

У дітей з АГ на фоні лікування Сіофором відзначалося зниження САТ до 119,11 ± 9,48 мм рт.ст. і нормалізація підвищеного ДАТ — у середньому до 79,12 ± 5,01 мм рт.ст. (Р < 0,1) без призначення гіпотензивних препаратів. Цей ефект обумовлений впливом метформіну на ІР — один із механізмів АГ при ожирінні, що узгоджується з результатами досліджень інших авторів [9, 12].

Як відзначалося, під впливом метформіну підвищується чутливість периферичних тканин до інсуліну, знижується глюконеогенез і збільшується глікогенез у печінці, зменшується всмоктування глюкози в кишечнику [4, 11, 12], що й обумовлює ефективність впливу комбінованого лікування на рівень інсуліну, С-пептиду і показники регуляції вуглеводного обміну порівняно з монотерапією дієтою.

Згідно з нашими даними, Сіофор у поєднанні з гіпокалорійною дієтотерапією сприяв більш швидкій нормалізації метаболічних порушень при абдомінальному ожирінні порівняно з монотерапією дієтою.

Це відбувалося завдяки безпосередньому впливу Сіофору на ліпідний обмін [3, 7, 11–13] і опосередкованому впливу препарату — через зменшення ІР та гіперінсулінемії (однієї з головних ланок патогенезу дисліпідемії при абдомінальному ожирінні).

У групі дітей, які отримували лише гіпокалорійну дієту, також відзначене зниження показників: маси тіла — в середньому на 7,7 % (7,34 ± 3,3 кг), ІМТ — на 8,6 %, ОТ — на 6,9 % (7,52 ± 4,5 см), однак вірогідних відмінностей порівняно з початковими значеннями, як і в групі хворих, які застосовували комбіновану терапію, не виявлено. Показник ОТ/ОС у дітей І групи збільшився у середньому до 0,91 ± 0,11 і виявився вищим за аналогічний у ІІ групі (0,89 ± 0,12). Відзначено тенденцію до покращення показників ліпідного обміну. Рівень ЗХС після лікування залишався вищим, ніж у групі, що отримувала комбіновану терапію (Р < 0,1). Рівень ХС ЛПНЩ знизився до 3,87 ± 0,35 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ — до 3,61 ± 0,38 ммоль/л, коефіцієнт атерогенності — на 11,32 %. Рівень ТГ знизився до 2,24 ± 0,67 ммоль/л відповідно. Рівні глікемії натще і через 2 години після вуглеводного навантаження на фоні дієтотерапії становили 5,23 ± 0,41 і 5,57 ± 1,28 ммоль/л відповідно, але при цьому зберігалися низькі значення Г_макс/Г₀ — 1,22 ± 0,27. Рівень С-пептиду знизився (3,34 ± 0,56 нг/мл), але був вищим, ніж у дітей, які отримували Сіофор.

Показники САТ на фоні тільки дієтотерапії в середньому знизилися до 123,16 ± 9,61 мм рт.ст., ДАТ — у середньому до 81,75 ± 9,63 мм рт.ст., однак залишилися вищими, ніж при комбінованому лікуванні.

Отже, Сіофор впливає на всі фактори, що визначають сумарний ризик ЦД 2-го типу і ССЗ. Як свідчать дані літератури, клінічних і власних спостережень, застосування лише дієтотерапії у хворих з абдомінальним ожирінням і дисліпідемією не завжди сприяє зниженню системної гіперінсулінемії, нормалізації або поліпшенню показників вуглеводного і ліпідного обміну.

У зв’язку з цим вважаємо доцільним застосування метформіну (Сіофору) в комплексі з традиційними методами лікування в пацієнтів з абдомінальною формою ожиріння і високим ризиком ССЗ, оскільки лікування таких хворих повинне бути спрямоване не стільки на нормалізацію маси тіла, скільки на усунення таких факторів ризику, як ІР, гіперінсулінемія й гіперліпопротеїдемія. Препарат також показаний пацієнтам з абдомінальним ожирінням, якщо дієтотерапія протягом 6 місяців не сприяла покращенню метаболічних показників.

Висновки

1. У дітей та підлітків з абдомінальною формою ожиріння відзначаються порушення показників вуглеводного та ліпідного обміну.

2. Застосування препарату Сіофор у дітей з ожирінням дозволяє значно покращити клінічні й метаболічні показники.

3. Раннє виявлення порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінемії та інсулінорезистентності у хворих з ожирінням необхідне не лише для забезпечення ефективності лікування, але й профілактики цукрового діабету та серцево-судинних захворювань.