Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

История Рекомендаций

В Рекомендациях по лечению сахарного диабета (СД) 2 типа модификация образа жизни, включающая изменение типа питания, физическую активность, контроль массы тела и обучение пациентов всегда являлись первым шагом в снижении гликемии. При недостаточной эффективности этого подхода рекомендовалось назначение пероральных сахароснижающих препаратов. Ранее  таковыми были препараты сульфонилмочевины, однако в последнее время наиболее часто в данной ситуации стал применяться метформин.

Следующим шагом в лечении был комбинированный прием пероральных сахароснижающих средств, а затем добавление к ним инсулина. Согласно всеобщим Рекомендациям, опубликованным Международной диабетической федерацией (IDF) в 2005 году, начинать медикаментозное противодиабетическое лечение следует с назначения метформина. В данных Рекомендациях указывалось: «Стандартная терапия должна быть начата с применения метформина, за исключением ситуаций с доказанной патологией почек или большой вероятностью ее развития».

Однако в настоящее время эксперты Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета (ADA/EASD) признают, что только модификация образа жизни у пациентов с СД 2 типа часто не позволяет достичь или удержать должный уровень метаболизма. В исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) было установлено, что после 3 лет изолированного немедикаментозного лечения у 75 % пациентов не были достигнуты целевые уровни HbA_1C < 7 %. Наряду с этим на момент выявления диабета у многих пациентов имеет место целый спектр различных осложнений, включающий артериальную гипертензию, ретинопатию, микроальбуминурию, электрокардиографические нарушения и невропатию, которые требуют проведения неотложных лечебных мероприятий, а не их отсрочки на время попытки снижения массы тела.

В связи с этим в новых Рекомендациях утверждается, что большинство пациентов требуют эффективного лечения метформином с момента постановки диагноза. Доктор Clifford Bailey, профессор Aston University (Бирмингем, Великобритания), член комитета EASD, который пересматривал новый лечебный алгоритм, отметил: «Метформин является широко доступным и эффективным препаратом для долгосрочного гликемического контроля. Применение метформина с момента постановки диагноза СД 2 типа является не разновидностью многих других алгоритмов лечения, а заслуживающей внимания рекомендацией, впервые появившейся в международном согласительном документе».

Новые Рекомендации ADA/EASD

В новые Рекомендации включен алгоритм лечения, целью которого является достижение и удержание уровней гликемии, максимально приближенных к диапазону нормальных значений, а также возможность изменения лечебной тактики настолько быстро, насколько позволяет титрование доз медикаментов (рис. 1). Ключевые изменения по сравнению с предыдущими Рекомендациями заключаются в том, что метформин должен быть назначен одновременно с изменением образа жизни сразу при установлении диагноза, потому что его применение:

— позволяет снизить HbA_1C на 1,5–2 % в зависимости от дозы;

— не дает прибавки массы тела и не увеличивает риск гипогликемии;

— сопровождается низкой частотой побочных эффектов;

— хорошо воспринимается пациентами;

— препарат является относительно недорогим.

Интересным является тот факт, что когда ADA/EASD рекомендовали применение метформина наряду с модификацией образа жизни, во внимание принимались только аспекты метаболического контроля изменения массы тела, низкая частота гипогликемии, а также его финансовая доступность. Несмотря на то что большинство ведущих экспертов соглашались, что препарат является уникальным в свете его антитромботических и антиатерогенных свойств, это все же не было принято во внимание. В эпохальном исследовании UKPDS было установлено, что метформин значительно снижал риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа. Исследование продемонстрировало снижение общей смертности на 36 %, смертности, связанной с диабетом, на 42 %, а также снижение на 32 % композитной конечной точки, включавшей 21 случай развития фатальных и нефатальных макро- и микрососудистых осложнений.

Помимо того, что с применения метформина необходимо начинать лечение сахарного диабета 2 типа, экспертами рекомендуется титрование его дозы до максимальной эффективной и переносимой в течение одного-двух месяцев. Только после достижения таких дозировок может рассматриваться вопрос о назначении других гипогликемических средств для достижения гликемического контроля.

Профессор Bailey также добавил: «Ключевым элементом данных Рекомендаций, отличающим их от любых других согласительных документов, является то, что метформин применяется совместно и параллельно с модификацией образа жизни в качестве стартовой и основополагающей терапии. Таким образом, появляется возможность позиционировать метформин с новой стороны».

Один из авторов данных Рекомендаций, профессор Rury Holman, University of Oxford (Великобритания), сказал: «Мы убеждены, что немедленное назначение метформина совместно с изменениями стиля жизни после установления диагноза, пока не доказано обратное, является наилучшим режимом лечения для СД 2 типа и служит базовой терапией, к которой другие гипогликемические средства могут быть подключены на более поздних этапах».

Недавние исследования поддерживают Рекомендации

Недавно опубликованный систематический обзор Кокрановского сотрудничества поддерживает применение метформина в качестве основного лечения СД 2 типа. Авторы приходят к заключению, что метформин обеспечивает благоприятные изменения уровня гликемии, липидов, массы тела, а также снижение сосудистых осложнений и смертности. В обзоре продемонстрировано отсутствие преимуществ других противодиабетических средств, в том числе инсулина и диетотерапии, по влиянию на контроль гликемии, массы тела и липидов в сравнении с метформином. Кроме того, в новом исследовании, проведенном в США, установлено, что раннее достижение нормальных уровней гликемии на фоне приема только метформина является благоприятным предиктором успешного долгосрочного лечения. На фоне монотерапии метформином приблизительно 50 % пациентов, достигших уровня HbA_1C 7,0–7,9 %, потребовалось добавление или замена препарата в течение 36 месяцев, в то время как у пациентов, достигших уровня HbA_1C 6,0–6,9 %, необходимость в этом возникла более чем через 60 месяцев (рис. 2).

Информация от Европейской ассоциации изучения диабета

На открытии международного круглого стола, проводившегося на конгрессе EASD, доктор Harry Howlett, старший международный медицинский советник компании Merck, прокомментировал: «С созданием данного международного консенсуса был признан тот факт, что изменение образа жизни в качестве изолированного терапевтического подхода не обеспечивает достижения целей лечения СД 2 типа и фармакотерапия обязательно должна применяться совместно с немедикаментозными мероприятиями. Назначение лекарственной терапии уже на начальных стадиях заболевания является огромным изменением мировоззрения для каждого, кто вовлечен в лечение диабета».

Новый взгляд на место метформина получил одобрение группы лидеров на данном форуме. Все участники согласились, что сложно достичь контроля гликемии только изменением образа жизни. Профессор Bailey сказал: «Изолированное применение немедикаментозных мероприятий не позволило нам достичь желаемых целей. Изменение диеты и увеличение физической активности представляют большую сложность для многих пациентов, что заставляет нас согласиться с мнением о целесообразности комбинирования изменения образа жизни с назначением метформина. Однако могут потребоваться дополнительные образовательные усилия для обеспечения выполнения этой рекомендации, в особенности «начинай с малого и титруй медленно».

Многие участники настаивали на дальнейшем расширении применения метформина. Доктор Katarina Lien, 4M Klinikken (Осло, Норвегия), отметила: «Лично я очень рада, что метформин теперь рекомендован в качестве первого шага для большинства пациентов с СД 2 типа. Я бы даже пошла еще дальше, порекомендовав использование метформина также и у других пациентов, включая женщин с синдромом поликистозных яичников. В нашем центре мы в ряде случаев начинаем с использования метформина при диабете у детей». Доктор Daniel van Zyl, University of South Africa (Претория, ЮАР), предлагал к обсуждению даже более раннее назначение метформина, добавив: «Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе или повышением тощаковых уровней глюкозы должны лечиться метформином — даже до того, как диагноз СД 2 типа установлен».

Профессор Jaime Davidson, University of Texas (Даллас, Техас, США), после завершения форума прокомментировал: «Наилучшим фактом является то, что впервые обе организации (ADA и EASD) призывают докторов не терять времени на только немедикаментозный этап лечения и начинать эффективное применение метформина уже с момента диагностики». Он также подчеркнул ценность «дорожной карты» лечения диабета Американского колледжа клинических эндокринологов, опубликованной в 2005 году, которая учитывает различные уровни гипергликемии при выборе стартовой терапии.

Расширение использования метформина

Новые Рекомендации донесут важность раннего назначения метформина более широкому кругу врачей общей практики. Профессор Chantal Mathieu из Catholic University (Бельгия) прокомментировал: «Для специалистов этот новый консенсус не является революционным. Раннее назначение метформина уже является надлежащей клинической практикой для большинства эндокринологов и диабетологов, что основывается на данных высококачественного исследования UKPDS. Однако большинство пациентов с СД 2 типа лечатся у терапевтов и врачей общей практики, для которых новые Рекомендации являются революцией в терапии сахарного диабета. Метформин в новых авторитетных международных клинических рекомендациях рассматривается как препарат первого и немедленного выбора (параллельно с изменением образа жизни), что внесет существенные изменения в практику огромного количества врачей».

В свете расширения использования метформина врачами общего профиля профессор Bailey предложил упрощенный алгоритм во время своего выступления на заседании международного круглого стола (рис. 3). Он отметил, что целевой уровень HbA_1C < 7 % является «уступкой» американским врачам, которые не соглашаются с целевым уровнем < 6,5 %, рекомендованным в европейских странах.

Метформин в качестве основополагающей терапии

Участники круглого стола достаточно долго обсуждали вопросы применения метформина у различных групп пациентов, в том числе независимо от массы тела и степени гипергликемии.

Дискуссия о применении метформина в зависимости от уровня массы тела

Новые Рекомендации ADA/EASD предлагают использовать метформин вне зависимости от уровня избытка массы тела, так же как и более ранние рекомендации IDF. Однако во многих национальных рекомендациях предлагается стратифицировать пациентов в зависимости от массы тела, поэтому в ряде стран следует обсудить этот вопрос для выработки дальнейшей тактики.

В своем докладе на Конгрессе EASD профессор Hole-man напомнил делегатам широко известные данные из исследования UKPDS, в котором метформин был настолько же эффективен, как и препараты сульфонилмочевины, в снижении HbA_1C у пациентов с избыточной массой тела (рис. 4). Однако оставались сомнения относительно его использования у пациентов с нормальной массой.

Эти сомнения были развеяны недавно опубликованным исследованием Donnelly и соавт., которое четко продемонстрировало, что изменение уровня гликемии в ответ на применение метформина у пациентов с ожирением и без ожирения происходит в одинаковой степени, что подтверждает отсутствие влияния индекса массы тела на выбор перорального сахароснижающего препарата. Исследование, в котором принимали участие 3856 пациентов с СД 2 типа, продемонстрировало, что хотя метформин чаще назначался тучным пациентам, он эффективнее снижал уровень гликемии у пациентов с более низким индексом массы тела. Снижение HbA_1C было одинаковым у лиц без ожирения и с таковым после минимум 3 и максимум 12 месяцев от начала монотерапии метформином (1,46 против 1,34 %, p = 0,11).

Другое недавно опубликованное исследование подтверждает, что метформин по меньшей мере так же эффективен у лиц с нормальной массой тела, как и у пациентов с ожирением. В Австралийском исследовании были проанализированы данные о 644 пациентах, получающих монотерапию (метформин или сульфонилмочевину) по поводу СД 2 типа. Исследуемые были распределены в группы с нормальной, избыточной массой тела и ожирением. В результате наблюдения, длившегося до 16 лет, не было обнаружено различий в начальных, промежуточных и конечных уровнях HbA_1C во всех трех группах пациентов, получавших метформин (рис. 5).

Во время круглого стола профессор Tamas Halmos, бывший президент Венгерского диабетического общества (Будапешт, Венгрия), сказал: «В Венгрии препаратами первого выбора у 15 % пациентов с СД 2 типа без ожирения были производные сульфонилмочевины. Однако после представления новых данных о метформине, я считаю, мы должны немедленно переключиться на него». Такой же подход поддерживается профессором Mathieu, который добавил: «Некоторые доктора ограничивают использование метформина применением у пациентов с явным ожирением, однако я полагаю, что метформин должен назначаться всем больным СД 2 типа, поскольку он будет оказывать благоприятный эффект у всех пациентов с инсулинорезистентностью и дисфункцией бета-клеток».

Профессор Patrick Ritz, University Hospital of Anger (Франция), отметил, что метформин должен использоваться во всех ситуациях, когда имеется инсулинорезистентность. Известно, что есть пациенты с тяжелым ожирением, но без инсулинорезистентности, в то время как другие люди могут иметь меньшую массу тела и явную инсулинорезистентность. Поэтому ключевым моментом при назначении метформина является не масса тела пациента, а инсулинорезистентность.

Хотя некоторые участники круглого стола поднимали вопрос о необходимости проведения дополнительных исследований у пациентов с нормальной массой тела, в целом все согласились, что метформин должен применяться у всех пациентов независимо от массы тела. Доктор Michael Feher, Chelsea and Westminster Hospital (Лондон, Великобритания), прокомментировал: «Это препарат, доказавший свою эффективность. Я не могу согласиться, что необходимо подождать до проведения исследований, выясняющих, достаточно ли он подходит пациентам с более низким индексом массы тела, потому что мы должны быть достаточно прагматичны. Назначение нескольких гипогликемических препаратов и титрование их доз становится нормой в диабетологии, так что все пациенты и так должны получать метформин, независимо от массы тела». Доктор van Zyl согласился с данным утверждением: «Большинство наших пациентов имеют избыточный вес — около 90 % моих пациентов с СД 2 типа страдают от избытка массы тела, и если у них имеется инсулинорезистентность, по большому счету, нет иного выбора, кроме метформина, для стартовой терапии диабета в такой ситуации».

Профессор Davidson добавил: «У большинства больных СД 2 типа есть четко выраженная резистентность к инсулину. Метформин безопасен и улучшает липидный профиль, сердечно-сосудистый прогноз, снижает гликемию и массу тела, может использоваться у пациентов с любой массой тела».

Хотя на круглом столе все соглашались с тем, что метформин должен использоваться у пациентов с СД 2 типа независимо от массы тела, доктор Feher напомнил участникам, что многим докторам старшего поколения привычно и удобно назначать препараты сульфонилмочевины и они реже назначают метформин пациентам без ожирения, поэтому потребуются дополнительные образовательные программы, чтобы убедить врачей начинать терапию с метформина у этих больных.

Все ли уровни гликемии должны быть учтены?

Делегаты круглого стола обсуждали исходные уровни гликемии, при которых показаны назначение метформина и модификация стиля жизни. В новых Рекомендациях указывается, что если пациент имеет тяжелый, неконтролируемый диабет (тощаковая глюкоза плазмы > 13,9 ммоль/л, HbA_1C > 10 %), он должен получать в качестве лечения первого шага инсулинотерапию наряду с рекомендациями по изменению образа жизни. После устранения начальных симптомов можно добавить метформин и постепенно уйти от инсулинотерапии.

Однако велась оживленная дискуссия о необходимости назначения метформина и немедикаментозных мероприятий у пациентов с уровнями HbA_1C, близкими к 7,0 %. Несколько делегатов согласились, что метформин подходит для этих ситуаций в связи с тем, что имеет минимальный риск развития гипогликемии.

Исследование UKPDS продемонстрировало дополнительные благоприятные эффекты на уровни заболеваемости и смертности при снижении HbA_1C до нормальных цифр (около 5,5 %). Таким образом, чем ниже целевые уровни HbA_1C, тем ниже риск развития хронических осложнений.

Нужно ли смягчить противопоказания для применения метформина?

Профессор Holeman напомнил делегатам о метаанализе и систематическом обзоре, опубликованном в 2003 году Кокрановским сотрудничеством, которые оценивают риск развития лактат-ацидоза у пациентов, получавших лечение метформином. В результате анализа обзора 194 исследований, в которых суммарная длительность применения метформина при СД 2 типа составила более 35 000 лет наблюдения, не выявлено случаев развития лактат-ацидоза на фоне назначения препарата с учетом показаний и противопоказаний. Недавно Кокрановское сотрудничество опубликовало обновленную редакцию обзора, в котором присутствует твердое заключение: «Не существует убедительных доказательств из проспективных сравнительных или обсервационных когортных исследований, что применение метформина ассоциируется с повышением риска лактат-ацидоза или уровней молочной кислоты по сравнению с применением других гипогликемических средств».

Эти обзоры подтверждают безопасность метформина даже в рамках существующих противопоказаний. К тому же в большом количестве недавно опубликованных работ предлагается смягчить противопоказания к применению метформина. В этих исследованиях предполагается, что большинство распространенных противопоказаний к метформину у пациентов с СД 2 типа, такие как почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность и пожилой возраст (старше 80 лет), должны быть смягчены вследствие того, что польза от лечения метформином у данных групп пациентов преобладает над потенциальным риском.

Уточнения, касающиеся нарушений функции почек

После интенсивного обсуждения на круглом столе председательствующий профессор Cliff Bailey подытожил: «Есть все основания для смягчения противопоказаний к применению препарата при патологии почек. Но поскольку теперь препарат будет назначаться более широко, в том числе и менее опытными врачами, существующие противопоказания помогут обеспечить должную безопасность препарата».

Фармакоэкономические аспекты

Доктор Feher напомнил делегатам о важности фармакоэкономики при более широком использовании метформина: «Невзирая на внушительный объем научных данных об эффективности, безопасности, переносимости и клинических исходах, вопросы стоимости применения метформина являются первостепенными. Мы имеем препарат с длительной историей безопасного применения. Он доказал свою высокую экономическую целесообразность и позитивное влияние на клинические исходы. Он не повышает риск гипогликемии, которая наблюдается при использовании инсулина и стимуляторов секреции инсулина. Он не вызывает увеличения массы тела. В целом это фармакоэкономически выгодный препарат, который должен широко использоваться».

Сложности внедрения Рекомендаций

Несмотря на общее согласие с содержанием Рекомендаций, было очевидно, что их внедрение в практику будет сопряжено с рядом сложностей. Профессор Bailey подытожил, что хотя участники круглого стола пришли к общему мнению о ценности нового согласительного документа, его осуществление может быть затруднено в ряде стран. Многие делегаты подчеркнули, что в некоторых государствах производные сульфонилмочевины были и остаются широкоприменяемыми препаратами. В некоторых странах имеется тенденция к достаточно широкому применению акарбозы, а также тиазолидиндионов. В итоге было отмечено, что будущее в лечении СД 2 типа не лишено определенного риска, связанного с продвижением вперед.

Материал впервые опубликован в журнале
Diabetes & Vascular Disease Research, декабрь 2006