Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

Андропауза, или частичный андрогенный дефицит стареющих мужчин, — широко распространенное и издревна известное понятие. Многочисленными исследованиями показано возрастное снижение циркулирующего тестостерона, и поэтому значительный процент мужчин старше 60 лет имеют содержание тестостерона в сыворотке ниже нижней границы нормы, характерной для мужчин 20–30 лет. Практически во всех странах имеет место регрессивный тип структуры населения, в популяции преобладают лица среднего и пожилого возраста. Возросшее внимание к качеству жизни, поздний выход на пенсию обусловили в том числе и экономическую целесообразность изучения проблем пожилого возраста, и в первую очередь андропаузы. В результате встает принципиальный вопрос: будут ли пожилые мужчины с дефицитом тестостерона получать положительный результат при заместительной гормональной терапии и каков риск, связанный с таким вмешательством? В последние десять лет получены убедительные доказательства положительного влияния лечения андрогенами на ряд органов-мишеней у мужчин с андрогенным дефицитом. Однако результаты продолжительного применения экзогенного тестостерона в популяции стареющих мужчин ограничены, и данных о риске такой терапии для сердечно-сосудистой системы и предстательной железы недостаточно.

История

На протяжении веков наблюдения за животными и людьми после их кастрации давали пищу для размышлений о влиянии половых желез на общее состояние организма. С развитием эндокринологии как науки и открытия тестостерона спектр проблем, требующих решения, изменился. От изучения и коррекции первичного гипогонадизма, недостаточности функции половых желез в результате травм и т.п. исследователи перешли к изучению андрогенного дефицита в пожилом возрасте. На современном этапе классическое описание андропаузы было дано August Werner, который называл данное состояние «мужским климаксом» (А.А. Werner, 1939). В терминологии при описании этого состояния и по настоящее время не удается достичь консенсуса. Были предложены термины «мужская менопауза» (В. Lunenfeld, 2000), «частичный андрогенный дефицит стареющих мужчин» (синдром PADAM), «отсроченный гипогонадизм» (LOH) и т.п.

Эпидемиология

Распространенность андропаузы, как и любого состояния, оценивается различными методами. При телефонном опросе 959 немецких мужчин в возрасте 40–69 лет с использованием шкалы оценки «Симптомы старения мужчин» установлено, что 27 % опрошенных имели признаки андрогенного дефицита средней и тяжелой степени (L.A.J. Heinemann et al., 1999). Схожее исследование, проведенное в группе из 116 пациентов клиник Берлина в сходном возрастном диапазоне, показало, что в 44 % случаев имели место средние и тяжелые проявления андропаузы.

При использовании лабораторных показателей распространенность дефицита андрогенов существенно ниже. Показано, что при использовании в качестве маркера свободного тестостерона вместо общего у 10 % мужчин в возрасте от 40 до 60 лет и у 30 % в возрасте от 60 до 80 лет диагностируется андрогенная недостаточность (A.F. Vermeulen, 2000). По мнению этих авторов, с возрастом некоторые ткани мужского организма (кавернозные тела и др.) приобретают меньшую чувствительность к андрогенам, поэтому пожилые мужчины для адекватной половой активности нуждаются в более высоких уровнях тестостерона, чем молодые.

Также продемонстрировано, что в среднем за жизнь концентрация общего тестостерона уменьшается на 51 % (Leifke), при этом концентрации свободной и биодоступной фракций гормона снижаются соответственно на 64 и 78 %. Отмечено, что после 30–40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1–2 % в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % от нормального уровня гормона для мужчины 25-летнего возраста. Кроме того, уровень тестостерона неодинаков у разных людей одного и того же возраста и зависит от многих факторов — образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек, генетических и конституциональных особенностей. Обычно при наличии хронических сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) уровень тестостерона на 10–15 % ниже, чем у здоровых людей того же возраста, при этом скорость снижения уровня тестостерона у них не отличается от таковой в здоровой популяции.

Определение

Наиболее удачными определениями андропаузы являются следующие. Андропауза — состояние, при котором у мужчин возникает ряд симптомов и/или клинических проявлений сниженной биодоступности тестостерона для осуществления функций отдельных органов и систем (Tremblay, Morales, 1998).

По данным рекомендаций Международного общества андрологов, андропаузу (возрастной гипогонадизм) следует определять как клинический и биохимический синдром, ассоциированный с нарастающим возрастом и характеризующийся типичными клиническими симптомами и дефицитом циркулирующего тестостерона. Это может приводить к существенному ухудшению качества жизни, оказывать неблагоприятное влияние на функцию целого ряда систем организма (ISA, 2005).

Клинические проявления

Возрастной гипогонадизм как синдром сходен с проявлениями гипогонадизма другой этиологии — при поражениях яичек, замедлении выработки тестостерона при пролактиноме, приеме антиандрогенов или при возрастании в крови содержания секс-гормон-связывающего глобулина при тиреотоксикозе или приеме противоэпилептических препаратов (В.К. Тооnе et al., 1983) — и характеризуется следующими признаками:

1. Вазомоторные и неврологические нарушения:

— горячие приливы;

— необъяснимые эпизоды потливости;

— бессонница;

— нервозность.

2. Расстройства сознания:

— подавленность или раздражительность;

— вялость, апатия;

— ухудшение общего самочувствия;

— замедление мыслительных процессов;

— пессимизм;

— депрессия;

— нарушения кратковременной памяти.

3. Маскулинность и вирильность:

— снижение силы и физической активности;

— частые артралгии и миалгии;

— снижение мышечной массы и силы;

— абдоминальное ожирение;

— оскудение полового оволосения.

4. Сексуальная функция:

— снижение интереса к сексу или сексуального желания, приводящее к снижению сексуальной активности;

— эректильная дисфункция;

— нарушения эякуляции;

— снижение качества оргазма;

— снижение чувствительности наружных гениталий.

Для удобства можно пользоваться следующей схемой. Недостаточность андрогенов у стареющих мужчин (старше 40 лет) может быть диагностирована в соответствии со следующими параметрами (Bexton, 2001):

1) один из двух нижеперечисленных симптомов:

— снижение полового влечения;

— снижение силы эрекции;

2) три симптома из нижеперечисленных:

— отсутствие энергии;

— снижение силы и выносливости;

— уменьшение роста;

— пониженный интерес к жизни;

— подавленность;

— утрата прежних возможностей организма при занятии спортом;

— сонливость после обеда;

— снижение профессиональной работоспособности;

3) снижение уровня биодоступного тестостерона.

Весьма важным является то обстоятельство, что зачастую врачи и психологи отождествляют андропаузу и кризис среднего возраста. Необходимо четко дифференцировать эти понятия. Принципиальным является тот факт, что кризис среднего возраста является чисто психологической проблемой и наступает в возрасте 35–45 лет, при этом он не связан с изменением уровня тестостерона в крови (M. Carruthers, 1996).

Также важно дифференцировать андропаузу и депрессию, зачастую сопровождающуюся нарушениями в сексуальной сфере. При кажущейся общности проявлений (дисфория, усталость, затруднение концентрации мысли, ухудшение памяти, снижение продуктивности при выполнении какого-либо задания, снижение мотивации, ухудшение общего самочувствия, пониженная самооценка, состояние тревожности) эти состояния имеют ряд отличий. Для депрессии не характерны вазомоторные симптомы, снижение мышечной силы, выносливости, дерматологические проявления, расстройства эякуляции, снижение удовольствия от половой близости (Bexton, 2001).

Лабораторная диагностика

Для подтверждения андрогендефицитного состояния проводится клиническое и биохимическое обследование пациента:

1. Определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови.

2. Определение концентрации секс-стероид-связывающего глобулина (SHBG) в сыворотке крови.

Для этого необходимо взятие венозной крови в промежутке 7.00–11.00 часов. Для подтверждения наличия гипогонадизма наиболее приемлемым параметром является определение уровня общего тестостерона и концентрации свободного тестостерона. С этой целью используется или математический расчет (по общему тестостерону и SHBG), или метод равновесного диализа.

В настоящее время не существует общепринятой величины нижней границы нормы общего тестостерона. Тем не менее, по результатам консенсуса считается, что:

— при уровне общего тестостерона выше 12 нмоль/л или уровне свободного тестостерона выше 250 пмоль/л не требуется назначения заместительной терапии;

— при уровне общего тестостерона ниже 8 нмоль/л или свободного тестостерона ниже 180 пмоль/л необходима заместительная терапия препаратами тестостерона;

— поскольку симптомы дефицита тестостерона начинают проявляться при его концентрации в диапазоне 8–12 нмоль/л, решение о назначении терапии в этих случаях принимается индивидуально.

В тех случаях, когда уровень тестостерона ниже нижней границы приемлемого нормального уровня тестостерона, характерного для мужчин, рекомендуется провести вторичное определение тестостерона, а также исследовать содержание в сыворотке лютеинизирующего гормона и пролактина. По мнению Международной ассоциации андрологов, определение концентрации свободного тестостерона в слюне является также достаточно надежным подходом к исследованию уровня тестостерона. Однако методология требует стандартизации, так как нормативы для взрослых мужчин в большинстве клиник и лабораторий отсутствуют.

По данным И.П. Гончарова и соавт. (2005), современные прямые (без экстракции) неизотопные и изотопные, основанные на применении меченого 125I-тестостерона, методы иммуноанализа для определения содержания тестостерона в крови демонстрируют широкую вариабельность полученных показателей. Авторы показали, что практически все исследуемые неизотопные методы имеют низкое совпадение с РИА-методом, выбранным в качестве референсного. Ни один из исследованных нами прямых неизотопных методов без усовершенствования и модификации не может обеспечивать точное определение концентрации тестостерона в крови ниже 10 нмоль/л. Это необходимо иметь в виду при определении андрогенного статуса у детей и женщин. Лишь некоторые автоматизированные системы близки к РИА и могут использоваться для определения уровней тестостерона в мужской сыворотке или плазме, их колебания в пределах 20 % от референсных значений являются допустимыми и приемлемыми для клиники.

Заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона

При назначении лечения следует провести сопоставление возможных преимуществ и рисков подобной терапии для конкретного индивидуума. Терапия тестостероном абсолютно противопоказана мужчинам, у которых подозревается или уже диагностирован рак простаты и грудной железы. Полицитемия, патология сердца, симптомы обструкции мочеиспускательного тракта, подтвержденной градацией IPSS (International Prostata Symptom Score) или клиническим подтверждением обструкции тока мочи из мочевого пузыря, как следствие увеличенного объема гиперплазированной предстательной железы, также являются противопоказанием для назначения заместительной терапии препаратами тестостерона. Незначительная обструкция не является абсолютным противопоказанием для проведения такой терапии. После успешного лечения обструкции противопоказания снимаются. В случае отсутствия определенных противопоказаний возраст пациента как таковой не является противопоказанием для назначения заместительной терапии тестостероном (ISA, 2005).

В настоящее время наиболее часто применяются следующие препараты тестостерона:

— андриол (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;

— вириген (тестостерона ундеканоат), 40 мг;

— дурандрон-250 (тестосиберонпропионат), ампулы по 1 мл;

— небидо (тестостерона ундеканоат), раствор для инъекций;

— нувир (тестостерона ундеканоат), капсулы 40 мг;

— омнадрен-250 (смесь эфиров тестостерона: тестостерона пропионат, тестостерона фенилпропионат, тестостерона изокапронат, тестостерона капронат), ампулы по 1 мл;

— пантестон (тестостерона ундеканоат), 40 мг;

— провирон (местеролон), 25 мг;

— рестандол (тестостерона ундеканоат), 40 мг;

— сустанон-250 (смесь эфиров тестостерона), ампулы 1 мл;

— сустаретард-250 (смесь эфиров тестостерона), ампулы 1 мл;

— тестостерона пропионат, 5%, ампулы 1 мл;

— тестэнат, раствор для инъекций 10%;

— тетрастерон (смесь эфиров), ампулы по 1 мл;

— ундестор (тестостерона ундеканоат), 40 мг.

Лечение препаратами тестостерона должно быть направлено на увеличение продолжительности качественной жизни. Выбор лечения зависит от его клинической эффективности, переносимости, стоимости и уровня комплайентности пациентов. Для заместительной терапии должны использоваться препараты естественного тестостерона. Все доступные в настоящее время препараты тестостерона для внутримышечного, подкожного, внутрикожного введения, а также для орального и защечного введения являются безопасными и эффективными. У некоторых больных более эффективны пероральные андрогеносодержащие препараты, гели или пластыри, в то время как у группы пациентов с повышенной потребностью в тестостероне наиболее приемлемы импланты, удобство в использовании которых состоит в их большой длительности действия, составляющей до 6 месяцев. Выбор препарата должен проводиться совместно врачом и пациентом. Препараты короткого действия (трансдермальные, оральные, защечные) у пациентов с возрастным гипогонадизмом предпочтительнее длительнодействующих (внутримышечных, подкожных).

В случае возникновения противопоказаний в процессе лечения (рака простаты и др.) необходимо быстрое прекращение заместительной терапии тестостероном.

Для того чтобы определить, на каком уровне нужно поддерживать циркулирующий тестостерон в процессе заместительной терапии с учетом ее эффективности и безопасности, имеется недостаточно данных. На сегодняшний момент необходимо стремиться поддерживать концентрацию тестостерона в крови на уровне, характерном для мужчин молодого возраста. Важно избегать суперфизиологического уровня тестостерона. Несмотря на желательность поддерживать суточный ритм тестостерона, к этому не надо стремиться при проведении заместительной терапии.

Следует подчеркнуть, что алкилзамещенные препараты, такие как 17-метилтестостерон, абсолютно противопоказаны, так как обладают гепатотоксическим действием. Для назначения пожилым мужчинам дегидротестостерона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиола и андростендиона данных недостаточно. Сходная ситуация наблюдается с хорионическим гонадотропином.

В случае отсутствия положительной динамики, ухудшения состояния пациента терапия тестостероном должна прекращаться.

Прежде чем будет назначена терапия тестостероном, необходимо выполнение ректального пальпаторного исследования предстательной железы и определение в сыворотке простатического специфического антигена (ПСА) у мужчин старше 45 лет, равно как и УЗ определение объема железы. В первые 12 месяцев лечения состояние простаты исследуется ежеквартально, а затем раз в год.

Оценка плотности костной ткани целесообразна с интервалом один раз в 2 года.

У некоторых пациентов с эректильной дисфункцией и низким уровнем тестостерона лечение одним тестостероном не приносит положительного результата. В этом случае дополнительно в терапию можно включить ингибиторы фосфодиэстеразы-5: силденафил, тадалафил, варденафил в индивидуально подобранных дозировках.

Спорным вопросом является возможность назначения терапии тестостероном пациентам спустя достаточный срок после завершения лечения рака простаты. При этом необходимо исключить наличие остаточной опухоли. Пациент должен быть информирован о возможном риске, равно как о положительных эффектах такой терапии.

Побочные эффекты

Одним из наиболее актуальных вопросов андрогенозаместительной терапии остается вопрос о влиянии экзогенно введенных андрогенов на предстательную железу. Есть мнение, что при химической или хирургической кастрации происходит заметное замедление развития рака предстательной железы. Применение ингибиторов 5-редуктазы высокоэффективно при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В связи с этим было выдвинуто предположение о возможном отрицательном влиянии экзогенных андрогенов на предстательную железу. Одновременно с этим было отмечено, что наиболее часто указанные заболевания возникают в пожилом возрасте, т.е. на фоне снижения уровня андрогенов. Многочисленные исследования показали, что основным патогенетическим фактором развития ДГПЖ является внутриклеточное повышение активности 5-редуктазы, приводящее к повышению уровня 5-ДГТ в клетках предстательной железы, а не повышенный плазменный уровень тестостерона. При применении заместительных доз тестостерона не было отмечено ухудшения показателей урофлоуметрии, а также показателей опросников для оценки симптомов ДГЖП Американской урологической ассоциации. Таким образом, считается, что ДГПЖ не является противопоказанием к назначению андрогенозаместительной терапии.

Во многих исследованиях не было отмечено корреляции между уровнем тестостерона в плазме и частотой развития рака предстательной железы. Аналогичные данные были получены в другом исследовании, когда уровень простатического специфического антигена (маркер рака предстательной железы) был не изменен при андрогенозаместительной терапии у здоровых мужчин. Более того, по мнению многих авторов, нет оснований полагать, что экзогенное назначение тестостерона приведет к переходу субклинических форм рака в клинический значимый рак предстательной железы.

По данным II Всемирного конгресса по изучению старения мужчин, в ряде исследований отмечено положительное влияние андрогенозаместительной терапии на сердечно-сосудистую систему. David Crook при проведении анализа литературы по данному вопросу заключил, что, несмотря на серьезное злоупотребление анаболическими стероидами, заболеваемость ишемической болезнью сердца в среде бодибилдеров ниже ожидаемой. Также данный автор отметил, что почти во всех исследованиях у больных с заболеваниями коронарных сосудов выявлялись более низкие уровни андрогенов, чем в соответствующих контрольных группах. Jens Moller отмечал успешность лечения недостаточности периферического кровообращения высокими дозами тестостерона (1984).

Одним из наиболее редких побочных эффектов андрогенозаместительной терапии при использовании высоких доз тестостерона является увеличение уровня гемоглобина. Однако, как показало английское исследование андропаузы, описанное действие может быть полезным у некоторых пациентов, особенно с ишемической болезнью сердца. Кроме того, установлено, что сверхфизиологические уровни тестостерона, которые редко достигаются при лечении парентеральными или имплантируемыми лекарственными формами, могут быть корригированы регулярным кровопусканием или переходом на пероральные гормональные препараты. Гематологическое исследование перед назначением терапии необходимо проводить каждые 3 месяца в течение первого года, а затем один раз в год.

Спорным вопросом является влияние экзогенных андрогенов на уровень липидов крови. Традиционно считается, что повышенный риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца у мужчин по сравнению с женщинами репродуктивного возраста связан с отрицательным влиянием андрогенов на липидный профиль. Тем не менее в нескольких исследованиях показано, что назначение тестостерона приводит к снижению уровня атерогенных ЛПОНП и ЛПНП при относительно неизмененном уровне антиатерогенных ЛПВП. В другом популяционном исследовании выявлено, что риск развития ишемической болезни сердца снижается при нарастании плазменного уровня тестостерона. Это может быть связано с положительным влиянием тестостерона на выраженность висцерального ожирения.

У пациентов, принимающих заместительную терапию тестостероном, отмечено увеличение частоты развития синдрома апноэ во сне. Возможно, этот побочный эффект возникает в основном у лиц с ожирением или хроническими заболеваниями легких. Редкими осложнениями при проведении андрогенозаместительной терапии являются задержка жидкости в организме, физиологическое повышение аппетита, склонность к тромбозам. В связи с последним побочным эффектом рекомендуется осторожное назначение тестостерона мужчинам с недавно перенесенными операциями, травмами.