Газета «Новости медицины и фармации» 1-2(267-268) 2009

Обследование щитовидной железы

Тиреотропный гормон

Тиреотропный гормон (ТТГ) — показатель, наиболее эффективно отражающий функцию щитовидной железы. ТТГ образуется в передней доле гипофиза и стимулирует выработку тиреоидных гормонов тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃) клетками щитовидной железы, при этом уровень этих гормонов по механизму отрицательной обратной связи контролирует его секрецию. Американская коллегия терапевтов рекомендует определять концентрацию ТТГ у всех женщин старше 50 лет, так как у них высока частота скрытого гипотиреоза [1]. Определение концентрации ТТГ у мужчин и женщин старше 35 лет каждые 5 лет — эффективный и недорогой метод выявления ранней недостаточности щитовидной железы. Его диагностическая значимость увеличивается с возрастом обследуемых и выше для женщин, чем для мужчин [2]. Однако у госпитализированных больных определение ТТГ часто дает ложноположительные результаты [3]. Ниже представлены состояния, ограничивающие диагностическую эффективность метода.

1. Центральный гипотиреоз. Определение ТТГ при этой патологии может давать ложные результаты. Центральный гипотиреоз следует подозревать, если концентрация свободного Т₄ снижена, а концентрация ТТГ низкая, нормальная или недостаточно повышена для существующего уровня тиреоидных гормонов [4]. В этом случае у образующегося ТТГ снижена биологическая активность, но сохраняется иммунологическая, которая и определяется при проведении исследования [5].

2. Тиреотоксикоз в результате повышенной выработки ТТГ. Определение только ТТГ у больных с ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза может приводить к ошибочным выводам. Диагноз помогают поставить выявление высоких концентраций свободных Т₄ и Т₃, нормальной или повышенной концентрации ТТГ, повышенного уровня α-субъединицы и обнаружение аденомы гипофиза при МРТ.

3. При лечении гипертиреоза уровень ТТГ может оставаться сниженным в течение 3 мес. и более после достижения клинической ремиссии. Из-за этой отсрочки в нормализации функции гипофиза ориентироваться в течение первых нескольких месяцев лечения следует на концентрацию свободных Т₄ и Т₃, по крайней мере до стабилизации гормональных показателей.

4. Концентрацию ТТГ могут изменять некоторые лекарственные средства. Дофамин подавляет секрецию ТТГ и может снижать уровень ТТГ у больных с гипотиреозом до нормальных значений. Глюкокортикоиды могут незначительно снижать уровень ТТГ до субнормальных значений. Кратковременная терапия амиодароном может временно повышать уровень ТТГ.

5. Патология другой локализации [6].

Свободный тироксин

Большая часть вырабатывающегося тироксина связывается с белками плазмы крови, и только его незначительная часть циркулирует в крови в свободном состоянии. Тем не менее именно уровень свободного гормона определяет его биологическую активность и достоверность измерения, так как общая концентрация гормона зависит от уровня связывающих его белков. Нарушения белкового состава плазмы могут изменять показатели тиреоидных гормонов, в то время как функция щитовидной железы будет нормальной. Хотя в настоящее время существует множество методик измерения концентрации ТТГ, ни одна из них, включая равновесный диализ, признанный достоверным стандартом диагностики, не позволяет определить истинный уровень влияния белков, конкурирующих с тироксин-связывающим глобулином за связывание Т₄ [7].

Общие уровни тироксина и трийодтиронина

Общие уровни Т₄ и Т₃ в сыворотке крови отражают не только функцию щитовидной железы, но и уровень белков, их связывающих. Расхождение между нормальным уровнем свободных тиреоидных гормонов и высоким общим уровнем гормонов обычно свидетельствует о повышении концентрации связывающих белков. Это состояние известно как эутиреоидная гипертироксинемия. При нормальном уровне Т₄ и низком уровне ТТГ следует определить концентрацию Т₃ (Т₃-токсикоз и скрытый гипертиреоз) [8]. Низкая концентрация Т₃ у эутиреоидных больных при острой патологии может быть результатом снижения периферического превращения Т₄ в Т₃. Причиной гипертиреоза при высоком соотношении Т₃/Т₄ (> 20 нг/мкг) может быть болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб).

Антитиреоидные антитела

Измерение уровня антител к йодидпероксидазе — наиболее чувствительный метод выявления аутоиммунных нарушений щитовидной железы. При использовании чувствительного метода уровень антител повышен у 95 % больных с тиреоидитом Хасимото и у 85 % — с болезнью Грейвса [8].

Антитела к рецепторам ТТГ повышены у большинства пациентов с болезнью Грейвса, хотя для подтверждения диагноза необходимости в этом исследовании, как правило, нет. Измерение уровня этих антител помогает определить риск рецидива гипертиреоза при болезни Грейвса после лечения антитиреоидными средствами [9]. Также их измеряют для определения риска нарушений функций щитовидной железы у плода и новорожденного при наличии у беременной аутоиммунного поражения щитовидной железы в анамнезе [10].

Антитела к тиреоглобулину измеряют дополнительно к определению концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови при наблюдении за больными дифференцированным раком щитовидной железы. Даже очень низкий уровень этих антител может нарушать определение концентрации тиреоглобулина, что приводит к получению ложноповышенных или пониженных показателей [11]. Неожиданное повышение концентрации или появление антител к тиреоглобулину может быть первым признаком рецидива [8].

Тиреоглобулин

Тиреоглобулин — предшественник тиреоидных гормонов, который присутствует в крови здоровых людей. Его концентрация отражает три показателя: объем дифференцированной ткани щитовидной железы, физическое повреждение или воспаление щитовидной железы и уровень стимуляции рецепторов к ТТГ, так как большая часть этапов синтеза и секреции тиреоглобулина ТТГ-зависима [12]. Повышение уровня тиреоглобулина — неспецифичный признак нарушения функции щитовидной железы. Определение тиреоглобулина помогает отличить лекарственный гипертиреоз, возникающий при передозировке тиреоидных гормонов, от истинного эндогенного гипертиреоза, так как в первом случае его уровень обычно снижен, а во втором — повышен. Уровень тиреоглобулина прежде всего служит опухолевым маркером при наблюдении за больными с дифференцированным раком щитовидной железы после резекции щитовидной железы для выявления возможных рецидивов и метастазов. Определение концентрации тиреоглобулина на фоне стимуляции ТТГ (эндогенным ТТГ после отмены тиреоидных гормонов или рекомбинантным препаратом ТТГ) — более чувствительный метод для выявления дифференцированного рака щитовидной железы, чем определение базального уровня тиреоглобулина на фоне супрессивной терапии левотироксином [13].

Методы визуализации щитовидной железы

Ультразвуковое исследование

Ультразвуковое исследование (УЗИ) — метод выбора для определения размеров и морфологии щитовидной железы. Метод максимально чувствителен для выявления узлов щитовидной железы и позволяет определять поражения до 2–3 мм в диаметре. Также его используют для контроля проведения тонкоигольной аспирационной биопсии пальпируемых и непальпируемых узлов. Ультразвуковые признаки злокачественных узлов — гипоэхогенность, микрокальцификаты, широкое, неравномерное гало или его отсутствие, неравномерные края, поражение регионарных лимфоузлов и точечные кровоизлияния в ткани узла [14]. Однако УЗИ не позволяет точно отличить доброкачественные узлы от злокачественных, для этого необходимо провести тонкоигольную аспирационную биопсию. Также УЗИ проводят для обследования регионарных лимфоузлов при раке щитовидной железы как для предоперационной оценки их состояния, так и для контроля после операции. По результатам некоторых исследований, УЗИ — более чувствительный метод контроля, чем измерение концентрации тиреоглобулина и сцинтиграфия [15]. Основные недостатки УЗИ — высокая субъективность и невозможность выявлять поражения, расположенные за трахеей, ключицами и грудиной.

Сцинтиграфия

Сцинтиграфия с ^99mТс — стандарт функциональной визуализации щитовидной железы. Обычно применяют один из двух радиоактивных изотопов: ¹²³I или ^99mТс-пертехнетат, при этом второй предпочтительнее из-за меньшей стоимости и большей доступности. Сцинтиграфия с ^99mTс позволяет оценить функциональную способность тканей щитовидной железы и узла. Сцинтиграфию щитовидной железы проводят, чтобы:

— подтвердить, что крупное пальпируемое образование представляет собой скорее долю железы, чем узел;

— определить размер функционирующей части щитовидной железы;

— выявить причины гипертиреоза: гомогенное повышение захвата характерно для болезни Грейвса, а неравномерное — для многоузлового зоба или узлов щитовидной железы;

— определить функциональную активность узлов: горячие, или гиперфункциональные, узлы редко бывают злокачественными; выявление подобных узлов требует уточнения их природы с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии;

— отследить эволюцию характеристик узлового зоба [16].

Компьютерная томография

Компьютерную томографию (КТ) применяют для выявления рецидива рака щитовидной железы, в частности для определения степени загрудинного роста опухоли и наличия метастазов в лимфоузлы, инвазии, сдавления или смещения трахеи, а также сосудистой инвазии. Также КТ помогает оценить опухоли, происхождение которых из щитовидной железы сомнительно, и массивные образования с возможной инвазией в соседние структуры. При выявлении образований в ткани щитовидной железы КТ менее чувствительна, чем УЗИ.

Исследование с радиоактивным йодом

Определение захвата радиоактивного йода предназначено для выявления гипертиреоза, дифференциальной диагностики подострого или скрытого тиреоидита и токсического зоба, определения целесообразности проведения терапии радиоактивным йодом и при ее необходимости — расчета дозы. Захват радиоактивного препарата отражает процессы поступления йода в фолликулярные клетки щитовидной железы, его окисление, йодирование гормонов и его высвобождение. Повышенный захват наблюдают при гипертиреозе, тиреоидите Хасимото, дефиците йода, подостром, скрытом или послеродовом тиреоидите в стадии восстановления, хориокарциноме и пузырном заносе, а также при лечении препаратами лития. Снижение захвата йода происходит при подостром, скрытом или послеродовом тиреоидите в тиреотоксической стадии, тиреоидите Хасимото с массивным разрушением паренхимы, агенезии щитовидной железы, после терапевтического разрушения щитовидной железы и при применении антитиреоидных средств [16].

Сцинтиграфия всего тела с ¹³¹I

Сцинтиграфию всего тела с ¹³¹I применяют для обследования пациентов с подозрением на рецидив или метастазирование рака щитовидной железы. По данным разных исследований, чувствительность метода значительно колеблется, составляя в среднем от 50 до 60 % в зависимости от дозы изотопа и локализации опухоли, будучи максимальной при метастазах в кости и легкие и минимальной при метастазах в лимфоузлы [17]. Специфичность метода достигает 90–100 % [18]. При комбинации с измерением тиреоглобулина после стимуляции ТТГ чувствительность метода значительно возрастает, составляя 93 % при ограничении образования ложем щитовидной железы и 100 % — при метастатическом поражении [13].

Позитронная эмиссионная томография с [¹⁸F]-фтордезоксиглюкозой

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с [¹⁸F]-фтордезоксиглюкозой помогает поставить диагноз в тех случаях подозрения на рецидив или метастазы рака щитовидной железы, когда другие исследования, например сцинтиграфия всего тела с ¹³¹I, не дали результатов [19]. Его чувствительность в этих случаях достигает 94 %, а специфичность — 95 % [20]. Этот метод особенно эффективен при раке из клеток Гюртле, при котором он также чувствительнее, чем сцинтиграфия всего тела [21].

Гипертиреоз

Определение

Гипертиреоз — синдром, развивающийся в результате реализации метаболических эффектов избыточного количества тиреоидных гормонов — Т₄, Т₃ или обоих сразу. При скрытом гипертиреозе ТТГ не определяется, а концентрация Т₃ и Т₄ сохраняется нормальной вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений.

Этиология

Гипертиреоз может быть эндогенного (повышенная выработка тиреоидных гормонов изолированно или в сочетании с их повышенным выделением) и ятрогенного (заместительная терапия тиреоидными гормонами или прием любых других препаратов, вызывающих тиреоидит) происхождения. Самые частые причины эндогенного гипертиреоза — болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб), многоузловой токсический зоб, токсическая аденома и тиреоидит. Выделяют две формы подострого тиреоидита: болевую вирусного происхождения (гранулематозную) и безболевую, которая обычно встречается спорадически и чаще — в послеродовый период. В этом случае высокая частота обнаружения антител к йодидпероксидазе в сыворотке больных, лимфоцитарная инфильтрация ткани щитовидной железы, часто в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, свидетельствуют об аутоиммунной природе патологии. Супрессивная терапия тиреоидными гормонами при раке и доброкачественных узлах щитовидной железы, избыточная заместительная гормональная терапия при гипотиреозе и злоупотребление препаратами тиреоидных гормонов также могут вызывать развитие клинически явного или бессимптомного гипертиреоза.

Эпидемиология

Болезнь Грейвса является причиной гипертиреоза примерно в 60–80 % случаев. Она встречается в 10 раз чаще у женщин, при этом риск заболевания выше в возрастной категории от 40 до 60 лет. Болезнь одинаково распространена среди представителей европеоидной и монголоидной рас и реже встречается среди лиц негроидной расы [22]. Автономные аденомы и токсический многоузловой зоб более распространены в странах Европы, а также в других регионах с дефицитом йода. Они также чаще встречаются у женщин и у пожилых (старше 60 лет) людей.

Патофизиология

При болезни Грейвса аутоантитела связываются и стимулируют рецепторы к ТТГ, что приводит к повышению уровня внутриклеточной цАМФ. Повышение цАМФ в свою очередь вызывает рост щитовидной железы с формированием зоба и увеличение выработки и выделения тиреоидных гормонов. С появлением высокочувствительных методов анализа эти антитела выявляют более чем у 90 % больных. Формирование токсического многоузлового зоба по-прежнему порождает больше вопросов для исследования, нежели ответов. Автономия щитовидной железы считается основным патогенетическим механизмом развития токсической аденомы и, вероятно, связана с соматическими мутациями, приводящими к активации каскада цАМФ. Подобные мутации подробно описаны [23], а в некоторых случаях многоузлового зоба описано сразу несколько мутаций у одного и того же пациента. Также в патогенезе токсического многоузлового зоба могут принимать участие факторы роста, повышенный захват йода и иммунные нарушения.

Диагностика

Основные клинические проявления гипертиреоза — нервозность, раздражительность, тремор, повышенная утомляемость, тахикардия или сердцебиение, непереносимость жары и снижение веса, часто несмотря на повышение аппетита. У больных более старшего возраста также наблюдаются мерцательная аритмия, сердечная недостаточность и общая слабость. При болезни Грейвса обычно обнаруживают плотный диффузный зоб (90 %), офтальмопатию (50 %) и локальную дермопатию переднелатеральной поверхности голени (1–2 %) [22]. При токсической аденоме во время физикального исследования часто обнаруживают пальпируемый узел щитовидной железы, в то время как для токсического многоузлового зоба более характерно плотное образование неоднородной консистенции различного размера. У некоторых больных с многоузловым зобом может отмечаться загрудинный рост зоба. Часто токсические аденомы и многоузловой зоб никак не проявляются клинически или проявляются слабо; диагноз в этом случае можно поставить только при обнаружении изменений лабораторных показателей. Подострый (гранулематозный) тиреодит может возникать после вирусной инфекции верхних дыхательных путей и характеризуется необычным размягчением щитовидной железы. Но чаще встречается его безболевая форма, развивающаяся в послеродовой период и характеризующаяся преходящим гипертиреозом с последующим развитием различного по продолжительности гипотиреоза и спонтанным самостоятельным разрешением. Лабораторная диагностика гипертиреоза представлена в табл. 1. Для явного гипертиреоза характерно снижение концентрации ТТГ и повышение концентрации Т₄ и Т₃, а при скрытом гипертиреозе концентрации тиреоидных гормонов обычно сохраняются нормальными. При подозрении на болезнь Грейвса рекомендуют определять уровень антител к рецепторам ТТГ. У больных с клиническими проявлениями гипертиреоза, повышением концентрации тиреоидных гормонов и нормальной или повышенной концентрацией ТТГ (неадекватная секреция ТТГ) следует исключить ТТГ-вырабатывающую опухоль гипофиза или избирательную резистентность клеток гипофиза к тиреоидным гормонам. Аналогичные лабораторные изменения без клинических проявлений гипертиреоза характерны для синдрома генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам. В постановке диагноза значительную помощь могут оказать определение захвата радиоактивного йода и сцинтиграфия щитовидной железы. Повышенный гомогенный захват йода наблюдается при болезни Грейвса, в то время как при подостром тиреодите и гипертиреозе, вызванном гормональной терапией, захват будет снижен. Для токсических аденом характерно локальное повышение захвата радиоактивного препарата, а при многоузловом зобе общий захват йода может быть нормальным, но распределение будет неоднородным.

Лечение

Антитиреоидные препараты. Антитиреоидные средства — препараты выбора для лечения болезни Грейвса в большинстве стран мира. В США чаще всего применяют пропилтиоурацил в дозе от 100 до 150 мг каждые 8 ч и тиамазол в дозе от 10 до 40 мг 1 раз в сутки. При лечении гипертиреоза следует по возможности ограничиться минимальной дозой для поддержания эутиреоидного состояния, так как высокие дозы препаратов не снижают частоту рецидивов, но могут повышать частоту побочных реакций [24]. Тиамазол имеет преимущество однократного приема, что, безусловно, повышает комплайентность больных, однако пропилтиоурацил предпочтительнее во время беременности, так как он в меньшей степени проникает через плаценту. Основной недостаток лекарственной терапии — высокая частота рецидивов после прекращения лечения (приблизительно 60 %). Более длительное лечение позволяет несколько улучшить показатели ремиссии [25], хотя доказано, что увеличение продолжительности лечения более 18 мес. не приводит к достоверному улучшению результатов [26]. Длительная терапия, вероятно, показана и безопасна [27] только в том случае, если состояние больного можно контролировать низкими дозами препаратов. К основным побочным эффектам относят аллергические реакции, гепатит, артрит и агранулоцитоз.

Антитиреоидные препараты и левотироксин. Исследование, проведенное в Японии, показало, что значительно снизить частоту рецидивов (с 35 до менее чем 2 %) позволяет дополнительное назначение левотироксина после 6 мес. лечения тиамазолом с последующим его приемом в течение 3 лет после отмены тиамазола [28]. Однако другое исследование не подтвердило эти результаты [29]. Данные о целесообразности применения антитиреоидных средств при болезни Грейвса до терапии радиоактивным йодом противоречивы, не получено достоверного подтверждения того, что эти препараты предотвращают усугубление тиреотоксикоза, снижают время до достижения эффекта или частоту рецидивов [30].

Радиоактивный йод. Препараты радиоактивного йода применяют для лечения гипертиреоза более 60 лет. В США это средства выбора при болезни Грейвса, также они широко распространены во всем мире. Препараты радиоактивного йода показаны при болезни Грейвса, токсических узлах и многоузловом токсическом зобе [31]. Они эффективны, безопасны и позволяют уменьшать размеры щитовидной железы, хотя при крупных размерах зоба и тяжелом гипертиреозе могут потребоваться повторные курсы лечения [32]. Основной недостаток — развитие стойкого гипотиреоза у значительного числа пациентов, требующих пожизненной заместительной терапии тиреоидными гормонами. Некоторые исследователи считают, что применение радиоактивного йода временно усугубляет офтальмопатию при болезни Грейвса, для лечения которой назначают преднизолон [33].

Хирургическое лечение. При гипертиреозе хирургическое лечение показано больным с большими размерами зоба с признаками сдавления, с сопутствующими узлами щитовидной железы, при наличии противопоказаний или отказе от лекарственной терапии и лечения препаратами радиоактивного йода, беременным, а также при невозможности контролировать течение заболевания лекарственными средствами или развитии аллергических реакции на антитиреоидные препараты. Хирургическое лечение, как правило, безопасно и эффективно, общий уровень эффективности лечения достигает 92 % [34]. Осложнения включают гипопаратиреоз, паралич голосовых складок и гипотиреоз.

β-адреноблокаторы. β-адреноблокаторы используют для уменьшения адренергических проявлений гипертиреоза, поэтому их назначают в качестве предварительной дополнительной терапии и отменяют при достижении эффекта основной терапии антитиреоидными средствами и препаратами радиоактивного йода или хирургического лечения. β-адреноблокаторы также эффективно и безопасно применяются для предоперационного лечения. Доказано, что они быстрее приводят к облегчению проявлений гипертиреоза по сравнению с традиционной предоперационной подготовкой антитиреоидными препаратами [35].

Гипотиреоз

Определение

Гипотиреоз — клинический синдром, развивающийся при снижении выработки и выделения тиреоидных гормонов, чаще в результате поражения щитовидной железы (первичный гипотиреоз), и сопровождающийся повышением уровня ТТГ. Менее чем в 5 % случаев гипотиреоз имеет гипоталамическое или гипофизарное происхождение (вторичный гипотиреоз), в этом случае снижение концентрации тиреоидных гормонов будет сопровождаться нормальным или даже низким уровнем ТТГ. Для скрытого гипотиреоза характерно повышение концентрации ТТГ при нормальных показателях свободного Т₄ и Т₃, обычно на фоне бессимптомного течения.

Этиология

Ведущая причина гипотиреоза — тиреоидит Хасимото. Лечение тиреотоксикоза препаратами радиоактивного йода, резекция щитовидной железы, лекарственные средства (препараты лития и препараты, содержащие йод) или введение йодосодержащих контрастных веществ также могут вызывать гипотиреоз. Центральный гипотиреоз развивается при поражении гипоталамуса или гипофиза.

Эпидемиология и патофизиология

Гипотиреоз — одно из самых частых эндокринных нарушений. Его распространенность увеличивается с возрастом, и он чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Около 2 % женщин в возрасте от 70 до 80 лет имеют клинически явный гипотиреоз. Частота бессимптомного гипотиреоза у женщин старше 50 лет несколько выше — 5–10 % [1]. Тиреоидит Хасимото — аутоиммунное поражение щитовидной железы, проявляющееся лимфоцитарной инфильтрацией ее тканей с последующей атрофией фолликулярных клеток и фиброзом. Примерно у 50–80 % больных со скрытым гипотиреозом обнаруживают антитела к йодид-пероксидазе.

Диагностика

Определение концентрации ТТГ — наиболее чувствительный метод для диагностики первичного гипотиреоза. Скрытый гипотиреоз обычно протекает бессимптомно и характеризуется нормальными показателями тиреоидных гормонов. При явном гипотиреозе отмечают низкий уровень тиреоидных гормонов и такие неспецифичные проявления, как непереносимость холода, увеличение веса, запоры, сухость кожи, повышенная утомляемость и периорбитальный отек. Необходимость массового обследования на скрытый гипотиреоз остается спорной, так как проведенные проспективные клинические испытания не подтвердили эффективность последующей терапии в этом случае. При центральном гипотиреозе отмечают снижение уровня тиреоидных гормонов, а также сниженный или нормальный уровень ТТГ. Для исключения поражения и опухолей гипоталамуса и гипофиза рекомендуется МРТ.

Лечение

Левотироксин. Левотироксин — препарат выбора при гипотиреозе. Обычная замещающая доза составляет от 1,6 до 4,2 мкг/кг в сутки, при этом дозу следует повышать до нормализации уровня ТТГ [36]. Оптимальной считают концентрацию ТТГ в сыворотке крови от 0,5 до 2 мМЕ/л [8]. Необходимость лечения скрытого гипотиреоза до конца не установлена. Некоторые исследования показали, что раннее назначение заместительной гормональной терапии уменьшает легкие проявления гипотиреоза [37] и улучшает показатели липидов сыворотки [38, 39], в то время как в других исследованиях не выявлено влияния лечения ни на общий уровень холестерина, ни на уровень холестерина ЛПНП [37].

Левотироксин и лиотиронин. Комбинация левотироксина и лиотиронина предложена в качестве альтернативы изолированному применению левотироксина, так как представляет собой более физиологичную форму заместительной терапии [40]. Однако следует отметить, что улучшение настроения и психоневрологических функций [40] не нашло подтверждения в последующих контролируемых испытаниях [41–43], несмотря на предпочтение больными в некоторых исследованиях именно этой комбинации препаратов [44].

Узлы щитовидной железы

Этиология

Автономно функционирующие (токсические) аденомы щитовидной железы могут развиваться в результате мутаций гена рецепторов к ТТГ или гена α-субъединицы белка G, приводящих к активации каскада цАМФ, а следовательно, к усилению ответа на стимуляцию ТТГ. Эти мутации вызывают рост и увеличение функциональной активности пораженных клеток, что, в свою очередь, приводит к образованию автономного узла, подавлению секреции ТТГ и снижению функции остальной части железы. При постепенном объединении автономных фолликулов различной степени активности формируется многоузловой токсический зоб.

Эпидемиология

Узлы щитовидной железы часто встречаются в клинической практике. Их распространенность в значительной степени зависит от используемого метода диагностики и характера обследуемой популяции. При пальпации, наименее чувствительном методе, их частота составляет примерно 4 % [45]. При УЗИ высокого разрешения показатель возрастает до 67 % [46]. По данным аутопсии больных без установленных заболеваний щитовидной железы в анамнезе, узлы обнаруживают в 50 % случаев [47]. Риск развития узлов щитовидной железы выше у лиц старшего возраста, женщин и больных, подвергавшихся лучевой терапии по поводу опухолей головы и шеи. По данным Фремингемского исследования, частота ежегодного выявления узлов при пальпации составляет 0,09 % [45].

Диагностика

Обычно узлы в щитовидной железе обнаруживают при пальпации области шеи во время стандартного физикального обследования. Диаметр большинства пальпируемых образований составляет как минимум 1 см. Также узлы могут случайно обнаруживаться при УЗИ шеи по поводу другой патологии. Определение концентрации ТТГ — лучший метод для определения функциональной активности узла. Если узел функционально активен, то ТТГ будет снижен. Для подтверждения диагноза показана сцинтиграфия.

Тонкоигольная аспирационная биопсия — наиболее значимый, эффективный и экономически оправданный метод определения злокачественности узла. Чувствительность и специфичность этого метода при раке щитовидной железы составляют соответственно 83 (65–98) и 92 (72–100)%, а общая диагностическая точность достигает 95 % [48]. К основным недостаткам исследования можно отнести сомнительные результаты и выявление неопределенных гистологических изменений, частота которых составляет соответственно 15 и 20 %. Повторная биопсия под контролем УЗИ может помочь преодолеть первый из недостатков, но в большинстве таких случаев для постановки точного диагноза все-таки необходимо хирургическое вмешательство. Случайно выявленные новообразования щитовидной железы встречаются довольно часто. Частота рака при обнаружении таких узлов колеблется от 6 до 9 % [14]. Такой же показатель отмечается при узлах больше или меньше 1 см. Независимыми признаками злокачественности считают неровные контуры образования, микрокальцификаты и точечные кровоизлияния в узел. В 87 % случаев при раке обнаруживают гипоэхогенное образование. При тонкоигольной аспирационной биопсии узлов при наличии хотя бы одного фактора риска частота выявления рака также достигает 87 % [14].

Лечение

Хирургическое лечение. Узлы при подозрении на их злокачественный характер или при получении сомнительных результатов тонкоигольной аспирационной биопсии необходимо удалять. Объем хирургического вмешательства остается спорным вопросом. Некоторые авторы считают целесообразным удалять щитовидную железу целиком или почти целиком, другие склонны ограничиться удалением только пораженной доли. Доброкачественные одиночные или множественные узлы не требуют хирургического лечения за исключением случаев сдавления соседних структур и гипертиреоза. Таким образом, хирургическое лечение показано больным с большими и/или гиперфункционирующими образованиями щитовидной железы [49].

Супрессивная терапия левотироксином. Данные об эффективности супрессивной гормональной терапии при узлах щитовидной железы противоречивы. В одном метаанализе показана эффективность супрессивной терапии левотироксином в подгруппе больных (20–23 %), при этом вероятность уменьшения узла как минимум на 50 % в 1,9–2,5 раза выше по сравнению с плацебо [50]. Однако, согласно данным другого исследования, достоверного эффекта терапии не выявлено [51]. Признаки возможного достижения эффекта не определены. Перед назначением терапии следует учитывать такие возможные побочные эффекты, как поражение сердечно-сосудистой и опорно-двигательной систем [52, 53]. Супрессивная терапия не показана при узлах с высокой функциональной активностью. Единственное контролируемое испытание эффективности супрессивной терапии при многоузловом нетоксическом зобе показало, что уменьшение объемов щитовидной железы происходит более чем на 13 % в 58 % случаев в группе левотироксина по сравнению с 5 % в группе плацебо [54].

Радиоактивный йод. Прием препаратов радиоактивного йода приводит к уменьшению объема щитовидной железы у 60 % больных с многоузловым нетоксическим зобом, а также у большинства из них уменьшает признаки сдавления [55]. Препараты эффективны примерно в 90 % случаев одиночной токсической аденомы, хотя необходимость назначения относительно высоких доз приводит к развитию отдаленного гипотиреоза у 10–20 % больных [49]. Также радиоактивный йод эффективен в 80–100 % многоузлового токсического зоба, хотя часто требуется проведение нескольких курсов терапии [56].

Чрескожная деструкция этанолом. Чрескожная деструкция этанолом показана больным, которые не могут пройти стандартное лечение или отказываются от него. Чрескожная деструкция этанолом не показана при солидных образованиях щитовидной железы из-за развития местного болевого синдрома, возможности повреждения возвратного гортанного нерва и необходимости проведения повторных курсов. В то же время при преимущественно кистозных узлах эту процедуру считают безопасной и эффективной. Ее проведение в данном случае вызывает выраженное уменьшение размеров узла, косметического дефекта и признаков сдавления (приблизительно до 80 % случаев) [57, 58].

Лазерная тепловая деструкция (лазерная вапоризация). Лазерная деструкция под контролем УЗИ — альтернативный способ лечения больных с доброкачественными гипофункциональными узлами щитовидной железы с признаками сдавления при наличии противопоказаний к хирургическому лечению или отказе от него. Этот метод приводит к уменьшению размеров узла на 45–60 % через 6 мес. после проведения процедуры [59, 60]. Лазерная деструкция требует особых навыков и должна проводиться только в специализированных медицинских центрах.

Рак щитовидной железы

Определение и классификация

Рак щитовидной железы — злокачественное новообразование, происходящее из эпителия щитовидной железы. Папиллярный и фолликулярный рак, входящий в группу дифференцированных раков щитовидной железы, формируется из эпителия фолликулов (фолликулярного эпителия). К другим злокачественным опухолям из фолликулярных клеток относят оксифильный рак (или рак из клеток Гюртле) и недифференцированный, или анапластический, рак. Медуллярный рак щитовидной железы образуется из парафолликулярных, кальцитонин-синтезирующих клеток (С-клетки). Чаще всего в США встречается папиллярный рак (его частота достигает 80 %), затем следует фолликулярный (10–15 %), медуллярный (5 %) и анапластический (5 %) рак. Примерно в 75 % случаев медуллярный рак носит спорадический характер, а в 25 % это наследственные или семейные формы (множественная эндокринная неоплазия типа 2А или 2В и семейный медуллярный рак).

Эпидемиология

Рак щитовидной железы обычно впервые обнаруживается как пальпируемый узел в ткани железы. Хотя узлы в щитовидной железе довольно распространены, рак встречается довольно редко, составляя только 1–2 % от всех злокачественных новообразований. Он встречается в 3 раза чаще у женщин. Ежегодно в мире выявляется 0,5–10 случаев на 100 000 населения. В CIIIA каждый год обнаруживают 18 000 новых случаев рака, являющихся причиной смерти в 1200 случаях в год [61]. В США частота скрытого рака щитовидной железы, выявляемого при аутопсии, колеблется от 0,5 до 13 %. В некоторых популяциях на развитие рака могут влиять генетические (отягощенный семейный анамнез) и внешние (воздействие ионизирующего излучения) факторы. К признакам высокой вероятности рака относят размер узла более 4 см, сращение с прилежащими структурами, увеличение регионарных лимфоузлов, паралич голосовых складок, быстрый рост узла и возраст больных младше 15 и старше 60 лет.

Диагностика

Исследование функции щитовидной железы. Уровень ТТГ определяют у всех больных с узлами щитовидной железы. При его повышении для исключения сопутствующего тиреоидита Хасимото показано определение антител к йодидпероксидазе. У больных с низкой концентрацией ТТГ и высокой концентрацией свободного Т₄ может быть токсический узел. Так как риск озлокачествления в этом случае невелик, получение положительных результатов при сцинтиграфии требует проведения тонкоигольной аспирационной биопсии.

Тонкоигольная аспирационная биопсия. Большинство раков щитовидной железы протекают бессимптомно и обнаруживаются как уже пальпируемое образование при стандартном обследовании органов шеи. Тонкоигольная аспирационная биопсия остается единственным наиболее точным, достоверным и экономически оправданным методом диагностики рака щитовидной железы. Повторная тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ повышает диагностическую значимость биопсии и позволяет поставить диагноз. Однако получение сомнительных результатов при повторных аспирациях, особенно при больших солидных узлах или других признаках злокачественности, требует проведения тотальной биопсии. Подозрительные узлы почти всегда следует подвергать тотальной биопсии с учетом того, что вероятность их злокачественности может достигать 30 % [48, 62].

Опухолевые маркеры. Тиреоглобулин — гликопротеин, образующийся в щитовидной железе в ответ на действие ТТГ, — может использоваться как достоверный опухолевый маркер только после полной деструкции щитовидной железы, например после хирургического удаления или разрушения радиоактивным йодом (¹³¹I). В этих случаях определение тиреоглобулина на фоне отсутствия антител к нему — достоверный маркер местного рецидива рака или наличия регионарных или отдаленных метастазов. Чувствительность определения тиреоглобулина возрастает при стимуляции ТТГ, например при отмене Т₄ или приеме рекомбинантного ТТГ, по сравнению с подавлением ТТГ [12, 63]. Выявление тиреоглобулина в смывах иглы после тонкоигольной аспирационной биопсии подозрительных лимфоузлов шеи у больного с раком щитовидной железы в анамнезе подтверждает развитие метастазов [64, 65]. Этот метод более чувствителен, чем цитологическое исследование образцов, полученных при биопсии лимфоузлов, к тому же при таком определении тиреоглобулина его уровень не зависит от антител сыворотки крови [65].

Кальцитонин, образующийся в парафолликулярных С-клетках, — наиболее чувствительный маркер диагностики и контроля медуллярного рака щитовидной железы, так как базальный уровень кальцитонина повышен у большинства больных медуллярным раком, при этом он может быть повышен и при бессимптомном течении заболевания. Введение стимуляторов секреции кальцитонина, например кальция и пентагастрина (последний в США больше не применяют), вызывает у больных медуллярным раком повышение концентрации кальцитонина, что позволяет выявлять гиперплазию С-клеток на ранних стадиях, иногда даже до развития самого рака. При наличии мутаций, характерных для семейных форм рака, стимуляционные пробы заменяются генетическим обследованием родственников первой линии больных медуллярным раком [66]. В 5 % случаев семейных форм рака выявить мутацию не удается, тогда у членов семьи определяют концентрацию кальцитонина после стимуляции его секреции. При этом пиковое значение кальцитонина будет превышать среднестатистические показатели. Умеренное повышение базальной или стимулированной секреции кальцитонина следует интерпретировать с особой осторожностью.

Раково-эмбриональный антиген сам по себе — малозначимый биохимический маркер при медуллярном раке. Его определение в сочетании с кальцитонином используют для контроля лечения больных с медуллярным раком. Так, сохранение высоких концентраций этих веществ после радикальной операции может говорить об остаточном раке или развитии метастазов. Уровни этих веществ, вероятно, зависят от размеров опухоли, будучи выше у больных с явными формами медуллярного рака по сравнению со скрытыми.

Лечение

Хирургическое лечение. Основное лечение рака щитовидной железы — полное удаление опухолевой ткани в пределах шеи. Объем удаления остается спорным вопросом. Никаких проспективных контролируемых исследований для его уточнения пока не проводилось. Так, некоторые авторы указывают на достаточность односторонней лобэктомии в большинстве случаев папиллярного или фолликулярного рака в группах низкого риска, приводя в качестве довода низкие показатели смертности и повышение частоты осложнений при увеличении объема операций [67]. Тем не менее большинство врачей считают целесообразным удалять всю или почти всю щитовидную железу [68–70], так как это снижает частоту местных рецидивов, регионарных метастазов и улучшает показатели выживаемости [70, 71]. Односторонняя лобэктомия связана с более высокой частотой отдаленных рецидивов (30 против 1 % при тотальном удалении щитовидной железы с последующей терапией ¹³¹I). К тому же папиллярные раки обычно многоочаговые и двусторонние [72].

Практически полное удаление щитовидной железы дополняют терапией радиоактивным йодом с последующим определением уровня тиреоглобулина и проведением сцинтиграфии всего тела для контроля развития рецидивов и метастазов. Изолированная лобэктомия показана при одиночном очаге папиллярной микрокарциномы, ограниченной пределами щитовидной железы и без сосудистой инвазии [69].

Полное удаление щитовидной железы с лимфаденэктомией центральной области шеи показано всем больным с подтвержденным или подозреваемым медуллярным раком, так как при семейных формах этого рака поражение обычно носит двусторонний многоочаговый характер. При этом следует учитывать тот факт, что примерно 10–20 % спорадических случаев в действительности имеют семейный характер.

Разрушение остатков ткани щитовидной железы радиоактивным йодом. Несмотря на то что применение радиоактивного йода в постоперационном периоде у больных с дифференцированным раком щитовидной железы широко распространено, показания к использованию радиоактивного йода для деструкции и последующих диагностических и терапевтических вмешательств до сих пор не определены. Причина этого — отсутствие контролируемых проспективных исследований. В большинстве ретроспективных исследований показано снижение частоты рецидивов и смертности, обусловленной опухолью, при раннем назначении дополнительной терапии радиоактивном йодом [69, 73]. По результатам обзора, включившего 1599 больных, проходивших лечение в онкологическом центре М.Д. Андерсона, терапия радиоактивным йодом была единственным значимым фактором прогноза развития безрецидивного периода и повышения уровня выживаемости [55]. Преимущества деструкции радиоактивным йодом следующие:

— разрушение остаточных тканей железы на фоне накопления радиоактивного йода местастазами в лимфоузлах шеи и легких;

— обеспечение высокой концентрации ТТГ, необходимого для усиления захвата йода тканями опухоли;

— вследствие разрушения любых остаточных тканей щитовидной железы можно использовать уровень тиреоглобулина как достоверный опухолевый маркер.

Также для выявления рецидивов и метастазов при наблюдении за больными с раком щитовидной железы применяют сцинтиграфию всего тела с ¹³¹I. В то время как назначение радиоактивного йода при рецидиве или метастазах, подтвержденных сцинтиграфией всего тела, является общепризнанным методом, эффективность и целесообразность применения радиоактивного йода у больных с отрицательными результатами сцинтиграфии и положительными анализами на тиреоглобулин остаются спорным вопросом. Назначение этой терапии может вызвать уменьшение размеров опухоли, но достоверного снижения смертности и частоты осложнений не выявлено. К тому же выраженность побочных эффектов может перевешивать любую пользу от лечения.

Супрессивная гормональная терапия (подавление выработки ТТГ тиреоидными гормонами). Прием левотироксина в качестве дополнительной терапии приводит к снижению частоты рецидивов по сравнению с группой больных, его не получавших [69, 73, 74]. По данным одного исследования, подавление уровня ТТГ до 0,05 мЕ/мл приводит к увеличению продолжительности безрецидивного периода по сравнению с уровнем ТТГ 1 мЕ/мл и более, а степень подавления ТТГ является независимым фактором прогноза рецидивов [75]. Однако пока не существует контролируемых исследований, посвященных определению оптимального уровня подавления ТТГ, соответствующего максимальной выживаемости при минимальных побочных эффектах от длительной супрессивной гормональной терапии.

Псевдодисфункция щитовидной железы

Определение и этиология

Псевдодисфункция щитовидной железы характеризуется нарушением функции щитовидной железы при тяжелых системных заболеваниях в отсутствие ее поражения. Чаще всего к развитию этого состояния приводят поражение гипоталамо-гипофизарной системы, нарушение связывания тиреоидных гормонов с белками плазмы крови, нарушение захвата тиреоидных гормонов в тканях и их метаболизма [76]. Обычно наблюдается снижение концентрации свободного Т₃ и повышение концентрации его реверсивной формы, а при более тяжелых и затяжных заболеваниях снижается и уровень Т₄, что усугубляет прогноз заболевания. Уровень ТТГ обычно в пределах нормы, но может быть умеренно или даже выражено снижен.

Патофизиология

Хотя механизмы развития патологии до сих пор до конца не изучены, выделяют несколько основных патогенетических факторов, включая снижение превращения Т₄ в Т₃ в периферических тканях, изменение концентрации белков, связывающих тиреоидные гормоны, снижение выделения ТТГ и ответа на него, низкий захват гормонов в тканях, нарушение метаболизма тиреоидных гормонов и повышение уровня цитокинов.

Диагностика

У больных с острой патологией прежде всего следует исключить заболевание щитовидной железы. При многих внутренних болезнях наблюдаются нарушения функции щитовидной железы, свойственные патологии самой железы. При псевдодисфункции щитовидной железы обычно снижен уровень Т₃ на фоне нормальных показателей Т₄ и ТТГ. Уровень ТТГ в пределах нормы или умеренно снижен у 80 % больных. Признаком истинного поражения щитовидной железы может быть наличие в анамнезе заболеваний щитовидной железы, внешнего облучения, зоба или обнаружение шрама по срединной линии шеи. Не следует ориентироваться только на однократное исследование функции щитовидной железы [76], лучше дождаться выздоровления или ремиссии, чтобы оценить ее состояние. Определение ТТГ у госпитализированных больных не отличается высокой точностью и дает небольшое число истинно положительных результатов при большем числе ложноположительных результатов [3]. По данным обследования 1580 больных, нарушение показателей ТТГ отмечалось у 17 % больных при поступлении, при последующем наблюдении и повторном измерении ТТГ (после достижения ремиссии основного заболевания) — у 63 % этих больных, при этом в 85 % случаев наблюдалось состояние эутиреоза [6]. Ложноположительные результаты обычно связаны с острыми заболеваниями и приемом лекарственных средств, в частности глюкокортикоидов.

Лечение

Заместительная терапия трийодтиронином. С учетом повышения смертности у больных с тяжелыми системными заболеваниями на фоне низких концентраций Т₄ был поставлен вопрос о возможности и эффективности применения заместительной терапии тиреоидными гормонами. По данным одного контролируемого исследования, назначение Т₃ больным, подвергшимся операции аортокоронарного шунтирования, привело к улучшению показателей гемодинамики сердца, а также к снижению постоперационной ишемии, необходимости в инотропных препаратах, уровня смертности и продолжительности пребывания в больнице [78]. Однако в другом исследовании эти результаты не нашли подтверждения [79].