Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

Широкое использование методов почечнозаместительной терапии при хронической болезни почек (ХБП), существенное увеличение продолжительности жизни пациентов с этой патологией привело к необходимости изучения ее долговременных осложнений, среди которых важное место занимают нарушения функции паращитовидных желез (ПЩЖ) — вторичный и третичный гиперпаратиреоз (ГПТ) [2, 44].

Патогенез патологии паращитовидных желез обусловлен влиянием множества факторов, среди которых следует отметить уменьшение массы действующих нефронов, вызывающее выраженный эндогенный дефицит витамина D₃ и его активной формы (кальцитриола), проявляющийся при снижении функции почек на ранних стадиях (при клиренсе креатинина 60–80 мл/мин), задержку фосфатов, снижение концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Дефицит кальцитриола, синтезируемого в почках, сопровождается уменьшением числа рецепторов к нему в паращитовидных железах. В результате данных процессов ослабевает супрессивное действие Са и кальцитриола на синтез и секрецию паратгормона (ПТГ), параллельно возникает резистентность скелета к кальциемическому действию последнего, что приводит к развитию гиперсекреции ПТГ и вторичного ГПТ (ВГПТ). С одной стороны, гиперфосфатемия, возникающая у большинства пациентов с терминальной стадией ХБП, является независимым стимулятором выработки ПТГ, с другой стороны, сформировавшийся ВГПТ способствует персистированию гиперфосфатемии [2, 9, 17, 44]. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена запускает сложный комплекс патологических реакций, приводящих к активации секреции паратгормона с развитием патологического ответа паращитовидных желез на концентрацию кальция и фосфора во внеклеточной жидкости, с нарушением секреции и действия паратгормона и формированием ВГПТ (рис. 1.). При длительно существующем ВГПТ развивается гиперплазия паращитовидных желез с формированием автономно функционирующих аденом, или третичный гиперпаратиреоз.

В настоящее время доказано, что гиперфосфатемия стимулирует синтез паратгормона паращитовидными железами, приводит к реципрокному снижению Са⁺⁺ в крови, ингибирует синтез кальцитриола, вызывает развитие резистентности рецепторов кальцитриола к его действию и, наконец, является независимым фактором, увеличивающим смертность диализных пациентов, вероятно, в результате усиления кардиоваскулярной кальцификации.

Помимо вышеуказанных факторов, на синтез и секрецию ПТГ влияют также другие системные и местные факторы: метаболический ацидоз, интоксикация алюминием, глюкокортикоиды, катехоламины, эстрогены, ретиноиды и другие.

Наиболее известным эффектом ПТГ считается его влияние на костный метаболизм, что приводит к развитию почечной остеодистрофии (ПОД), представляющей собой целый спектр костных нарушений, включающий фиброзный остеит и смешанную остеодистрофию, которые относятся к ПОД с высоким метаболизмом кости; умеренный вторичный гиперпаратиреоз, относящийся к ПОД с нормальным обменом кости; адинамическую костную болезнь и остеомаляцию, относящиеся к ПОД с низким метаболизмом кости. Однако доказано влияние ПТГ:

— на формирование внескелетных кальцификатов и подкожных очагов некроза — кальцифилаксий;

— сердечно-сосудистую систему с формированием уремической кардиомиопатии, кальцификации миокарда, клапанов сердца и проводящей системы, развитием артериальной гипертензии, атеросклероза, васкулопатии, очаговых изменений миокарда, сопровождающихся клиникой инфаркта;

— нервную систему с нарушением процессов нервно-мышечной передачи и прогрессирующей мышечной слабости, развитием изменений на электроэнцефалограмме и поведенческих нарушений (заторможенность, сонливость, снижение памяти);

— желудочно-кишечный тракт с развитием язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и хронического панкреатита;

— иммунную систему, что сопровождается снижением сопротивляемости к инфекциям;

— эндокринные нарушения, включающие нарушения инсулиновой секреции с развитием инсулинорезистентности;

— снижение эритропоэза и усугубление анемии [2, 17, 22, 34, 42, 43].

К осложнениям ВГПТ относят переломы костей, разрывы сухожилий, панкреонекроз, аритмии, а также острый гиперкальциемический криз (ургентная ситуация, развивающаяся при уровне кальция более 3,5 нмоль/л).

Распространенность вторичного гиперпаратиреоза и ассоциированных с ним костных расстройств при хронической болезни почек составляет 40–55 %, что определяет значимость этой патологии для пациентов, получающих почечнозаместительную терапию, количество которых неуклонно увеличивается.

Тактика ведения больных с хронической болезнью почек, осложненной минеральными костными расстройствами, в том числе сопровождающимися ВГПТ, определена рекомендациями, изданными в 2003 г. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) на основании рекомендаций Национального почечного фонда США (US National Kidney Foundation) [34].

Основным критерием верификации диагноза ВГПТ является уровень ПТГ. Известно, что уровень ПТГ в норме у здоровых людей составляет 15–65 пг/мл. С учетом риска ВГПТ скрининг ПТГ показан при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. При этом у диализных пациентов целевой уровень ПТГ составляет 150–300 пг/мл, а уровень ПТГ выше 300 пг/мл соответствует вторичному гиперпаратиреозу. В зависимости от уровня ПТГ выделяют ВГПТ легкой степени (ПТГ 300–600 пг/мл); средней степени (ПТГ 600–1000 пг/мл) и тяжелый ВГПТ (ПТГ > 1000 пг/мл). Уровень ПТГ 100–150 пг/мл оценивается как относительный гипопаратиреоз (ПОД с низким уровнем обмена кости — адинамическая костная болезнь). В диапазоне 100–400 пг/мл диагностическая значимость ПТГ низкая: одинакова вероятность низкого, нормального и высокого обмена кости, и для уточнения диагноза, определяющего состояние кости, желательна биопсия [2, 34].

В то же время на первых этапах скрининга группы риска для исследования ПТГ проводится определение уровней общего (Са) и ионизированного (Са⁺⁺) кальция, фосфора (P₃⁺) сыворотки крови. Для оптимальной оценки фосфорно-кальциевого гомеостаза принято рассчитывать показатель, называемый Ca-P-продукт.

Согласно рекомендациям National Kidney Foundation K/DOQI, у диализных пациентов целевой уровень Са в крови составляет 2,10–2,37 ммоль/л (8,4–9,5 мг/дл), уровень Р — 1,13–1,78 ммоль/л (3,5–5,5 мг/дл). При оценке уровня Са предпочтительнее исследование ионизированного Са, составляющего около 40–45 % от общего. Поскольку уровень фосфора в большинстве случаев повышен, особенно при неадекватной гипофосфатемической терапии, принято оценивать Са-Р-продукт — произведение общего Са на Р крови (в норме этот показатель не превышает 55 мг²/дл² или 4,44 нмоль²/л²) [34] (табл. 1, 2).

В перечень исследований, рекомендуемых на этапе скрининга, обычно включают уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), хотя этот показатель неспецифичен, так как ЩФ является маркером ПОД, а не самого ВГПТ. Предпочтительно оценивать более специфичный маркер костеобразования — костный изоэнзим ЩФ, вырабатываемый только в костной ткани.

При верифицированном ВГПТ проводится визуализация паращитовидных желез, что позволяет провести реклассификацию диагноза и говорить о третичном ГПТ. Методами выбора являются сонография с цветным допплеровским картированием, сцинтиграфия (с 99-technetium-sestambi), магнитно-резонансная или компьютерная томография. Целью данной публикации не является анализ особенностей, преимуществ и недостатков указанных методик, однако следует понимать, что сравнительная редкость этой патологии требует подтверждения выявления образования двумя различными методами [7, 15, 18, 45].

При верификации диагноза ВГПТ или третичного ГПТ определяются основные цели, включающие нормализацию уровня фосфора, кальция и оптимизацию уровня ПТГ. Лечебная тактика, применяемая для достижения целей, состоит:

— из уменьшения поступления фосфора с пищей (гипофосфатемическая диета);

— оптимизации заместительной терапии (тип и время почечнозаместительной терапии);

— назначения фосфатных биндеров;

— использования витамина D или его аналогов;

— паратиреоидектомии;

— назначения кальцимиметиков [6, 8, 10, 13, 34].

1. Мероприятия, направленные на нормализацию уровня фосфора. Как показывает практика, самая простая рекомендация — гипофосфатная диета — используется не в полном объеме. Мероприятия для коррекции гиперфосфатемии включают также применение фосфат-биндеров и повышение эффективности диализа.

Наиболее часто в качестве фосфат-биндеров используются кальция карбонат или кальция ацетат внутрь в среднем 2–3 г/сут. Чтобы избежать гиперкальциемии, суточная доза элементарного Са в большинстве случаев не должна превышать 3,0 г. Суточную дозу делят на 3 приема, которые осуществляют в промежутках между едой. Кальцийсодержащие фосфат-биндеры противопоказаны при Са > 2,54 ммоль/л и/или ПТГ < 150 пг/мл. Альтернативным методом является использование фосфат-биндеров, не содержащих кальций (севеламера гидрохлорид (Renagel) или лантана карбонат (Fozrenol), гидроокиси алюминия (Alucap).

До настоящего времени не определены преимущества кальцийсодержащих и не содержащих кальция фосфат-биндеров. В исследовании CARE (Calcium Acetate Renagel Evaluation) доказана более высокая эффективность Са ацетата для достижения целевых значений Р и Са-Р-продукта по сравнению с севеламера гидрохлоридом [35, 36]. Однако в другом исследовании продемонстрировано, что у лиц, получавших севеламер, отмечалась меньшая скорость прогрессирования кальцификации коронарных сосудов и аорты по сравнению с теми, кто получал Са-содержащие фосфат-биндеры. Авторы делают вывод, что поскольку Са ацетат более эффективен и менее дорогостоящ, чем севеламер, Са ацетат относится к фосфат-биндерам первого выбора. Применение севеламера гидрохлорида оправданно у пациентов с персистирующей гиперкальциемией во время применения Са-содержащих фосфат-биндеров, несмотря на соответствующую коррекцию терапии витамином [35].

При неэффективности диеты и применения фосфат-биндеров показана интенсификация диализа, которая может быть достигнута несколькими путями:

— увеличение площади поверхности диализующей мембраны, к примеру, с 1 м² до 2 м²;

— увеличение времени диализа, например с 4 ч 3 раза в неделю до 5–6 ч 3 раза в неделю;

— увеличение числа сеансов диализа в неделю с 3 до 4–6 [12].

Только приведенная гипофосфатемическая терапия обеспечивает снижение выраженности ГПТ, включая размеры паращитовидных желез [4].

Кроме того, для минимизации риска гиперкальциемии требуется использовать диализат с низкой концентрацией Ca (1,25–1,35 ммоль/л вместо обычно используемой 1,65–1,75,ммоль/л) [9].

2. Мероприятия, направленные на нормализацию уровня кальция, включают: использование различных форм и производных витамина D — 25(OH)-витамина D₃ (холекальциферола); 1,25(OH)₂-витамина D₃ (кальцитриола); 1aOH-витамина D₃ (альфакальцидола). Оптимальными препаратами считаются активные формы витамина D: кальцитриол, альфакальцидол, которые назначаются с двумя различными целями в зависимости от уровня ПТГ:

— заместительная терапия проводится для профилактики ВГПТ;

— супрессивная терапия — при ПТГ > 300 пг/мл [5, 11, 14, 16, 28, 34] (табл. 3).

Начальная доза кальцитриола составляет 0,5–1,0 мкг/диализ. Мониторинг гомеостаза Са и Р проводится не реже 1 раза в 2 недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно, ПТГ исследуют 1 раз в 3 месяца. После достижения целевого уровня ПТГ 150–300 пг/мл дозу кальцитриола снижают до минимальной, необходимой для поддержания нормального уремического уровня ПТГ. При заместительной терапии назначают малые дозы кальцитриола — 0,125–0,25 мкг/сут. Противопоказания для назначения активных форм витамина D₃ включают гиперкальциемию (Са > 2,6 ммоль/л), выраженную гиперфосфатемию (PO₄ > 1,9 ммоль/л) и адинамическую костную болезнь (ПТГ < 100 пг/мл). В таких случаях возможно использование негиперкальциемического аналога активного витамина D₃ — парикальцитола. Проводятся также сравнительные исследования кальциемических эффектов кальцитриола [28] и новых аналогов витамина D₃, таких как доксеркальциферол и максакальцитол [37]. Опыт использования кальцитриола намного превосходит опыт работы с парикальцитолом, однако при сравнении эффективности выживаемости в течение 36 мес. среди лиц на гемодиализе, которые получали лечение парикальцитолом (29 021 человек) или кальцитриолом (38 378 человек), отмечены лучшие результаты в группе парикальцитола [47] .

Приведенные рекомендации являются результатом многолетних исследований анализа эффективности использования различных доз, кратности и методов введения препаратов витамина D₃ [28, 34, 46, 48]. В то же время существующие рекомендации не являются догмой, так как при резистентных формах ГПТ указанные подходы должны видоизменяться. Так, Tsuruoka et al. исследовали влияние времени перорального приема препарата витамина D на снижение ПТГ и возникновение гиперкальциемии. Доказано, что прием препарата в вечерние часы сопровождается более выраженным снижением уровня ПТГ (414 пг/мл у лиц, получавших КЛ в 8.00 и 220 пг/мл — у получавших в 20.00) и Са (10,92 мг/дл у получавших КЛ в 8.00 и 9,55 мг/дл — в 20.00), что свидетельствует о целесообразности приема КЛ в вечернее время [49].

На практике часто приходится сталкиваться с феноменом резистентности к терапии кальцитриолом, однако не отмечено индивидуальной нечувствительности к внутривенно вводимому препарату при постепенной титрации дозы [6].

Эффективность терапии кальцитриолом лимитирована:

— сниженной чувствительностью ПЩЖ в связи с развитием узелковой гиперплазии или аденомы с автономной продукцией ПТГ;

— нарушенной чувствительностью ПЩЖ к Са и персистирующей гиперфосфатемией, обусловливающими гиперактивацию ПЩЖ [40].

Для успешного лечения немаловажное значение имеет поддержание фосфатемии на возможно более низком уровне, поскольку Р крови оказывает прямой стимулирующий эффект на функцию ПЩЖ, вероятно, за счет усиления синтеза иРНК пре-, про-ПТГ [42], а гиперфосфатемия может быть причиной резистентности к кальцитриолу, что обусловливает ускользание от начальной чувствительности к нему [38].

Альтернативным методом коррекции ГПТ является использование кальцимиметиков — препаратов, селективно воздействующих на кальцийчувствительные рецепторы (calcium-sensing receptor — CaSR) [39]. Кальцимиметики (Cinacalcet) действуют как аллостерические активаторы CaSR, которые в ткани ПЩЖ снижают порог чувствительности их активации экстрацеллюлярными ионами Са и напрямую снижают секрецию ПТГ. Результаты клинических исследований показали, что кальцимиметики эффективно снижают уровень ПТГ, кроме того, снижают уровень Р и Са-Р-продукта [19, 23].

Бисфосфонаты. Для коррекции гипокальциемии и гипофосфатемии могут быть использованы бисфосфонаты, особенно совместно с активными формами витамина D₃ для лечения тяжелого гиперпаратиреоза, когда назначение только витамина D₃ лимитировано гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией и очагов внескелетных кальцификаций, включая коронарный кальциноз. Предпосылкой для использования бисфосфонатов при ХБП является тот факт, что в большинстве случаев у данной категории больных развивается остеопороз, который сопровождается повышенной резорбцией кости, гиперкальциемией и гиперфосфатемией, так как этот класс препаратов является средством подавления медиированной остеокластами костной резорбции [21, 26, 27, 30, 33].

Существует и ряд специфических особенностей применения данного класса препаратов у пациентов с ХБП. Поскольку максимальное поступление бисфосфонатов в костную ткань происходит в первые часы после приема препарата, выявленные особенности элиминации диктуют необходимость использования препаратов после диализной сессии [3, 31]. Вторая особенность — высокий риск адинамической костной болезни, случаев остеомаляции, алюминиевой костной болезни, при которых назначение бисфосфонатов противопоказано [25, 34]. Во избежание негативных последствий приема бисфосфонатов рекомендуют выполнение биопсии кости до назначения данного класса препаратов или по крайней мере определение ПТГ и маркеров костного метаболизма для подтверждения высокого обмена кости [32]. Для определения оптимальной дозы, частоты назначения бисфосфонатов, более четкого определения показаний и противопоказаний необходимы дальнейшие исследования. Эффективность других препаратов, используемых при лечении остеопороза, для коррекции ВГПТ не подтверждена и патогенетически нецелесообразна.

3. Мероприятия, направленные на нормализацию уровня ПТГ. Как указано выше, заместительная и супрессивная терапия препаратами витамина D₃ является первоочередным мероприятием, предназначенным для снижения продукции ПТГ. В случае формирования активных автономнофункционирующих паращитовидных желез (> 0,5 см³ или максимальный размер которых 0,5–1 см), представленных узловой гиперплазией с моноклональной клеточной пролиферацией, то есть формирования третичного ГПТ, методом выбора является паратиреоидэктомия [15]. В таких паращитовидных железах плотность рецепторов кальцитриола ниже по сравнению с клетками из меньших по размеру желез, представленных диффузной гиперплазией, что обусловливает резистентность больших желез к кальцитриолу. Таким образом, в развитии неподавляемого вторичного ГПТ имеют значение сочетание большого числа паратиреоидных клеток, нарушенной регулируемой Ca секреции ПТГ, узловая перестройка с потерей рецепторов витамина D₃ и моноклональными изменениями [44].

В среднем 1,3 % пациентов на гемодиализе и 1,1 % — на перитонеальном диализе нуждаются в паратиреоидэктомии [1, 41].

Согласно рекомендациям K/DOQI, показанием к паратиреоидэктомии является тяжелый ГПТ (ПТГ > 800 нг/л) со следующими проявлениями:

— гиперкальциемия и/или гиперфосфатемия, рефрактерные к медикаментозной терапии;

— патологические переломы и/или спонтанные разрывы сухожилий;

— кальцифилаксия и персистирующая кальцификация мягких тканей, несмотря на попытки контролировать уровень фосфора;

— вес паращитовидной железы > 1 г или ее размер > 0,5 см³ при отсутствии подавления ПТГ в течение 6–8 недель терапии кальцитриолом [34].

Методами выбора паратиреоидэктомии являются тотальная резекция без аутотрансплантации; тотальная резекция с аутотрансплантацией тканевого фрагмента паращитовидной железы под кожу предплечья и субтотальная резекция (тотальная резекция 3 желез и 75 % четвертой). Преимущества тотальной паратиреоидэктомии без аутотрансплантации заключаются в упрощении последующего лечения, состоящего в назначении фосфат-биндеров. В то же время недостатками паратиреоидэктомии с сохранением гормональноактивной ткани паращитовидных желез являются риск перманентного гипопаратиреоза, рецидива и отсутствие эффекта проведенного хирургического вмешательства [24, 41].

Несмотря на инвазивность предложенной схемы лечения ГПТ при хронической болезни почек и почечно-заместительной терапии, эффективность его подтверждена многочисленными исследованиями, среди которых самым масштабным является исследование B. Kesten-baum  et al., включающее оценку исходов в группе паратиреоидэктомии у 4558 диализных пациентов и в аналогичной группе сравнения без хирургического лечения. Результаты исследования свидетельствуют, что послеоперационная летальность в первые 30 дней составила 3,1 %; относительный риск смерти в отдаленный период после операции у пациентов, которым была выполнена паратиреоидэктомия, на 10–15 % ниже, чем в группе сравнения; медиана выживаемости составила 53,4 месяца в группе паратиреоидэктомии и 46,8 месяца в контрольной группе [24].

Альтернативой паратиреоидэктомии является проведение этаноловой деструкции самой большой паращитовидной железы, чего достаточно для восстановления чувствительности к терапии кальцитриолом у пациентов с рефрактерным ВГПТ [15, 18, 45].

Заключение

Таким образом, в настоящее время существуют стандартные подходы к лечению и профилактике ВГПТ при ХБП при проведении почечнозаместительной терапии. Интеграция новых терапевтических средств в существующие схемы лечения предоставит более безопасные и эффективные методы контроля ВГПТ, минимизируя риск и оптимизируя долгосрочный прогноз [20].