Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Вступ

Незважаючи на неінфекційний характер патогенезу атопічного дерматиту (АД), на сьогодні накопичилась значна кількість даних про сателітну роль S.aureus у виникненні й прогресуванні захворювання. S.aureus висівають зі шкіри хворих на АД у 90 % випадків [1], що підкреслює неабияке значення мікроорганізму. Клінічні дослідження підтверджують, що носійство патогену тісно корелює з перебігом АД [2], а загострення АД пов'язані із підвищеною колонізацією S.аureus [3]. Існують також лабораторні й клінічні свідчення, що антибіотикотерапія здатна запобігати алергічним хворобам, асоційованим із носійством S.аureus [4].

Серед механізмів впливу золотистого стафілокока доведено стимуляцію ентеротоксином С синтезу IL‑4, IL-5, пригнічення виділення ендогенного інтерферону гамма Т-клітинами, що підтримує алергічне запалення в шкірі [5, 6].

З огляду на вищесказане метою нашого дослідження було покращання лікування АД шляхом включення в схему лікування антибіотиків, здатних усунути кишкове носійство S.aureus.

Матеріали і методи

За дизайном це було рандомізоване відкрите клінічне дослідження з системою врахування квот, у яке включалися діти обох статей віком 6–36 місяців із діагностичними ознаками АД за Hanifin & Lobitz [7] і наявністю S.aureus у випорожненнях. Критеріями виключення були наявність клінічної симптоматики бактеріальних пошкоджень шкіри, використання системних кортикостероїдів, підозрювана, але невиявлена харчова алергія, тяжкий перебіг супутніх неврологічних, легеневих, серцевих, печінкових, ниркових, гематологічних захворювань або хвороб обміну речовин, рак будь-якої локалізації та стадії, підозрювана або встановлена первинна або вторинна імунна недостатність.

При включенні збирався алергологічний анамнез із деталізацією харчової алергії, проводилося загальне фізикальне обстеження. За відсутності чітких анамнестичних даних щодо харчової алергії проводився провокаційний тест [8]. Результати останнього використовувалися при прийнятті рішення про елімінаційну дієту. Під час 1-го (0-й тиждень) і 2-го (4-й тиждень) візитів установлювали ступінь тяжкості АД за системою SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) [9], оцінювали якість життя дитини з дерматитом (Infant Dermatitis Quality of Life, IDQOL) [10] і вплив дерматиту на сім'ю (Dermatitis Family Impact, DFI) [11].

Крім того, виконували аналіз випорожнень на наявність S.aureus. Для цього 1 г випорожнень кратно (1 : 10 — 1 : 10⁵) розводили в стерильному фізіологічному розчині й висівали на жовчно-сольовий агар. Ідентифікацію мікроорганізму проводили за специфічними морфологічними характеристиками колоній, за позитивною лецитин-віталазною активністю, здатністю коагулювати плазму крові й ферментувати маніт у анаеробних умовах [12].

На початку визначали концентрацію загального IgE методом імунохемілюмінесценції (Immunolight-1000, США) і абсолютну кількість еозинофілів за допомогою автоматичного лічильника формених елементів крові (Becton Dickinson QBC II Plus 4452, США).

Наприкінці першого візиту пацієнтів рандомізували в основну або контрольну групи з використанням систем врахування квот [13]. Остання дозволяє формувати максимально порівнянні невеликі групи пацієнтів за ознаками, що можуть впливати на результат дослідження. Критерієм квоти в нашій роботі була тяжкість АД.

Після рандомізації пацієнтам основної групи призначали Ентерофурил, «Босналек», Сараєво, Боснія і Герцеговина, суспензію 200 мг/5 мл у флаконах по 90 мл. Препарат є активним проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі S.aureus, практично не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, повністю виводиться з випорожненнями, не впливає на нормальну мікрофлору кишок, не викликає виникнення стійких мікробних форм, а також перехресної стійкості до інших антибактеріальних препаратів. Ентерофурил призначали по 2,5 мл 4 рази на добу після приймання їжі через рівні проміжки часу протягом дня. Курс лікування складав 5 днів. Крім того, пацієнти основної групи отримували стандартні рекомендації з лікування АД [14], що включали гіпоалергенну дієту, зволоження шкіри, за необхідності, короткотривалі курси пероральних антигістамінних препаратів ІІ покоління, 0,1% мазь мометазону або 1% гідрокортизонову мазь для змащування зон ураження. Пацієнти контрольної групи отримували лише базисні рекомендації, їм не призначали Ентерофурил.

Під час планування роботи не було формальної статистичної гіпотези. Порівняння частоти факторів, що впливають на перебіг АД, оцінювали за тестом χ². Середні зміни певного показника аналізувалися з використанням парного або непарного двовибіркових t-тестів (Statistica 5.0, StatSoft, США). Значення різниці з р < 0,05 вважалося статистично вірогідним.

Результати та їх обговорення

Початково для дослідження були обрані 42 дитини, проте 2 дітини із контрольної групи вибули внаслідок респіраторного захворювання й необхідності призначення системних антибіотиків. В основній групі вибули 3 дітини: одна дитина — внаслідок діареї інфекційного генезу, двоє — внаслідок неявки на контрольний візит. Отже, 37 дітей було представлено в остаточному аналізі.

На початку дослідження діти обох груп були порівнянні за основними показниками, що можуть впливати на результат дослідження (табл. 1).

В обох групах більшість дітей була старше 6 місяців із рівномірним статевим розподілом, середніми значеннями SCORAD, характерними для середньотяжкого або тяжкого АД, із невірогідним переважанням останнього в основній групі. Якість життя дітей була значно порушена й складала близько 30 % від максимального значення. У контрольній групі незначно більшим був відсоток батьків, які мали алергічне захворювання, невірогідно рідше вживались МГКС. 7 дітей основної групи (30 %) і 5 контрольної (36 %) використовували 0,1% мазь мометазону, решта — 1% мазь гідрокортизону.

За даними алергологічного анамнезу й DBPCFC 5 дітей основної (22 %) й 4 дитини контрольної груп (29 %) мали харчову алергію, що було підставою для призначення селективної гіпоалергенної дієти.

Під час 2-го візиту елімінацію кишкового носійства S.aureus виявлено в 16 (70 %) дітей основної й 1 (7 %) контрольної групи (р < 0,001). При аналізі перебігу АД виявлено, що пацієнти, які вживали Ентерофурил, мали вірогідно більш виражену позитивну клінічну динаміку захворювання (рис. 1, 2).

Зокрема, в основній групі показник SCORAD зменшився на 11 ± 14 одиниць (26 %) із 42 ± 13 до 31 ± 15 (p = 0,015). При цьому кількість дітей, у яких покращання було найбільш вираженим, складала 10 осіб (43 %). При аналізі складових індексу SCORAD встановлено найбільшу динаміку показника інтенсивності симптомів (змінна В, р = 0,004), середню —поширеності ураження шкіри (ознака А, р = 0,055) і найменшу — суб'єктивних симптомів (ознака С, р = 0,073). У контрольній групі показник SCORAD практично не змінився (1 ± 19) і складав 39 ± 15 на початку й 38 ± 17 наприкінці дослідження (p > 0,5), а частка дітей із погіршанням шкірних симптомів досягнула 43 % (6 осіб).

Після антибіотикотерапії з використанням Ентерофурилу кількість дітей із легким перебігом АД збільшилася від 0 до 4 осіб (17 %), а кількість дітей із тяжким АД зменшилася з 7 (30 %) до 2 (8 %) (р < 0,05). У дітей, які не отримували антибіотик, легкий перебіг АД задокументовано лише в однієї дитини (7 %), а кількість випадків тяжкого АД не змінилася: 3 (21 %) на початку й наприкінці дослідження.

Упродовж лікування антибіотиком покращувалась якість життя дітей з АД, про що свідчило зменшення показника IDQOL з 11,2 ± 5,2 до 6,4 ± 3,1 (р < 0,05). Найбільш значущих змін індекс IDQOL зазнав унаслідок прискорення засинання, покращання нічного сну, зменшення впливу АД на бавлення дитини. У контрольній групі не спостерігалось вірогідних змін індексу IDQOL (12,3 ± 5,7 vs 10,2 ± 4,9). Виявлено тенденцію до змін індексу впливу дерматиту на сім'ю лише в основній групі (8,8 ± 4,7 vs 6,2 ± 3,1, р = 0,17) при невірогідних змінах у контрольній (8,2 ± 4,2 vs 7,3 ± 4,8, р = 0,61).

Контрольне зважування тюбиків із МГКС виявило вірогідно меншу кількість використання мазі в дітей основної групи (10 ± 3 vs 15 ± 4 г, р < 0,05) при невірогідному зменшенні частоти її вживання з 2,1 ± 0,5 до 1,7 ± 0,6 раза на тиждень в основній і від 1,7 ± 0,8 до 1,5 ± 0,6 раза — у контрольній. Серед побічних ефектів, що спостерігалися під час дослідження, виявлено 1 випадок (4,3 %) послаблення апетиту в дитини основної групи, випадок респіраторної вірусної інфекції (7,1 %) й підвищення температури на фоні прорізування зубів (7,1 %) — у контрольній групі.

Нами вперше продемонстровано ефективність усунення кишкового носійства S.aureus при АД. Повідомлення, подані раніше, стосувалися в основному використання антибіотиків місцевої дії [15], незважаючи на факт паралельного збільшення колонізації кишок мікроорганізмом при АД [16]. Не виключено, що алергенні властивості S.aureus , виявлені в попередніх клінічних і лабораторних дослідженнях [2, 3, 5], можуть проявлятись на шкірі й за наявності патогену в кишках. Особливо це стосується дітей раннього віку, у яких спостерігається підвищення проникності кишкової стінки для макромолекул, до яких належить і ентеротоксин S.аureus [5]. Важливо підкреслити, що клінічна ефективність кишкової ерадикації S.aureus показана нами при середньотяжкому й тяжкому перебігу АД, коли спостерігається особливо інтенсивна колонізація слизових оболонок і шкіри [2], хоча й не можна виключити подібного ефекту при легкому АД.

Крім того, нами показано високу антистафілококову ефективність і профіль безпечності Ентерофурилу в дітей раннього віку. Дійсно, антибіотик виявився здатним елімінувати S.aureus з кишок у 70 % випадків, що на фоні відсутності значимих побічних ефектів дає можливість рекомендувати його в даній клінічній ситуації.

Висновки

1. Усунення кишкового носійства S.aureus сприятливо впливає на перебіг середньотяжкого й тяжкого атопічного дерматиту в дітей раннього віку.

2. Ентерофурил є ефективним і безпечним антибіотиком, який рекомендується використовувати при середньотяжкому й тяжкому атопічному дерматиті й супутньому кишковому носійстві S.aureus.