Международный неврологический журнал 4(20) 2008

Инсульт — распространенное заболевание, которое нередко приводит к смерти и является одной из наиболее частых причин инвалидизации среди населения. Особенно актуальна эта проблема для индустриально не развитых стран. Так, по прогнозам экспертов ВОЗ, к 2015 году будет потеряно до 50 млн человеко-лет здоровой жизни, из них почти 90 % придутся на страны со средним и низким уровнем дохода на душу населения [6]. Поэтому первичная и вторичная профилактика инсультов считается одной из приоритетных задач медицины и имеет не только медицинское, но и социальное значение.

Общеизвестно, что в лечении и профилактике пациентов с некардиоэмболическим инсультом предпочтение отдается антитромбоцитарным препаратам, а пациентов с кардиоэмболическим — антикоагулянтам.

Первые публикации А. Шмидта о ферментативной теории свертывания крови появились в 1861 году. На сегодняшний день процессы тромбообразования хорошо изучены. Тромбообразование происходит путем адгезии тромбоцитов (Тр), их агрегации, тромбоцитарной секреции и гемокоагуляции. Процесс агрегации тромбоцитов инициируется при повреждении стенки сосуда (снижение тромборезистентности). В месте повреждения Тр связываются с фактором фон Виллебранда (ФВ), коллагеном и фибрином. Эти субстанции высокоаффинны к специфическим тромбоцитарным гликопротеиновым рецепторам IIb, Ia/IIa, их контакт ведет к быстрой адгезии Тр. Тромбоксан А2 (ТрА2) синтезируется в активированных Тр из арахидоновой кислоты под воздействием циклооксигеназы (ЦОГ). Аденозиндифосфат (АДФ) секретируется в активированных Тр и активирует другие Тр путем соединения со специфическими рецепторами. АДФ и тромбин, соединяясь с соответствующими рецепторами Тр, вызывают каскад внутриклеточных реакций, ведущих к активации Тр, а активированные Тр дегранулируются и высвобождают локальные ТрА2 и АДФ, которые продолжают адгезию новых Тр. Высвобождение локальных ТрА2, АДФ и тромбина конформируют гликопротеиновые рецепторы (Гпр) IIb/IIIa. Фибриноген, присоединяясь к Гпр IIb/IIIa, образовывает тромб.

Кроме тромбоцитарного звена, в процессе тромбообразования принимают участие и плазменные факторы свертывания крови. Плазменные факторы синтезируются печенью и циркулируют в неактивной форме. При повреждении сосудистой стенки VII фактор активируется тканевым фактором с образованием фактора VIIa в присутствии Са. Запускается каскад свертывания: фактор VIIa активирует факторы IX и X, образуется фактор IIa (тромбин), тромбин превращает циркулирующий фактор I (фибриноген) в фибрин.

Естественной реакцией организма на процессы тромбообразования является активация ингибиторов свертывания крови. Так, активации фактора X под влиянием фактора VIIa препятствует ингибитор тканевого фактора (синтезируется эндотелиальными клетками); ингибитором тромбина является антитромбин III (белок плазмы, действующий в комплексе с гепарином), и наконец, фибринолиз осуществляется под действием плазмина, который образуется из плазминогена.

Сегодня мы располагаем несколькими группами лекарственных средств, влияющих на тромбообразование.

Антиагреганты: 1) средства, ингибирующие ТрА2, ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота), ингибиторы тромбоксансинтетазы (индобуфен); 2) средства, препятствующие действию АДФ (клопидогрель, тиклопидин); 3) средства, блокирующие моноклональные антитела Гпр IIb/IIIa (абциксимаб); 4) синтетические блокаторы Гпр IIb/IIIa (эптифибатид, тирофибан); 5) средства, ингибирующие фосфодиэстеразу (дипиридамол).

Антикоагулянты прямого действия: гепарины (нефракционированный, низкомолекулярные — эноксапарин натрий, надропарин кальций), препараты антитромбина III. Основное действие гепарина и антитромбина III направлено против тромбина и фактора Xa. Эноксапарин преимущественно действует на фактор Xa. Фондапаринукс преимущественно воздействует на антитромбин III. Гепариноиды (сулодексид, данапароид) в большей степени снижают активность фактора Xa. Препараты гирудина (лепирудин, бивалирудин) избирательно связываются с тромбином и инактивируют его без антитромбина III.

Антикоагулянты непрямого действия: антагонисты витамина К, производные кумарина (аценокумарол, варфарин), производные индандиона (фениндион), которые ингибируют синтез в печени белков плазмы, зависимых от витамина К (факторы II, VII, IX, X).

Фибринолитические (тромболитические) лекарственные средства: препараты стрептокиназы (стрептаза, кабикиназа) образуют комплекс с плазминогеном, который превращается в плазмин. Препараты тканевого активатора плазминогена (рекомбинантные активаторы плазминогена, такие как альтеплаза и проурокиназа) активируют те молекулы плазминогена, которые адсорбированы в фибрине. Препараты урокиназы оказывают прямое активирующее действие на плазминоген.

Одним из основных вопросов современной фармакотерапии является контроль эффективности и безопасности применяемых лекарственных средств. Это особенно важно для рассматриваемых препаратов. Лабораторная оценка гемостаза осуществляется путем контроля ряда показателей:

1. Уровень фибриногена (в норме 1,5–3,5 г/л) — независимый фактор тромбогенного риска.

2. Определение количества тромбоцитов в 1 мкл крови (150–400 тыс./мкл) — для оценки побочного действия гепарина.

3. Время кровотечения (менее 3 мин) — основной показатель состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

4. Время свертывания крови (по Ли — Уайту 8–12 мин, по Дюке 1–3 мин) — самый доступный показатель, который дает представление о свертывающей способности крови (на фоне лечения антиагрегантами и антикоагулянтами).

5. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (в норме 28–38 с) — позволяет оценить внутренний путь свертывания крови; этот показатель применяют для контроля адекватности лечения гепарином.

6. Индекс АЧТВ — отношение между временем появления сгустка в исследуемой и контрольной плазмах. При гепаринотерапии следует достигать значений 1,5–2,5.

7. Протромбиновое время (ПВ) позволяет оценить внешний и общий пути свертывания крови (факторы VII, I, II, X). Данный показатель использовался для оценки адекватности терапии непрямыми антикоагулянтами.

8. Протромбиновый индекс (ПИ) — отношение ПВ больного к ПВ контрольной плазмы (в норме 80–105 %). Используемый для определения показателей тромбопластин значительно варьирует по своей чувствительности, что затрудняет подбор адекватных доз препаратов.

9. Международное нормализующее отношение (МНО) позволяет стандартизировать показатели ПВ в соответствии с международным индексом чувствительности (МИЧ) тромбопластина:

МНО = ПИ х МИЧ.

За МИЧ, равный 1,0, принята активность предоставляемого ВОЗ стандартного препарата тромбопластина, получаемого из мозга человека. Это позволяет определять МНО.

Существуют четкие рекомендации проведения лабораторного контроля при применении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. По данным, полученным в исследованиях ECASS I, ECASS II, NINDS, ATLANTIS, специального лабораторного контроля до проведения фибринолитической терапии (внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена rt-PA) не требуется, если она проводится в первые 3 часа от начала инсульта.

При проведении профилактической терапии непрямыми антикоагулянтами оценка МНО проводится до начала лечения, на 2-й и 3-й день. При достижении значений МНО 2–3, повышении ПВ в 1,3–1,5 раза от исходного показатели контролируют 1 раз в неделю; при МНО менее 1,5 дозу увеличивают на 10–20 %; при МНО более 3 дозу снижают на 5–10 %; при МНО более 4 следует пропустить прием препарата в течение 2 дней и снизить дозу на 15 %.

Проблема использования гепаринов в лечении острого ишемического инсульта остается нерешенной. Так, в Рекомендациях АСС/AHA 2007 [2] по ведению больных с инфарктом миокарда указана доза начального болюса гепарина — 60 МЕ/кг внутривенно, доза для инфузионной длительной терапии 12 МЕ/кг/ч и уровни АЧТВ в пределах 1,5–2 нормальных значений. Ни в одном исследовании, посвященном гепаринотерапии при инсультах, не представлен четко дозированный режим. Показано, что гепаринотерапия особенно эффективна у пациентов с сопутствующим острым коронарным синдромом и факторами риска развития тромбоэмболических осложнений [1]. Длительность введения простого гепарина не должна превышать 48 часов для снижения риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении. Особое внимание при введении гепаринов уделяется функциональной способности почек. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин рекомендуется уменьшение дозы в 2 раза [2].

Что касается антитромбоцитарной терапии, то эталонным антитромбоцитарным препаратом на сегодняшний день остается ацетилсалициловая кислота. Кроме того, она остается наиболее доступным и относительно безопасным средством, не требующим сложного лабораторного контроля. В многочисленных исследованиях (CHARISMA, WHS, АТС) показана роль ацетилсалициловой кислоты в уменьшении ишемических событий (лечение в остром периоде ишемического инсульта, снижение риска первого инсульта, профилактика повторных инсультов). Ацетилсалициловая кислота блокирует фермент циклооксигеназы тромбоцитов, что снижает в них синтез важнейшего проагрегационного фактора тромбоксана А2. Блокада циклооксигеназы является необратимой и сохраняется на все время циркуляции в крови тромбоцитов, подвергшихся воздействию ацетилсалициловой кислоты (7–10 дней). Одновременно с этим ацетилсалициловая кислота в больших дозах уменьшает продуцирование сосудистой стенкой простациклина, обладающего выраженной антиагрегационной активностью. Малые дозы ацетилсалициловой кислоты почти не уменьшают продукцию простациклина, существенно подавляя при этом образование тромбоксана А2.

С учетом довольно высокого риска гастроинтестинальных осложнений, развивающихся при приеме ацетилсалициловой кислоты, наиболее оптимальным для их предупреждения считается использование таблеток с кишечнорастворимым покрытием, например Тромбо АСС. Кишечнорастворимое покрытие таблетки Тромбо АСС обеспечивает безопасность для слизистой оболочки желудка по сравнению с другими видами препаратов ацетилсалициловой кислоты (рис. 1). Кроме того, Тромбо АСС является единственным препаратом ацетилсалициловой кислоты, имеющим дозировку 50 мг наряду с дозировками 75 и 100 мг. По данным European Stroke Prevention Study II, именно такая суточная доза ацетилсалициловой кислоты является оптимальной для профилактики ишемического инсульта у пациентов, ранее перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт (рис. 2).

В последние годы активно изучается целесообразность сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты и других антиагрегантных средств. По данным исследований CHARISMA [3], у пациентов с факторами риска развития инсульта без коронарных событий в анамнезе не обнаружено преимуществ комбинации клопидогреля с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты для предупреждения атеротромботических событий по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. По результатам исследования MATCH [4], комбинация клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой рекомендована при определенных обстоятельствах (установка коронарного стента или острый коронарный синдром). В ходе этого исследования показано, что при комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг) и ацетилсалициловой кислотой (75 мг) уменьшался риск развития основных сосудистых событий (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, повторная госпитализация), но возрастало почти вдвое количество жизнеопасных побочных эффектов, что не позволило рекомендовать эту комбинацию.

Согласно обновленным Рекомендациям AHA/ASA 2008 по профилактике инсультов, комбинированная антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем показана лишь при наличии определенных показаний (чрескожное коронарное вмешательство с установкой коронарного стента). Только ацетилсалициловую кислоту можно назначать для длительного профилактического приема. Клопидогрель является альтернативным препаратом в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты или аспиринорезистентности [1].

Более удачной является комбинация ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом замедленного высвобождения. Особые свойства последнего обеспечивают постепенное поступление действующего вещества в кровь, что определяет достаточную продолжительность действия и низкий риск развития таких известных побочных эффектов дипиридамола, как головная боль, синдром обкрадывания и геморрагические осложнения.

По данным исследований ATC, ESC, использование антиагрегантов (дипиридамол 75 мг 3–4 раза в день) ограничено у пациентов с ишемическим инсультом и ИБС [7]. Дипиридамол замедленного высвобождения показан только при некардиоэмболических инсультах. Благодаря результатам, полученным в ходе исследования ESPRIT [5], рекомендации по комбинированному использованию ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола с замедленным высвобождением имеют уровень доказательности класса I.

Таким образом, препаратом выбора для вторичной профилактики инсульта остается ацетилсалициловая кислота (Тромбо АСС). В качестве альтернативы можно использовать комбинацию ацетилсалициловой кислоты с дипиридамолом замедленного высвобождения, а в случае непереносимости ацетилсалициловой кислоты или аспиринорезистентности — клопидогрель. Выбор конкретной схемы должен осуществляться с учетом факторов риска, переносимости и стоимости препаратов.