Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Введение

Среди заболеваний почек у детей и подростков гломерулонефрит (ГН) занимает особое место в связи с трудностями диагностики, тяжестью осложнений, несовершенной терапией, склонностью к хронизации и рецидивированию патологического процесса, неблагоприятным прогнозом некоторых его форм [1, 2]. Менее изученной остается часто встречающаяся в детском возрасте гематурическая форма хронического гломерулонефрита (ГФХГН). Актуальность проблемы определяется не только частотой, но и трудностями определения активности патологического процесса в почках, а также прогнозом данного заболевания. В настоящее время в определении активности и прогноза хронического ГН ведущая роль отводится морфологическим изменениям почечной паренхимы [3, 4]. При этом имеются единичные сведения о морфологических изменениях в почках при ГФХГН у детей [5, 7, 8], отсутствует информация о корреляции морфологических изменений и клинических особенностей заболевания.

Целью исследования явилось изучение современных клинических и морфологических особенностей течения ГФХГН у детей.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 102 ребенка, больных ГФХГН, обследование и лечение которых проведено на базе Областной детской клинической больницы г. Донецка. Пациенты были в возрасте от 1,5 до 17 лет. Средний возраст составил 9,5 ± 0,4 года. ГФХГН достоверно чаще встречалась у детей школьного возраста, чем в возрасте до 7 лет (67,7 ± 4,7 против 32,4 ± 4,7 %, р < 0,001).

Девочки и мальчики встречались с одинаковой частотой (по 51 ребенку — 50,0 ± 5,0 %). Средняя длительность заболевания до поступления в клинику составила 28,8 ± 3,1 месяца. В сроке до 6 месяцев от начала заболевания поступил 41 (40,2 ± 4,9 %) ребенок, от 6 месяцев до 3 лет — 26 (25,5 ± 4,3 %) детей, свыше 3 лет — 35 (34,3 ± 4,7 %) больных.

Больным проводился комплекс общеклинических, биохимических, бактериологических, иммунологических, инструментальных, морфологических исследований. Общеклинические методы включали исследование общих анализов мочи и крови, суточной протеинурии, концентрационной функции почек по данным пробы по Зимницкому. Выраженность гематурии и лейкоцитурии устанавливали по результатам пробы по Нечипоренко: при минимальной гематурии содержание эритроцитов не превышало 10 x 10⁶/л, при умеренной — составляло от 10 x 10⁶/л до 60 x 10⁶/л, при выраженной — более 60 x 10⁶/л. Верхним пределом нормы лейкоцитов в моче считали 4 x 10⁶/л. Степень выраженности лейкоцитурии: минимальная — до 20 x 10⁶/л, умеренная — от 20 x 10⁶/л до 60 x 10⁶/л и выраженная — более 60 x 10⁶/л. Определяли суточную протеинурию. По выраженности различали минимальную и умеренную протеинурию при показателях соответственно до 1,0 г и более 1,0 г. Биохимические методы включали исследование белка и белковых фракций, общего холестерина, мочевины, креатинина сыворотки крови, клубочковой фильтрации и реабсорбции по пробе Реберга. Из иммунологических методов проводили количественное определение иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Манчини, ЦИК крови, титра АСЛО. Ультрасонография почек проводилась на аппаратах Sonolayer LS SAL 38 AS Toshiba (датчики 3,5–5 МГц), Sonos 100 CF Hewlett Packard (датчики 2–3,5; 5–7,5 МГц), EnVisor Philips (мультичастотный датчик 2,5–5,0; 3,5–8,0 МГц), при помощи которых оценивали локализацию, форму, размеры почек, структуру паренхимы, четкость разграничения коркового и мозгового слоев органа. Морфологическая характеристика ГФХГН изучена у 47 (46,1%) детей на основании прижизненного гистологического исследования почечной ткани, полученной путем чрескожной нефробиопсии, которая проводилась с использованием ультразвукового сканнера AI-5200 Dornier (Германия) и биопсийных игл Unicut (17-gange) фирмы Angiomed (Германия) по общепринятой методике. Биоптаты почек фиксировались 10% нейтральным формалином, проводились через парафин. Гистологические срезы (толщиной 4–5 мкм) окрашивали гематоксилином и эозином, ставили PAS-реакцию. Для диагностики форм ГН использовали общепринятые морфологические критерии [6]. Иммуногистохимическое исследование проведено 3 больным. Использовались окрашенные парафиновые срезы толщиной 4–5 микрон, антительные сыворотки DAKO (A/S Denmark) с IgA (F204), IgG (F202), IgM (F203). Препараты изучались и фотографировались в поляризационном микроскопе Olympus с использованием системы визуализации En Vision. Специфическая окраска оценивалась как фоновая, слабая, умеренная и выраженная.

Результаты и обсуждение

Исследование наследственного фактора показало, что у половины обследованных (50 детей — 49,0 ± 5,0 %) семейный анамнез был отягощен. Достоверно чаще встречалась наследственная отягощенность по заболеваниям органов мочевой системы (32 ребенка — 31,4 ± 4,6 %, р < 0,001). Отягощенность по мочекаменной болезни, атопии, гастропатологии, сахарному диабету, гипертонической болезни отмечена у единичных пациентов.

Очаги инфекции и сопутствующая патология встречались достоверно чаще у обследованных больных — 60 детей (58,8 ± 4,9 %, р < 0,01). Очаги хронической инфекции встречались у 37 (36,3 ± 4,8 %) обследованных детей. Хронический тонзиллит отмечался у 19 (18,6 ± 3,9 %) пациентов, сочетание нескольких очагов хронической инфекции — у 14 (13,7 ± 3,4 %) больных. Другая патология регистрировалась значительно реже: кариес зубов — в 2 (2,0 ± 1,4 %) случаях, стрептодермия — в 1 (1,0 ± 1,0 %) и синусит — у 1 (1,0 ± 1,0 %) ребенка.

Сопутствующая патология имела место у 32 (31,4 ± 4,6 %) обследованных детей и была представлена патологией желудочно-кишечного тракта — 10 (9,8 ± 3,0 %) больных, атопией — 11 (10,8 ± 3,1 %), глистными инвазиями — 4 (3,9 ± 1,9 %), герпетической инфекцией — 4 (3,9 ± 1,9 %), патологией сердечно-сосудистой системы — 2 (2,0 ± 1,4 %), аномалией мочевой системы — 1 (1,0 ± 1,0 %).

У 60 (58,8 ± 4,9 %, р < 0,01) больных удалось установить фактор, предшествующий дебюту ГН. В анамнезе у пациентов достоверно чаще имела место связь развития ГН с острой респираторной инфекцией — 35 детей (34,3 ± 4,7 %, р < 0,001) по сравнению с бактериальной инфекцией (стрептодермия, скарлатина, ангина, отит, фурункулез, лимфаденит и др.) — 14 (13,7 ± 3,4 %) больных. Значение других предшествующих факторов оказалось не столь существенным: охлаждение/травма — у 6 (5,9 ± 2,3 %), вакцинация — у 3 (2,9 ± 1,7 %), ветряная оспа, краснуха — у 2 (2 ± 1,4 %) пациентов.

Для уточнения этиологии ГФХГН предпринято исследование титра АСЛО, среднее значение которого составило 172,1 ± 22,3 МЕ/мл. Повышение титра АСЛО отмечалось достоверно реже (23 ребенка — 22,5 ± 4,2 %, р < 0,001).

Анализ особенностей мочевого синдрома показал, что эритроцитурия документирована у всех больных. Выраженная эритроцитурия встречалась у 38 (37,3 ± 4,8 %), умеренно выраженная — у 40 (39,2 ± 4,9 %), незначительно выраженная — у 24 (23,5 ± 4,2 %) детей. В пробе по Нечипоренко эритроцитурия регистрировалась у 86 (84,3 ± 3,6 %) обследованых: выраженная — у 47 (46,1 ± 5,0 %), умеренная — у 19 (18,6 ± 3,9 %), незначительная — у 20 (19,6 ± 4,0 %) пациентов. Макрогематурия отмечалась достоверно реже (44 больных — 43,1 ± 4,9 %, р < 0,05), чем изолированные изменения в анализах мочи. Длительность макрогематурии составляла от 2 до 44 дней, в среднем — 7,3 ± 1,25 дня.

Протеинурия в общем анализе мочи колебалась от 0 до 2,8 г/л. Средний уровень данного показателя составил 0,46 ± 0,07 г/л. У большинства больных наблюдался минимальный уровень протеинурии. Протеинурия более 1 г/сут. отмечалась достоверно реже (23 ребенка — 22,5 ± 4,2 %, р < 0,001). Значения суточной протеинурии регистрировались в пределах от 0 до 3 г/л, в среднем — 0,37 ± 0,06 г/л.

Лейкоцитурия смешанного характера в общем анализе мочи документирована у 48 (47,1 ± 5,0 %) больных. Выраженная лейкоцитурия встречалась у 1 (1,0 ± 1,0 %) ребенка, умеренно выраженная — у 4 (3,9 ± 1,9 %), незначительно выраженная — у 43 (42,2 ± ± 4,9 %) детей. В пробе по Нечипоренко лейкоцитурия регистрировалась у 25 (24,5 ± 4,3 %) обследованных: выраженная — у 1 (1,0 ± 1,0 %), умеренная — у 7 (6,9 ± 2,5 %), незначительная — у 17 (16,7 ± 3,7 %) пациентов. При этом бактериологическое исследование мочи с изучением микробного числа выявило бактериурию у 18 (17,6 ± 3,8 %) больных. В 8 (7,8 ± 2,7 %) случаях выделен эпидермальный стафилококк, в 6 (5,9 ± 2,3 %) — E.сoli, в 4 (3,9 ± 1,9 %) — другие бактерии.

Важное клиническое значение в оценке тяжести хронического ГН придается выявлению цилиндров в моче и изучению их особенностей. Цилиндрурия выявлена лишь у 30 (29,4 ± 4,5 %) обследуемых. Встречались гиалиновые (21 больной — 20,6 ± 4,0 %), зернистые (5 — 4,9 ± 2,1 %) и эритроцитарные (4 ребенка — 3,9 ± 1,9 %) цилиндры.

Кристаллурия отмечалась у 98 (96,1 ± 1,9 %) обследованных. Одинаково часто в солевом осадке встречались мочевая кислота (39 детей — 38,2 ± 4,8 %), ураты (33 — 32,4 ± 4,7 %) и оксалаты (25 больных — 24,5 ± 4,3 %). Фосфаты отмечены только у 1 (1,0 ± 1,0 %) пациента.

У большинства обследованных детей с ГФХГН (92 — 90,2 ± 3,0 %) уровень мочевины и креатинина крови соответствовал возрастной норме. Преходящее повышение уровня мочевины крови зафиксировано только у 10 (9,8 ± 3,0 %) детей, креатинина — в 4 (3,9 ± 1,9 %) случаях.

Изучение клиренса по эндогенному креатинину показало, что средний уровень клубочковой фильтрации не отличался от возрастных нормативов и составил 107,9 ± 3,4 мл/мин, реабсорбции — 98,1 ± 0,2 %.

Снижение относительной плотности мочи по данным пробы по Зимницкому констатировано у 28 (27,5 ± 4,4 %) пациентов, что свидетельствовало о нарушении у них концентрационной способности почек.

Анализ периферической крови показал, что уровень СОЭ составил в среднем 16,4 ± 1,4 мм/час. Повышенные значения СОЭ регистрировались у 52 (51,0 ± 5,0 %) детей.

Средний уровень IgA в сыворотке крови составил 1,75 ± 0,08 г/л, IgМ — 0,96 ± 0,03 г/л, IgG — 11,18 ± 0,39 г/л, ЦИК — 37,8 ± 2,2 г/л. Повышение IgA отмечалось у 15 (14,7 ± 3,5 %), IgМ — у 6 (5,9 ± 2,3 %), IgG — у 29 (28,4 ± 4,5 %), ЦИК — у 8 (7,8 ± 2,7 %) пациентов.

Средний уровень общего белка сыворотки крови равнялся 68,8 ± 0,8 г/л. Преходящая незначительная гипопротеинемия отмечена у 14 (13,7 ± 3,4 %) пациентов. Средний уровень a 2 -глобулинов составил 11,4 ± ± 0,2 %, повышение отмечалось у 75 (73,5 ± 4,4 %) больных. Средний уровень g -глобулинов — 15,6 ± 0,2 %, повышение наблюдалось у 15 (14,7 ± 3,5 %) детей.

Уровень общего холестерина сыворотки крови в среднем составил 4,4 ± 0,1 ммоль/л. В большинстве случаев (98 больных — 96,1 ± 1,9 %) показатель холестерина находился в пределах нормы.

Всем больным проведено ультразвуковое исследование почек. Нормальная ультрасонографическая картина наблюдалась достоверно чаще (75 случаев — 73,5 ± 4,4 %, р < 0,001). Патологические изменения регистрировались в виде повышенной эхогенности коркового вещества (13 детей — 12,7 ± 3,3 %), сочетания повышенной эхогенности паренхимы с утратой дифференцировки (5 — 4,9 ± 2,1 %) или реже — с выраженной кортикомедуллярной дифференцировкой (2 — 2,0 ± 1,4 %), увеличения почек (9 — 8,8 ± 2,8 %), изолированного отсутствия дифференцировки паренхимы (4 — 3,9 ± 1,9 %). Другие изменения (расширение чашечно-лоханочной системы, ветвистый тип строения лоханки) документировались значительно реже — у 3 детей (2,9 ± 1,7 %).

Основным морфологическим вариантом ГФХГН являлся мезангиопролиферативный ГН (40 — 85,1 ± 5,2 %), пролиферативный регистрировался у 6 (12,8 ± 4,9 %), мезангиокапиллярный — у 1 больного (2,1 ± 2,1 %). В большинстве случаев выявлен диффузный мезангиопролиферативный ГН (29 — 61,7 ± 7,2 %). Очаговый мезангиопролиферативный ГН имел место у 11 (23,4 ± 6,2 %) больных. Пролиферация мезангиальных клеток отмечалась у всех больных, увеличение мезангиального матрикса наблюдалось в большинстве случаев (39 пациентов — 83,0 ± 5,5 %). Очаговое утолщение базальной мембраны капилляров имело место у 22 больных (46,8 ± 7,4 %). Изменения со стороны капсулярного пространства отмечались у 28 (59,6 ± 7,2 %) обследованных в виде наличия экссудата (7 детей — 14,9 ± 5,2 %), белковых масс (14 — 29,8 ± 6,7 %), тенденции к пролиферации эпителия капсулы (12 больных — 25,5 ± 6,4 %), образования микрополулуний и полулуний у единичных больных (8 — 17,0 ± 4,1 %). Утолщение базальной мембраны капсулы отмечалось у 20 пациентов — 42,6 ± 7,3 %.

У всех обследованных выявлены тубулярные изменения в виде дистрофии эпителия. Некроз эпителия отдельных клеток отмечался в большинстве случаев (38 детей — 80,9 ± 5,8 %, р < 0,001). Признаки атрофии эпителия канальцев документированы у 17 больных (36,2 ± 7,1 %). Обращала на себя внимание значительная частота тубулоинтерстициального компонента — 27 больных (57,4 ± 7,3 %). Инфильтрация интерстиция выявлена у 27 больных (57,4 ± 7,3 %). Клеточный состав инфильтрата представлен в основном лимфоцитами и гистиоцитами (21 ребенок — 77,8 ± 8,2 %).

Признаки начального сморщивания почек в виде склероза клубочков отмечались в 17,0 ± 5,5 %, гиалиноза — в 27,7 ± 6,6 %, сращения капилляров с капсулой клубочка — в 53,2 ± 7,4 % случаев.

Иммуногистохимически у 2 больных с протеинурией более 1 г/сут. регистрировалась IgA-нефропатия. Гранулярные массивные отложения IgA отмечались в эндотелии капилляров клубочка, мезангиуме, капсуле клубочка, строме. Кроме этого, выявлены отложения IgG и IgM от слабой до умеренной степени выраженности в эндотелии капилляров клубочка и в строме между канальцами.

У 1 ребенка с протеинурией менее 1 г/сут. иммуногистохимически регистрировалась IgG-нефропатия. Гранулярные массивные отложения IgG отмечались в эндотелии капилляров, листках капсулы клубочка, зоне тубулоинтерстициального компонента. Умеренные отложения IgM имели место в капиллярах части клубочка и микрополулунии. При исследовании IgA в эндотелии капилляров клубочка, в мезангиуме изредка документировались небольшие слабо красящиеся отложения, в большинстве канальцев окраска не отмечалась.

Таким образом, при однотипной клинической картине ГФХГН наблюдаются различные морфологические и иммуногистохимические изменения в почечной ткани, что определяет различную тактику ведения больных и прогноз заболевания.

Выводы

1. Высокая частота наследственной отягощенности по заболеваниям органов мочевой системы у детей с ГФХГН (31,4 % больных) подчеркивает предрасположенность к поражению почек.

2. Заболеванием, предшествующим дебюту ГН, является острая респираторная вирусная инфекция. Клиническими проявлениями ГФХГН у детей является мочевой синдром в виде эритроцитурии различной степени выраженности и минимальной протеинурии. Протеинурия более 1 г/сут. наблюдается у 22,5 % больных. Макроскопическое изменение цвета мочи встречается у 43,1 % детей. Наличие макрогематурии дает возможность диагностировать ГФХГН в более ранние сроки от начала заболевания (р < 0,001).

3. Фильтрационная и азотовыделительная функции почек при ГФХГН у детей в большинстве случаев не нарушены. Снижение концентрационной способности почек наблюдается у 27,5 % пациентов.

4. У детей с ГФХГН в большинстве случаев регистрируется нормальная ультрасонографическая картина почек (73,5 ± 4,4 %, р < 0,01). Наиболее частым ультрасонографическим изменением является гиперэхогенность кортикального слоя почек.

5. По данным чрескожной нефробиопсии, ГФХГН у детей является гетерогенной группой гломерулопатий, поскольку представлена несколькими формами ГН (мезангиопролиферативный, пролиферативный, мезангиокапиллярный) с различной иммуногистохимической характеристикой (IgA, IgM, IgG), признаками активности и хронизации. Основным морфологическим вариантом ГН является мезангиопролиферативный. Очаговое утолщение базальной мембраны капилляров имеет место у 46,8 % больных. Экстракапиллярные изменения регистрируются в виде наличия экссудата (14,9 ± 5,2 %) и белковых масс (29,8 ± 6,7 %) в просвете капсулы, тенденции к пролиферации эпителия капсулы (25,5 ± 6,4 %), в виде образования микрополулуний и полулуний (17,0 ± 4,1 %), утолщения базальной мембраны капсулы (42,6 ± 7,3 %). Тубулоинтерстициальный компонент наблюдается у 57,4 %, тубулярные изменения — у всех больных. Признаки начального сморщивания почек в виде склероза клубочков отмечаются в 17,0 ± 5,5 %, гиалиноза — в 27,7 ± 6,6 %, сращения капилляров с капсулой клубочка — в 53,2 ± 7,4 % случаев.